Г Д Фадеенко, Е Г Куринная - Антихеликобактерная терапия акцент на препараты висмута - страница 1

Страницы:
1  2  3 

огляди

ISSN 1727-5725

Г.Д. Фадеенко, Е.Г. Куринная

ГУ «Институт терапи имени Л.Т. Малой НАМН Украины», Харьков

Антихеликобактерная терапия: акцент на препараты висмута

Ключевые слова

Схемы антихеликобактерной терапии, антибиотикорезистентность, препараты висмута, «Де-Нол», пептическая язва.

Helicobacter pylori является одной из наибо­лее распространенных инфекций человека и основным этиологическим фактором патологии верхнего отдела желудочно-кишечного тракта [41], вызывая воспаление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которое может привести к ее атрофии и осложнениям, та­ким как железодефицитная и В12-дефицитная анемия, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки [41, 44], рак желудка и MALT-лимфома [27, 41, 43]. Наиболее распространены заболева­ния, ассоциированные с H. pylori, в развиваю­щихся странах [41, 50], где инфицировано до 70—95 % взрослого населения [26, 41]. Особую роль H. pylori играет в канцерогенезе, являясь канцерогеном 1-го класса. Несмотря на сниже­ние заболеваемости раком желудка в развиваю­щихся странах за последние десятилетия, это заболевание остается одним из наиболее рас­пространенных в мире [35, 41, 50]. Рак желудка занимает второе место среди причин смертнос­ти от рака. Летальность вследствие рака желуд­ка составляет 803 тыс. случаев в год, в основном в развивающихся странах [41, 50]. По прогно­зам ВОЗ, доля смертельных случаев, вызван­ных раком желудка, в последующие десятиле­тия сильно возрастет, и к 2030 г. он станет одной из 10 наиболее распространенных причин смер­ти в мире [35, 41].

Согласно общепринятому правилу для лече­ния инфекции H. pylori следует использовать те­рапевтический режим, обеспечивающий эради-кацию у более чем 95 % больных, инфицирован­ных чувствительными штаммами, и достигать высокого показателя эффективности эради­кации (> 85 %) у пациентов, инфицированных штаммами с резистентностью к антимикробным препаратам. В ряде масштабных клинических испытаний и метаанализов было показано, что терапевтическая эффективность стандартной тройной терапии, рекомендуемой Маастрихт­ским консенсусом III, снизилась до недопусти­мых значений (менее 80 %), а в ряде стран — до 25—60 % [26] (рис. 1). Подобное снижение эф­фективности можно рассматривать как резуль­тат возрастающей распространенности штаммов H. pylori, резистентных к различным антибакте­риальным препаратам.

Механизм развития резистентности H. pylori к кларитромицину обусловлен мутациями участка 23S рРНК в субъединице 50S бактериальной ри­босомы [41]. Такие мутации приводят к сниже­нию связывания кларитромицина с рибосомами H. pylori, тем самым снижая или препятствуя ин-гибированию экспрессии белка. Основными то­чечными мутациями являются: 2142A > G или 2143A > G, 2142A > C, редко 2144A > T, 2717T > C и 2694C > A [41]. У большинства изолятов H. pylori, резистентных к кларитромицину, наб­людается одна из этих мутаций, что позволяет клиницистам при обнаружении таких мутаций в клинических образцах делать вывод о резистен­тности к кларитромицину.

Резистентность к фторхинолонам в основном связана с мутациями на участке гена GyrA, коди­рующем ДНК-гиразу. Такие мутации препят­ствуют ингибированию фторхинолонами репли­кации ДНК [38, 48]. Основные точечные мута­ции наблюдали в позициях 87 и 91, находящихся на участке, отвечающем за резистентность к

Рис. 1. Частота успешного применения стандартной тройной терапии, выявленная в исследованиях, проведенных в популяциях стран Южной Европы (Франция, Италия, Испания и Турция) и других стран. Линия на уровне 80 % успешности лечения разделяет приемлемый и неприемлемо низкий уровень эффективности лечения. Степени А, В, С, D и F в правой части графика отражают категории успешности лечения инфекции Helicobacter pylori (например, А > 95 % или выше) согласно результатам анализа всех включенных пациентов (по Graham и соавт. [18])

фторхинолинам (РФХ) [41]. Однако у некото­рых изолятов H. pylori, резистентных к фторхи-нолонам, мутации на участке РФХ отсутствуют [48]. Соответственно отсутствие подобных мута­ций не исключает полностью РФХ.

