М Обушак, Ю Остапюк, В Матвійчук - А-функціоналізовані тіоціанати в синтезі похідних 4-тіазолідинону - страница 1

Страницы:
1  2 

ВІСНИК ЛЬВІВ. УН-ТУ

Серія хім. 2003. Вип.43. С.174-180

VISNYK LVIVUNIV. Ser. Khim. 2003. No 43. P.174-180

УДК 547.789:661.832.38

а-ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ ТІОЦІАНАТИ В СИНТЕЗІ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ

М. Обушак, Ю. Остап'юк, В. Матійчук, В. Карп'як

Львівський національний університет імені Івана Франка, вул. Кирила і Мефодія, 6, 79005 Львів, Україна, e-mail: obushak@pancha.lviv.ua

Взаємодією 4-бромобензендіазоній броміду з акриловою кислотою (каталізатор - CuBr) одержано 2-бром-3-(4-бромофеніл)пропанову кислоту 1, яку використано для синтезу амідів 3­6. При нуклеофільному заміщенні брому в цих амідах тіоціанат-іоном відбувається циклізація з утворенням 5-(4-бромобензил)-2-іміно-3-К-4-тіазолідинонів 7-10. Реакцією арендіазоній хлори­дів з акролеїном (каталізатор - CuCl2) синтезовано 3-арил-2-хлоропропаналі, взаємодія яких з тіосечовиною дає 2-аміно-5-Р%.-бензилтіазоли 11-15 (R=2-Cl, 3-Cl, 2,4-Cl2, 4-Br, 4-F). Дією хлор­ангідриду хлороцтової кислоти їх переведено у відповідні хлорацетаміди 16-20. Вони циклізу-ються при дії тіоціанат-іону з утворенням 3-заміщених 2-іміно-4-тіазолідинонів 27-30. Алкі-люванням меркаптобензотіазолу і морфоліну сполуками 16-20 одержано відповідно 2-(бенз-тіазол-2-тіо)ацетамідо-5-(Р%.-бензил)тіазоли 22-26 та №1-[5-(3-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]-2-морфоліноацетамід 21.

Ключові слова: похідні 4-тіазолідинону, похідні тіазолу, циклізації, тіоціанати, арилювання.

Для синтезу гетероциклів широко використовують біфункційні реагенти. Серед них виділимо функціоналізовані тіоціанати, оскільки наявність триатомного фраг­менту (-S-C=N) та здатність багатьох нуклеофілів приєднуватись до C=N зв'язку на­дають чимало можливостей для циклоконденсацій і для інтрамолекулярних цикліза-цій [1]. Коло таких реагентів доволі обмежене [1-7]. В реакціях циклізації досліджу­вали практично лише естери тіоціанатооцтової кислоти та деякі а-тіоціанатокетони.

Досить перспективним підходом до синтезу реагентів такого типу, як показано у працях [8, 9], є реакція тіоціанатоарилювання ненасичених сполук тетрафлуоро-боратами чи сульфатами арендіазонію у присутності солей MSCN (M= K, Na, NH4). Цікавими реагентами є а-тіоціанатоаміди, оскільки циклізація може відбуватися вже на стадії введення у молекулу тіоціанатної групи. В другому положенні тіазолідино-нового циклу утвориться імідна група, яка, ймовірно, може перетворюватись в умовах реакції внаслідок гідролізу до карбонільної. Як показали наші досліди, при тіоціана-тоарилюванні амідів акрилової кислоти з наступним гідролізом, утворювалась суміш продуктів I-IV. Синтетично привабливий (одностадійний!) метод синтезу сполук III виявився препаративно малопридатним.

+

I

© Обушак М., Остап'юк Ю., Матійчук В. та ін., 2003

+

.Ph

N

І

°

S NH

+

Ph

s"4

.SCN

III

IV

Ми реалізували цю схему, дещо ускладнивши її. Спочатку синтезували анало­гічні а-бромаміди 3-6 (табл. 1) за наведеною нижче схемою, а відповідні тіоціанати одержували нуклеофільним заміщенням брому.

