Ю Горак, В Матвійчук, Р Литвин - Арилювання 2-ацетилфурану і синтез 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазолів - страница 1

Страницы:
1  2 

ВІСНИК ЛЬВІВ. УН-ТУ

Серія хім. 2005. Bun. 46. С. 212-216

VISNYKLVIV UNIV. Ser. Khim. 2005. No 46. P. 212-216

УДК 547.721+547.556.7

АРИЛЮВАННЯ 2-АЦЕТИЛФУРАНУ І СИНТЕЗ 2-АРИЛАМІНО-4-(5-АРИЛ-2-ФУРИЛ)ТІАЗОЛІВ

Ю. Горак, В. Матійчук, Р. Литвин, М. Обушак, Р. Яремчишин

Львівський національний університет імені Івана Франка, вул. Кирила і Мефодія, 6, 79005 Львів, Україна

Розширено межі реакції арилювання ацетилфурану арендіазонієвими солями в

умовах реакції Меєрвейна. Синтезовано ряд 5-арил-2-ацетилфуранів, які містять в арильному фрагменті електроноакцепторні та електронодонорні замісники. Одержано серію 5-арил-2-(со-бромацетил)фуранів, при взаємодії яких з арилтіосечовинами утворюються 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазоли.

Ключові слова: 5-арил-2-ацетилфурани, арилювання, реакція Меєрвейна, а-бромкетони, похідні тіазолу.

Серед похідних фурану є багато сполук, які застосовують у медицині як лікарські засоби [1-3], тому реакція арилювання фуранових сполук за останні десятиліття стала вагомим синтетичним методом. За даними праць [4-8] арил-фуранові фрагменти входять до складу природних і біологічно-активних сполук, на основі яких було створено багато ефективних лікарських препаратів [2-4, 8]. У зв'язку з цим арилфуранові сполуки часто використовують як реагенти у створенні комбінаторних бібліотек для скринінгу.

Найзручніший метод синтезу арилфуранових сполук - купрокаталітичне арилювання похідних фурану солями арендіазонію за Меєрвейном [5, 9, 10]. Автори [11] описали арилювання ацетилфурану солями арендіазонію лише з трьома електро-ноакцепторними замісниками в бензольному ядрі. Ми детальніше вивчили синтетичний потенціал цієї реакції, розробивши методику арилювання ацетилфурану з ширшим спектром замісників в ароматичному ядрі.

Одержували продукти арилювання ацетилфурану у положення 5 з виходами 20-70% (табл. 1):

R = 4-Ме(а), 4-втор-Ви(Ь), 4-F (c), 4-Cl (d), 3-NC>2(e), 4-NC>2(f), 3-CF3(g), 2,4-Cb(h), 2,5-Cl2 (i), 2-Cl, 5-CF3(j), 3-С1, 4-Me(k), 2-Cl, 4-NO2 (l).

© Горак Ю., Матійчук В., Литвин Р. та ін., 2005

АРИЛЮВАННЯ 2-АЦЕТИЛФУРАНУ ...

213

Таблиця 1

Характеристики 5-арил-2-ацетилфуранів (2а-1)

Номер сполуки

Вихід, %

Т топл (розчинник для кристалізації) або Ткип/мм рт. ст.,°С

20 n D

20

157-159/2

в'язка рідина

2b

30

180-185/2

1,5750

2c

45

146-150/2

в'язка рідина

2d

45

145-150/2

 

2e

30

207-210/2; 112-113 (С2 Н5ОН)

 

2f

70

164-165 (СН3СООН)

 

2g

43

99-100 (гексан)

 

2h

45

163-164 2Н5 ОН)

 

2i

50

94-95 (С2Н5ОН)

 

2j

52

178-180 /2

в'язка рідина

2k

50

85-86 (С2Н5ОН)

 

21

60

129-130 2Н5 ОН)

 

Синтезовані кетони мають світло-жовте забарвлення, розчиняються в диметилформаміді, диметилсульфоксиді, діоксані. Їхню будову підтверджують дані ЯМР 1Н спектроскопії (див. табл. 2).

Таблиця 2

Дані спектрів ЯМР 1Н сполук (2c, e, g, j, k, 1)

Номер сполуки

Хімічні зміщення, 5, м. ч.

2c

2,51 (3Н, с, СН 3 СО); 7,18 (1Н, д, J 3,2 Гц, 3-Нфуран); 7,33 (2Н, д, J 8,8 Гц,

2-Нфеніл і 6-Нфеніл); 7,50 (1ЇГ д, 4-Нфуран); 7,89 (2Н, д, 3-Нфеніл і 5-Нфеніл).

2e

2,50 (3Н, с, СН3СО); 7,47 (1Н, д, J 3,6 Гц, 3-Нфуран); 7,59 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,77 (1Н, т, 5-Нфеніл); 8,21 (1Н, д, 6-Нфеніл); 8,25 (1Н, д, 4-НфеШл); 8,53 (1Н, с, 2-

Нфеніл).