Несмотря на то, что резистентность к метрони-дазолу ассоциируется с мутацией генов, кодиру­ющих кислород-чувствительную нитроредукта-зу (RdxA) и/или NAD(P)H флавин-оксидоре-дуктазу (FrxA) [28], такие мутации не объясня­ют полностью резистентность к метронидазолу [41], поэтому использование неинвазивных ме­тодов определения резистентности к метронида-золу пока не оправдано.

Одним из механизмов резистентности H. pylori к амоксициллину является мутация генов, ко­дирующих пенициллин-связывающие белки [23, 39]. Однако резистентность к амоксицил-лину не является основной проблемой, связан­ной с неудачей лечения, так как уровень резис­тентности к нему в большинстве стран очень низок [37].

Таким образом, разработка оптимальных эф­фективных схем лечения, направленных на пре­одоление антибиотикорезистентности H. pylori является актуальной проблемой современной гастроэнтерологии.

Терапия первой линии для эрадикации Helicobacter pylori и препараты висмута

Первоначально разработкой схем антихелико-бактерной терапии занимались специалисты по болезням органов пищеварения, а не эксперты по диагностике и лечению инфекционных заболева­ний. Схемы монотерапии оказались неэффек­тивными. По мере накопления опыта лечения, стало очевидно, что наилучшие результаты дос­тигаются при использовании комбинации не­скольких антибактериальных средств с антисек­реторными препаратами [20]. Первая успешная схема эрадикации с эффективностью не менее 90 % состояла из висмута, тетрациклина и метро-нидазола, применяемых в течение 14 дней [10]. Усиленной версией этого лечения стала висмут­содержащая квадротерапия, в которую был до­бавлен ингибитор протонной помпы (ИПП), а доза метронидазола увеличена до 1400—1600 мг. Именно эта схема позволила в значительной сте­пени преодолеть резистентность к метронидазо-лу [10, 15]. Однако эта схема лечения не приоб­рела широкой популярности в силу того, что тре­бовала приема большого количества таблеток 3— 4 раза в сутки, недоступности препаратов висму­та в ряде регионов и, главным образом, из-за от­сутствия маркетинговой поддержки в ее продви­жении и информированности медицинского со­общества. Тройная терапия (комбинация ИПП, кларитромицина и тетрациклина) предлагала более удобный режим дозирования (2 раза в сут­ки), меньшее количество таблеток и получила значительную маркетинговую поддержку фар­мацевтических компаний.

В настоящее время согласно Маастрихтскому консенсусу III в качестве терапии первой линии для лечения инфекции H. pylori эксперты реко­мендуют использовать стандартную тройную схему, которая включает ИПП, кларитромицин, амоксициллин или метронидазол; длительность данной терапии составляет от 7 до 14 дней [33]. В 2004 г. исследователь Mеgraud проанализиро­вал результаты 20 исследований, включавших 1975 пациентов, которым проводили стандарт­ную антихеликобактерную терапию. Среди но­сителей штаммов, чувствительных к кларитро-мицину, эффективная эрадикация была достиг­нута в 87,8 % случаев, а у носителей резистент­ных к кларитромицину штаммов — в 18,3 %. При проведении теста Мантеля-Хэнзеля установле­но, что отношение шансов было высоко досто­верным и составляло 24,5 (95 % доверительный интервал (ДИ): 17,2—35,0 (p < 0,001) [36]. Нали­чие резистентности к кларитромицину негатив­но влияет на эффективность стандартной анти-хеликобактерной терапии. Системные обзоры приводят данные о распространенности кларит-ромицин-резистентных штаммов в мире — от 1 % в Нидерландах до 49 % в Испании [14]. В облас­тях, где резистентность к кларитромицину сос­тавляет менее 10 % (Нидерланды, Швеция, Ир­ландия, Германия, Малайзия, юг Тайваня), для достижения уровня эрадикации более 90 % все еще возможно использование стандартной трой­ной терапии. Однако данную схему не следует применять в областях, где резистентность к кла-ритромицину > 20 % (Испания, Турция, цент­ральная Италия, Аляска, Китай, Япония, Каме­рун), так как в данном случае успешная эради-кация может быть достигнута у менее чем 85 % больных, а в подгруппе всех больных, начавших получать лечение, — у менее чем 80 % [12].

Учитывая вышеизложенное, для преодоления резистентности H. pylori были разработаны и ис­следованы новые схемы терапии первой линии. В частности, 10-дневная последовательная тера­пия (ИПП в стандартной дозе д2 раза в сутки и амоксициллин по 1 г 2 раза в сутки в течение 5 дней; далее 5-дневная терапия ИПП в стан­дартной дозе 2 раза в сутки, кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и метронидазолом по 500 мг 2 раза в сутки).

В 2007 г. в Италии проведено рандомизирован-но, двойное слепое плацебоконтролируемое ис­следование [45], посвященное изучению эффек­тивности и безопасности последовательной тера­пии по сравнению со стандартной тройной тера­пией. В данном исследовании также изучали чувствительность выделенных штаммов H. pylori к кларитромицину бактериологическим мето­дом. Результаты показали, что эффективная эра-дикация у больных, инфицированных штаммами H. pylori, резистентными к кларитромицину, была достигнута в 89 % случаев в группе, получавшей последовательную терапию, и в 29 % — в группе стандартной тройной терапии. Такие результаты можно объяснить региональной особенностью чувствительности H. pylori, так как на момент проведения исследования резистентность к кла-ритромицину составляла 17 %, а впоследствии данный показатель возрос до 37,6 % [16]. В рабо­те, проведенной в Корее, эффективность последо­вательной терапии и стандартной тройной тера­пии составляла 86 и 77 % соответственно [11], что обусловлено резистентностью к кларитромици-ну, составляющей 12,4 %. Данные факты указы­вают на ее возможную роль в снижении эффек­тивности стандартной тройной терапии.

С целью преодоления резистентности микро­организмов к кларитромицину в 1998 г. учеными Германии и Японии была разработана альтерна­тивная четырехкомпонентная схема лечения, названная одновременной (concomitant), так как все препараты назначают одновременно на весь срок лечения. Позднее была исследована эффек­тивность данной схемы в качестве терапии пер­вой линии [18]. Одновременная терапия включа­ет: ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кла-ритромицин (500 мг 2 раза в сутки), амокси-циллин (1 г 2 раза в сутки) и метронидазол (500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем была под­тверждена эффективность использования дан­ной схемы при наличии резистентности к кла-ритромицину [12]. Она менее сложная по срав­нению с последовательной терапией, так как не требует смены препаратов в середине лечения, что положительно влияет на приверженность па­циента к лечению [12].

Квадротерапия, содержащая препарат висму­та, представляет собой альтернативную схему лечения инфекции H. pylori согласно рекомен­дациям Маастрихтского консенсуса III [33]. В двух исследованиях, в каждое из которых было включено более 100 пациентов, лечение с ис­пользованием данной комбинации в течение 10 дней способствовало эффективной эради-кации в более чем 90 % случаев [29]. При сравне­нии [32] 10-дневной висмутсодержащей 4-ком-понентной терапии (омепразол, препарат висму­та, метронидазол и тетрациклин) с 7-дневной тройной терапией (омепразол, кларитромицин и амоксициллин) установлена более высокая сте­пень эрадикации при использовании висмутсо­держащей схемы (93 по сравнению с 70 %). В настоящее время согласно рекомендациям Маас­трихтского консенсуса III длительность висмут­содержащей квадротерапии должна составлять

от 10 до 14 дней [33].

В 2011 г. были опубликованы результаты ис­следования, целью которого было сравнение эф­фективности 10-дневной и 14-дневной квадроте-рапии с использованием препаратов висмута [17]. В исследование было включено 417 пациен­тов с синдромом диспепсии, обусловленным ин-фицированностью H. pylori. Пациентам ранее ан-тихеликобактерная терапия не проводилась. Те­рапия включала пантопразол в дозе 20 мг, тетра­циклин — 500 мг, метронидазол — 500 мг и вис­мута субцитрат — 240 мг 2 раза в сутки в течение 10 или 14 дней. Эффективность эрадикации оце­нивали по данным уреазного дыхательного теста и/или результатам гистологического исследова­ния через 4—6 нед после лечения. В ходе иссле­дования оценивали эффективность терапии и количество побочных эффектов. Установлено, что данные схемы лечения были практически идентичными в отношении эффективности (96 % (95 % ДИ 92—98) по сравнению с 95 % (95 % ДИ 91—98)). Комплайенс пациентов был достаточ­ным в обеих группах. Наблюдаемые нежела­тельные явления были легкой или умеренной степени тяжести. Однако стоимость 10-дневно­го режима по сравнению с 14-дневным составля­ла на 17,65 евро меньше. Таким образом, висмут­содержащая квадротерапия осталась высокоэф­фективной (эрадикация > 95 %) несмотря на снижение длительности лечения с 14 дней до 10.

Согласно мнению экспертов, озвученному на XIX объединенной Европейской гастроэнтеро­логической неделе, в качестве эмпирического ле­чения первой линии рекомендована висмутсо­держащая четырехкомпонентная схема. При от­сутствии возможности для ее проведения реко­мендованы последовательная терапия или четы-рехкомпонентная схема без препарата висмута. По мнению ряда специалистов [5—7], в данных схемах антихеликобактерной терапии оптималь­ным вариантом лекарственным препаратом яв­ляется трикалия дицитрат висмута (препарат «Де-Нол» компании Astellas).

Терапия второй линии для эрадикации Helicobacter pylori и препараты висмута

В рекомендациях Маастрихтcкого консенсуса III в качестве терапии второй линии рекомендо­вана висмутсодержащая четырехкомпонентная терапия, которая включает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, препарат коллоидного висму­та субцитрата в дозе 120 мг 4 раза в сутки, тетра­циклин — 500 мг 4 раза в сутки и метронидазол — 500 мг 3 раза в сутки [33].

В 2010 г. В.Н. Lee и соавт. проведено изучение эффективности 2-недельной четырехкомпонент-ной терапии с использованием препарата висму­та в качестве терапии второй линии после неэф­фективной тройной терапии с амоксициллином и кларитромицином по сравнению с квадротера-пией, проводимой в течение недели [29]. В иссле­дование включено 227 пациентов, у которых стандартная тройная терапия была неэффектив­на. В ходе исследования оценивали степень эра-дикации, приверженность пациентов к лечению и наличие нежелательных явлений. Результаты показали, что эффективная эрадикация была достигнута у 72 из 112 (64,3 %, 95 % ДИ 0,504— 0,830) пациентов в группе, в которой лечение проводилось в течение одной недели, и у 95 из 115 (82,6 %, ?? % ДИ 1,165—2,449) — в группе 2-недельной терапии (p < 0,05). Показано, что количество побочных эффектов возрастало вместе с длительностью терапии (20,0 и 42,5 % соответственно; p < 0,001). Однако существен­ных различий в приверженности к терапии и ко­личестве серьезных нежелательных явлений между группами не выявлено (6,3 и 12,5 % соот­ветственно; p = 0,133). Установлено, что 2-не-дельная квадротерапия была более эффективна, чем такая же терапия, проводимая в течение 7 дней (83 по сравнению с 64 %) [29].

В 2011 г. были опубликованы результаты еще одного исследования, проведенного J.W. Chung и соавт. [13]. Целью данной работы было изучение эффективности квадротерапии, проводимой в течение 7 дней, по сравнению с 2-недельной те­рапией. В исследование включено 199 пациен­тов, у которых терапия первой линии была неэф­фективной. Лечение включало пантопразол в до­зе 40 мг 2 раза в сутки, метронидазол — 500 мг 2 раза в сутки, тетрациклин — 500 мг 4 раза в сут­ки и висмута субцитрат — 300 мг в сутки в тече­ние 7 и 14 дней. Оценку эффективности прово­дили с использованием уреазного дыхательного теста. Результаты исследования показали досто­верное снижение эффективности терапии до

81,6 % (95 % ДИ 73,9—89,3 %, 80/98) в группе

7-дневной терапии по сравнению с 85,1 % (95 % ДИ 78,2—92,0 %, 86/101) в группе 14-дневной те­рапии. Таким образом, длительность 4-компо-нентой терапии с включением препаратов вис­мута должна составлять 14 дней.

В проекте рекомендаций Маастрихт IV в ка­честве терапии второй линии обсуждается трой­ная схема, которая включает левофлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин — 1 г 2 раза в сутки и ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки. В 2006 г. результаты метаанализа, про­веденного R.J. Saad и соавт. [42], показали, что 10-дневный режим тройной терапии на основе левофлоксацина более эффективен, чем 7-днев­ный курс квадротерапии, содержащей препарат висмута. Другой метаанализ, проведенный J.P. Gisbert и соавт. [24], продемонстрировали сходную значимость более высоких значений эффективной эрадикации H. pylori тройной схе­мы на основе левофлоксацина по сравнению с 4-компонентной терапией (81 по сравнению с 70 %). Кроме того, при использовании тройных схем с левофлоксацином наблюдали меньшее ко­личество побочных эффектов, чем при квадроте-рапии (19 по сравнению с 44 %). Однако тройные схемы с левофлоксацином демонстрируют более низкую эффективность в странах Азии. Два ран­домизированных контролируемых исследова­ния, проведенные на Тайване и в Гонконге, пока­зали, что тройная терапия с левофлоксацином была сопоставима по эффективности с квадроте-рапией с включением препаратов висмута в ка­честве терапии второй линии [51]. Исследова­ния, проведенные недавно, показали высокую эффективность тройной терапии с включением левофлоксацина (250 мг 2 раза в сутки), ланзоп-разола (30 мг 2 раза в сутки) и амоксициллина (1 г 2 раза в сутки) у пациентов, у которых была не­эффективной последовательная терапия [40].

Терапия третьей линии для эрадикации Helicobacter pylori и препараты висмута

Согласно Маастрихтскому консенсусу III пос­ле двух неудачных попыток эрадикации терапию следует подбирать с учетом чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам [33], что также отражено в резюме основных положений Маастрихтского консенсуса IV.

Для определения чувствительности выделенно­го штамма используют различные методики. Так, для обнаружения мутаций на участке 23S рРНК применяют амплификацию ДНК методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) с использова­нием геноспецифических праймеров с последу­ющим обнаружением мутаций на стадии прямо­го секвенирования ДНК. В клинической прак­тике используют молекулярные методы неин-вазивного определения резистентности H. pylori к кларитромицину в фекальных образцах. Аль­тернативный подход к амплификации и секвени-рованию ДНК для молекулярного обнаружения мутаций состоит в использовании метода флуо­ресцентной in situ гибридизации (FISH) (рис. 2) [41]. Результаты обнаружения H. pylori, резис­тентной к кларитромицину, методом FISH хоро­шо коррелируют с результатами, полученными при посеве и исследовании чувствительности [41]. Одно из потенциальных преимуществ мето­да FISH заключается в том, что образцы тканей, направляемых для гистологического исследова­ния в патоморфологические лаборатории, можно использовать для FISH-анализа.

Висмутсодержащие 4-компонентные схемы представляют собой одни из наиболее изуча­емых эмпирических схем третьей линии, явля­ются альтернативой квадротерапии на основе кларитромицина [26]. Во время первоначальной

Рис. 2. Обнаружение кларитромицинчувствительных и кларитромицинрезистентных штаммов Helicobacter pylori в срезах ткани желудка, залитых в парафин, методом гибридизации целых клеток с флуоресцентно-мечеными олигонуклеотидами. Белые стрелки указывают на H. pylori:

окрашивание H.py/ori-специфичным зондом, меченным изотиоцианатом флуоресцина и обнаруживающим кларитромицинчувствительные и кларитромицинрезистентные H. py/ori (А); окрашивание родамин-меченным зондом, показывающее только кларитромицинрезистентные H.py/ori (Б). Комбинированное изображение панелей А и Б, показывающее кларитромицинчувствительные (окрашены зеленым) и кларитромицинрезистентные (окрашены желтым [смесь зеленого и красного]) микроорганизмы (В). Изображения получены с помощью трехполосного фильтра изотиоцианат флуоресцин/родамин/4'6-диамидино-2-фенилиндол (по [69])оценки висмутсодержащей квадротерапии было показано, что в случае резистентности к метро-нидазолу большое значение имеют как доза, так и длительность приема висмута, особенно в ре­гионах с распространенной резистентностью к метронидазолу [46]. Однако во многих исследо­ваниях использовали субоптимальные дозы и длительность терапии, поэтому результаты ока­зались не впечатляющими [31]. В настоящее вре­мя получила одобрение в США и ждет одоб­рения в Европе схема терапии, включающая при­ем 4 раза в сутки трех капсул: висмута субцитра­та (240 мг), метронидазола (375 мг) и тетрацик­лина (375 мг) плюс омепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Использование такой комбинации в те­чение 10 дней, как показано в исследовании на 100 пациентах, обеспечивает частоту эрадикации в более чем 90 % случаев [34]. В США успеш­ность данной схемы терапии инфекции штамма­ми H. pylori, резистентными к метронидазолу, составила 90 %, а в Европе — 90,5 % [34]. Неин-вазивные методы определения чувствительнос­ти к антимикробным веществам в настоящее вре­мя применяют только для определения резис­тентности к кларитромицину и, возможно, к фторхинолонам. Эффективность неинвазивных молекулярных методов определения чувстви­тельности зависит от получения количества ДНК H. pylori, достаточного для обнаружения мутаций. Наиболее надежными методами полу­чения ДНК являются биопсия слизистой обо­лочки желудка с помощью эндоскопии, щеточ­ная биопсия желудка, пероральная щеточная би­опсия или забор желудочного сока. Степень ин-вазивности этих методов различна. Экстракцию ДНК и молекулярное определения чувствитель­ности также можно проводить путем посева об­разцов или путем проведения быстрого уреаз-ного теста биопсийного материала [22, 25]. Для неинвазивного получения ДНК H. pylori также можно использовать фекальные пробы [30].

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

Г Д Фадеенко, Е Г Куринная - Антихеликобактерная терапия акцент на препараты висмута