O

Br

N2Br

OH

+ II

O

CuBr.

Br

OH 1.SOCI

Br

2

2. R1 NH,

Br

^R1

3-6

II

O

1

Таблиця 1

Виходи та температури топлення амідів 2-бром-3-(4-бромофеніл)пропанової кислоти

Номер сполуки 1

R1

1    Вихід, % 1

Т °С

3

4-CH3C6H4

67

179

4

4-ClC6H4

66

159

5

Thiaz*

64

185

6

5-(4С6Н 4CH2)thiaz *

58

163

n-N

*thiaz = ^LA^

Атом галогену у цих амідах рухливий і здатний заміщуватися тіоціанатною групою. Продукти нуклеофільного заміщення (тіоціанати V) не виділялись. В умовах реакції, як з' ясувалось, вони циклізуються до похідних 2-іміно-4-тіазолідинону 7-10

(табл. 2).

Br

3-6

N--R KSCN, H

Br

N

SCN H

Br

°- -n'r

A.

7-10

O

O

R

V

Таблиця 2

Виходи та температури топлення 5-(4-бромобензил)-3^1-2-іміно-4-тіазолідинонів

Номер сполуки

R1

Вихід, %

Т °С

7

4-CH3 С6Н 4

79

125

8

4-Cl С6Н4

80

126

9

Thiaz

44

195

10

4-CK:6 Н 4CH2thiaz

55

181

Зазначимо, що реакцією тіоціанатоарилювання акролеїну можна було б одер­жати а-тіоціанатоальдегіди. Зважаючи на очікувану нестійкість адуктів, ми робили спроби циклізувати їх без виділення за допомогою амінопохідних, використовуючи схему

ArN2BF4 +

'°+ KSCN

SCN

NH2R_

Ar

—N

X S NHR

VI

У результаті реакції 5^-бензиламінотіазоли VI виділити не вдалося. Утворю­ється складна суміш продуктів. Аналогічні похідні тіазолу можна синтезувати реак­цією продуктів хлорарилювання акролеїну з S,N-нуклеофілами, зокрема з тіосечо-виною [10, 11]

ArN2CI +

S

■° H2NANH

CI

Ar

—N

X

S NH

11-15

Амінотіазоли шляхом нескладних перетворень модифікували до тіоціанато-похідних. Спочатку проводили ацилювання хлорангідридом хлороцтової кислоти і одержували аміди 16-20 (табл. 3)

11-15

+ CI

CI

R

O

X..J^

S N H

CI

16-20

Таблиця 3

Виходи та температури топлення 2-хлорацетамідо-5-R2-бензилтіазолів

Номер сполуки

1 R2

1    Вихід, % 1

Т °С

16

2-Cl

59

175

17

3-Cl

54

158

18

2,4-Cl2

65

180

19

4-Br

62

192

20*

4-F

45

163

*Спектр ПМР 2-хлорацетамідо-5-(4-фторбензил)тіазолу (5, м.ч.): 4,08 с (2Н, CH2Ar), 4,24 с (2Н, СН2 СО), 7,04 м (2Н, С6Н 4), 7,15 с (1Н, СНщ^), 7,27 м (2Н, С 6 Н4), 12,13 ш.с (1Н, NH).

Хлор у сполуках 16-20 рухливий і легко заміщується при дії S- і N-нуклео-філів. Синтетичні можливості цих реагентів ми дослідили на прикладі реакції алкілю-вання морфоліну (сполука 21) та меркаптобензотіазолу (сполуки 22-26) (табл. 4, 5).

Таблиця 4

Виходи та температури топлення 2-(бензотіазол-2-тіо)ацетамідо-5^2-бензилтіазолів

Номер сполуки

R2

Вихід, %

Т °С

22

2-Cl

78

220

23

3-Cl

35

183-184

24

2,4-Cl2

34

188-189

25

4-Br

68

234

26

4-F

70

213

Таблиця 5

Дані спектрів ЯМР 1Н сполук 22-26

Номер сполуки

R2

Хімічні зміщення, 5, м.ч.