2g

2,50 (3Н, с, СН3 СО); 7,42 (1Н, д, J 3,2 Гц, 3-Нфуран), 7,57 (1Н, д, J 3,6 Гц,

4-Нфуран); 7,71 (2ЇГ м 6-Нфеніл і 5-Нфеніл); 8,13 (2Н, м, 2-Нфеніл і 4-Нфеніл).

2j

2,51 (3Н, с, СН 3СО); 7,42 (1Н, д, J 4 Гц, 3-Нфуран); 7,60 (1Н, д, J 3,2 Гц, 4-Нфуран); 7,80 (1Н, д.д, J 2 Гц, 4-НфеШл); 7,85 (1Н, д, J 6 Гц, 3-Нфеніл); 8,13 (1Н,

д, J 2 І 6 Гц, 6-Нфеніл).

2k

2,36 (3Н, с, СН3); 2,46 (3Н, с, СН3СО); 7,26 (1Н, д, J 4 Гц, 3-Нфуран); 7,46 (1Н, д, J 8 Гц, 5-Нфеніл); 7,55 (1Н, д, J 3,6 Гц, 4-Нфуран); 7,71 (1Н, д, J 7 Гц, 6-Нфеніл); 7,88 (1Н, с, 2-Нфеніл).

21

2,52 (3Н, с, СН3СО); 7,58 (1Н, д, J 4 Гц, 3-Нфуран); 7,64 (1Н, д J 4 Гц, 4-Нфуран); 8,19 (1Н, д, J 6 Гц, 6-Нфеніл); 8,30 (1Н, д.д, J 2 І 6 Гц, 5-Нфеніл); 8,42 (1Н, д,

J 2 3-Нфеніл).

Отже, проведене дослідження засвідчило, що 5-арил-2-ацетилфурани можна вважати доступними реагентами для конструювання молекул з арилфурильним фрагментом,    використовуючи    синтетичні    можливості    ацетильної групи.

Бромуванням сполук 2d, f, h, i, 1 одержано ряд 5-арил-2-(со-бромацетил)фуранів 3а-е

(див. табл. 3). Константи сполук 3а, b збігаються з літературними даними [12].

214_Ю. Горак, В. Матійчук, Р. Литвин та ін.

R = 4-NO2 (3a), 4-Cl (3b), 2-Cl, 4-NO2 (3c), 2,4-СЬ (3d), 2,5-СЬ (3e).

Таблиця 3

Характеристики 5-арил-2-(со-бромацетил) фуранів

Номер сполуки

Вихід, %

Т топл,°С (розчинник для кристалізації)

63

160-161 (СН3СООН)

3b

62

112-113 (бензол)

3c

44

161-162 (СН3СООН)

3d

41

101-102 (СН3СООН)

3e

32

125-126 (СН3СООН)

5-Арил-2-(со-бромацетил)фурани 3а-е ми використали для конструювання тіазольного циклу шляхом взаємодії цих сполук з арилтіосечовинами:

R = 2,5-Cl2, R1 = 4-Br (4a); R = 2,5-Cl2, R1 = 4-F (4b); R = 2,5-Cl2, R1 = 4-d (4c); R = 2-Cl, 4-NO2, R1 = 4-F (4d); R = 2-Cl, 4-NO2, R1 = 4-Cl (4e); R = 2-Cl, 4-NO2, R1 = 4-Br (4f); R = 4-NO2, R1 = 4-Br (4g); R = 4-NO2, R1 = 4-d (4h).

Реакцію проводили в ацетоні; 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазоли 4a-h (табл. 4, 5) виділяли у вигляді гідробромідних солей.

Таблиця 4

Характеристики гідробромідів 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазолів

Номер сполуки

Вихід, %

Т       °С *

-1- топл ■> ^

80

243-244

4b

85

207-208

4c

78

218-219

4d

83

267-268

4e

86

243-244

4f

75

230-231

4g

80

250-251

I_4h_73_211-213_I

*Ці сполуки топляться з розкладом. АРИЛЮВАННЯ 2-АЦЕТИЛФУРАНУ ..._215

Таблиця 5

Дані спектрів ЯМР 1Н сполук (4а-1і)

Номер сполуки

Хімічні зміщення, 5, м. ч.

7,04 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,29 (1Н, д.д, 4-Н С6^Ch); 7,33 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,40 (2Н, д, 2-Н і 6-Н С6Н4Вг); 7,48 (1Н, д, 3-Н С6Н 3Cl2); 7,63 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С6Н 4Br); 8,03 (1Н, д, 6-Н С 6 Н,^); 10,31 (1Н, с, NH).

4b

7,03 (3Н, д+д, 2-Н і 6-Н С6Н 4F + 3-Нфуран); 7,26 (1Н, д.д, 4-Н С 6^^); 7,33 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,47 (1Н, д, 3-Н С 6 ^Ch); 7,66 (2Н, д.д, 3-Н і 5-Н С6 ^F); 8,03 (1Н, д, 6-Н С 6 Н 3Cl2); 10,19 (1Н, с, NH).

4c

7,04 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,26 (3Н, м, 2-Н і 6-Н С6Н4а + 4-Н С6Н 3Cl2); 7,33 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,46 (1Н, д, 3-Н С6Н 3Cl2); 7,66 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С6Н 4Cl); 8,03 (1Н, с, 6-Н С Н^Ь); 10,29 (1Н, с, NH).