 

 

NH

СН2Аг

CH2S

1 бензотіазол

Ar+CHthiaz, м

 

 

(ш.с, 1Н)

(c, 2H)

(с, 2Н)

1 д, 1Н

д, 1Н

 

22 23

2- Cl

3- Cl

12,19

12,20

4,19

4,08

4,37

4,38

7,92

7,91

7,79

7,81

7,16-7,42 7,21-7,42

24

2,4-Cl

12,22

4,17

4,38

7,92

7,82

7,40-7,17

25

4-Br

12,23

4,05

4,37

7,92

7,80

7,20-7,44

26

4-F

12,21

4,06

4,37

7,93

7,81

7,03-7,42

Цікавим виявився результат взаємодії сполук 16-20 з S,N-нуклеофілом -тіоціанат-іоном. З' ясувалось, що при дії тіоціанату калію реакція не зупиняється на стадії нуклеофільного заміщення, а відбувається спонтанна циклізація з утворенням тіазольного циклу. В результаті реакції одержано сполуки 27-30 (табл. 6), що містять фармакофорні фрагменти - тіазольний і тіазолідиноновий цикли. Їхні спектри ЯМР 1Н наведено у табл. 7.

16-20 + KSCN

М. Обушак, Ю. Остап'юк, В. Матійчук та ін.

Таблиця 6

Виходи та температури топлення 3-[5-(К2-бензил)-2-тіазоліл]-2-іміно-4-тіазолідинонів

Номер сполуки

R2

Вихід, %

Т °С

7

2-Cl

70

190

28

3-Cl

65

178

29

2,4-Cl2

66

205

30

4-F

55

201

Дані спектрів ЯМР 1Н сполук 27-30

Таблиця 7

Номер сполуки

27 28 29

30

Хімічні зміщення, 8, м.ч.

NH (ш.с, 1Н)

CH2S (с, 2Н)

СН2Лг (c, 2H)

CHthiaz

Ar, м

11,85

3,88

4,20

7,25

7,23-7,30 м (2Н),

 

 

 

 

7,34-7,42 м (2Н)

11,83

3,89

4,10

7,28

7,19-7,25 м (2Н),

 

 

 

 

7,27-7,34 м (2Н)

11,86

3,89

4,18

7,26

7,31 д.д (1Н, J 2,1/8,7 Гц),

 

 

 

 

7,39 д (1Н, J 8,7 Гц),

 

 

 

 

7,47 д (1Н, J 1,8 Гц)

11,84

3,88

4,08

7,25

7,04 м (2Н), 7,27 м (2Н)

Отже, проведені дослідження продемонстрували нові синтетичні можливості а-функціоналізованих тіоціанатів, які можна одержувати, використовуючи реакцію Меєрвейна, чи безпосереднім тіоціанатоарилюванням ненасичених сполук.

Експериментальна частина. Спектри ЯМР 1Н записували на приладі Bruker AC 300 (300 МГц). Хімічні зміщення наведено стосовно сигналу розчинника (ДМСО, 2,50 м.ч.). 5-Арил-2-амінотіазоли 11-15 синтезували за методикою [10, 11]. Дані еле­ментного аналізу сполук 3-10, 16-30 узгоджуються з обчисленими значеннями.

2-Бром-3-(4-бромофеніл)пропанова кислота (1). До суміші 5 г CuCl22H2O, 50 мл акрилової кислоти та 50 мл ацетону при постійному інтенсивному перемі­шуванні краплями додавали розчин броміду 4-бромобензендіазонію (0,15 моля). Реак­ційну суміш продовжували перемішувати до повного припинення виділення азоту, після чого її розводили водою. Органічну фазу відділяли, обробляли надлишком розчину NaHCO3. З утвореного водного розчину солі кислоту виділяли дією надлиш­ку хлороводневої кислоти. Осад відфільтровували, сушили. Вихід 20 г (43 %). Ттопл 116 °С.

Хлорангідрид 2-бром-3-(4-бромофеніл)пропанової кислоти 2. Суміш 17 г кислоти 1, 10 мл тіонілхлориду та 10 мл бензолу нагрівали зі зворотним холодиль­ником, до припинення виділення хлороводню (4 год). Перегонкою у вакуумі одер­жали 13,3 г (74 %) хлорангідриду 2. Ткип 185 °С / 5 мм рт. ст., n20D 1,5860.

Аміди 2-бром-3-(4-бромофеніл)пропанової кислоти 3-6. До розчину 0,02 мо­ля аміну та 3,5 мл (0,04 моля) піридину в сухому діоксані (50 мл), при кімнатній температурі прикапували при перемішуванні 6,53 г (0,02 моля) хлорангідриду 2. Реак­ційну суміш залишали, через -0,5 год розводили водою. Утворений осад відфільтро­вували, перекристалізовували з суміші ДМФА-етанол.

2-Хлорацетамідо-5-К2-бензилтіазоли 16-20. До розчину (0,02 моля) 2-аміно-5-Я2-бензилтіазолу 11-15 та 3,5 мл (0,04 моля) піридину в 50 мл сухого діоксану, при кімнатній температурі прикапували при перемішуванні 2,26 г (0,02 моля) хлорацетил-хлориду. Реакційну суміш залишали, через -0,5 год розводили водою. Осад відфіль­тровували, перекристалізовували з суміші ДМФА-етанол.

К-1-[5-(3-хлоробензил)-2-тіазоліл]-2-морфоліноацетамід 21. Суміш 1.5 г (0,005 моля) сполуки 17 та 1,2 мл морфоліну кип'ятили в 10 мл спирту протягом двох годин. Реакційну суміш розводили водою, утворену олієподібну речовину відділяли, обробляли сумішшю петролейний ефір-бензол (1:1). Утворені кристали відфільтро­вували, промивали петролейним ефіром, сушили. Вихід 0,72 г (41%). Ттопл 96°С. Спектр ПМР (8, м.ч.): 2,54 м (4Н, CH2N), 3,22 c (2H, COCH2N), 3,62 м (4H, CH2O), 4,09 c (2H, CH2Ar), 7,18-7,35 м (6H, Ph+CH^), 11,48 м (1H, NH).

2- (Бензотіазол-2-тіо)ацетамідо-5--К2-бензилтіазоли 22-26. Суміш 0,01 моля сполуки 16-20 та 1,67 г (0,01 моля) 2-меркаптобензотіазолу в 50 мл сухого ацето-нітрилу кип'ятили -3 год. Реакційну суміш розводили водою, утворений осад відфіль­тровували, промивали водою і сушили. Продукт очищували перекристалізацією з суміші ДМФА-етанол.

3- [5-(Я2-бензил)-2-тіазоліл]-2-іміно-4-тіазолідинони 27-30 та 5-(4-бромобен-зил)-3-Я1-2-іміно-4-тіазолідинони 7-10. Суміш 0,01 моля сполуки 16-20 чи 3-6 з 1,95 г (0.02 моля) KSCN в 50 мл сухого ацетонітрилу кип'ятили -3 год. Реакційну суміш розводили водою, утворений осад відфільтровували, промивали водою і сушили. Продукт перекристалізовували з етанолу.

1. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Элдерфилда. М., 1961. Т.5.

2. Johnson F., Nasutavicus W.A. Polyfunctional aliphatic compounds. IV. The cyclization of nitriles by halogen acids. A new synthesis of thiazoles // J.Org.Chem. 1963. Vol.28. No 7. P.1877-1883.

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

М Обушак, Ю Остапюк, В Матвійчук - А-функціоналізовані тіоціанати в синтезі похідних 4-тіазолідинону