4d

7,05 (2Н, д, 2-Н і 6-Н СбН4F); 7,10 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,55 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,65 (2Н, м, 5-Н і 6-Н С6Н 3NO2Cl); 8,27 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С 6 Н^); 8,30 (1Н, с, 3-Н С6Н 3NO2Cl); 10,19 (1Н, с, NH).

4e

7,09 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,27 (2Н, д, 2-Н і 6-Н Сб Н 4Cl); 7,56 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,65 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С6Н4СТ); 8,27 (2Н, м, 5-Н і 6-Н С6Н3NO2Cl); 8,30 (1Н, с, 3-Н С 6Н 3NO2Cl); 10,30 (1Н, с, NH).

4f

7,10 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,41 (2Н, д, 2-Н і 6-Н С6Н4Br); 7,56 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,62 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С6 Н 4Br); 8,29 (2Н, м, 5-Н і 6-Н С 6 ^NO^l); 8,33 (1Н, с, 3-Н С6 ^NO^l); 10,31 (1Н, с, NH).

4g 4h

7,05 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,25 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,40 (2Н, д, 2-Н і 6-Н С i^Br); 7,61 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С6Н 4Br); 7,99 (2Н, д, 2-Н і 6-Н С 6Н4Ж>2); 8,28 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С 6Н4Ж>2); 10,36 (1Н, с, NH).

7,05 (1Н, д, 3-Нфуран); 7,25 (1Н, д, 4-Нфуран); 7,28 (2Н, д, 2-Н і 6-Н С бН 4Cl); 7,65 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С6Н4СТ); 7,95 (2Н, д, 2-Н і 6-Н С6Н4Ж>2); 8,27 (2Н, д, 3-Н і 5-Н С 6Н4Ж>2); 10,28 (1Н, с, NH).

Експериментальна частина. Спектри ЯМР 1Н записували на приладі Bruker DRX 500 (500 МГц). Хімічні зміщення наведено стосовно сигналу розчинника (ДМСО, 2,50 м.ч.). Використовували ацетилфуран 1 виробництва фірми Merck. Дані елементного аналізу нових сполук узгоджуються з обчисленими значеннями.

Синтез 5-арил-2-ацетилфуранів (2а-1). У тришийкову колбу з мішалкою, крапельною лійкою і лічильником бульбашок вносили 22 г (0,2 моля) 2-ацетилфурану 1, 2 г купрум(ІІ) хлориду і 80 мл ацетону. До одержаного розчину при інтенсивному перемішуванні поступово додавали розчин арендіазоній хлориду, одержаний діазотуванням 0,21 моля відповідного аміну. Після закінчення виділення азоту продукт відфільтровували (сполуки 2f, 2h, 2i, 2j, 21), або виділяли перегонкою у вакуумі (сполуки 2a-2e, 2g, 2k) і перекристалізовували.

5-Арил-2-(ю-бромацетил)фурани (3а-е). До розчину відповідного ацетилфу-рану (2d-f, 2h, 2i, ) (0,05 моля) в крижаній оцтовій кислоті поступово додавали при інтенсивному пепемішуванні 8 г (0,05 моля) брому. Після знебарвлення суміші осад, що випав, відфільтровували, промивали спиртом та перекристалізовували.

Гідроброміди 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазолів (4а-0. До гарячого розчину відповідного 5-арил-2-(со-бромацетил) фурану (3а-е) (0,003 моля) в 15 мл ацетону додавали розчин відповідної арилтіосечовини (0,003 моля) також в 15 мл ацетону. Суміш нагрівали до початку формування продукту реакції. Осад, щоутворився, відфільтровували та промивали ацетоном. Отримували аналітично чисті сполуки 4а-! без додаткової перекристалізації.

216_Ю. Горак, В. Матійчук, Р. Литвин та ін.

1. Лидак М.Ю. Создание лекарственных препаратов гетероциклического строения в институте органического синтеза АН Латвийской ССР // Химия гетероцикл. соед. 1985. № 1. С. 5-17.

2. Negwer M., Scharnow H.-G. Organic-сhemical drugs and their synonyms. Wiley, 2001.

3. МашковскийМ.Д. Лекарственные средства (14 изд.). М., 2000. Т. 1, 2.

4. Krutosikova A. Arylfuranove derivaty a ich vyuzitie v syntese // Zbofnik prac chemickotechnol. fakult. SVST. 1979-1981. Bratislava, 1986. S. 15-31.

5. Олейник А.Ф. Синтез, химические свойства и биологическая активность арил- и арилоксифуранов: Автореф. дисс. ... д-ра хим. наук. Рига, 1985.

6. Holla B. Shivararna, Gonsalves Richard, Shenoy Shalini. Synthesis and antibacterial studies of a new series of 1,2-bis(1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanes and 1,2-bis(4-amino-1,2,4-triazol-3-yl)ethanes // European J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. No 2. P. 267-271.

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

Ю Горак, В Матвійчук, Р Литвин - Арилювання 2-ацетилфурану і синтез 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазолів