А О Сыровая, Ф С Леонтьева, И В Новикова - Биологическая роль свободных радикалов в развитии патологических состояний - страница 1

Страницы:
1  2 

международный медицинский журнал, 2012, № 3

УДК 612.015.14:546.21:577.352.38

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Докт. фарм. наук А. О. СЫРОВАЯ1, канд. биол. наук Ф. С. ЛЕОНТЬЕВА2, канд. мед. наук И. В. НОВИКОВА1, канд. мед. наук С. В. ИВАННИКОВА3

1 Харьковский национальный медицинский университет, 2 ГУ «НИИ патологии позвоночника и суставов им. Н. И. Ситенко», 3 клинико-диагностическая лаборатория «Алвис-класс»

Показана роль свободных радикалов в развитии патологических состояний. Рассмотрены аспекты влияния свободных радикалов на физиологические процессы. Описано значение активных форм кислорода в развитии кардиоваскулярных заболеваний, представлена свободнорадикальная гипо­теза развития атеросклероза.

Ключевые слова: перекисное окисление липидов, активные формы кислорода, свободные радикалы.

В последние десятилетия наблюдается возрас­тающий интерес к медицинским аспектам влияния свободных радикалов. Эти химические соединения являются производными многих окислительных биохимических реакций в клетке. Свободные ра­дикалы в норме принимают участие в биохимиче­ских и физиологических процессах. Они обладают высокой реакционной способностью в тканях че­ловека, и организм использует сложные фермен­тативные и неферментативные системы защиты для предотвращения «перегрузки» свободными радикалами и пероксидами. При ряде патофизио­логических состояний тонкое равновесие между свободными радикалами и антиоксидантной за­щитой может быть изменено в пользу первых, что приводит к окислительному стрессу и по­вреждению тканей. Установлено, что активные формы кислорода могут являться медиаторами повреждения клеток при некоторых формах сер­дечно-сосудистой патологии: ишемии/реперфузии, атеросклерозе и гипертонии [1].

Понимание процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) базируется на исследованиях, ко­торые были выполнены при изучении метаболиз­ма жирных кислот. В настоящее время доказано, что липиды неферментативно могут окисляться в перекисные соединения в результате аутоокис-ления, а также принимать участие в реакциях ферментативного окисления [2, 3].

Гидроперекиси липидов образуются в резуль­тате ферментативных или неферментативных реакций с участием химически активированных продуктов, таких как активные формы кислорода (АФК), которые оказывают токсическое влияние на организм, вызывая различные повреждения тка­ней. Кроме того, к АФК относят окисленные фор­мы липидов или перекисные радикалы, синглетный кислород, пероксинитриты, которые образуются из оксидов азота (NO). Указанные группы атомов ведут себя как единое целое и в настоящее время известны под названием свободные радикалы. Эти химические формы содержат один или несколько неспаренных электронов и способны к самостоя­тельному существованию. Они формируются либо за счет потери, либо путем присоединения одного электрона к нерадикалу и легко могут формиро­ваться при разрыве ковалентной связи в резуль­тате гомолитического разрыва [4].

В эукариотических организмах АФК в основ­ном образуются в процессе нормального дыхания с участием кислорода, оксидаз, а также транспор­та электронов в митохондриях и эндоплазматиче-ской сети [2].

Как указывают авторы, кислородные радикалы оказывают влияние на такие процессы, как переда­ча сигнала, транскрипция генов и регуляция актив­ности растворимой гуанилатциклазы в клетке [4]. Кроме того, NO является одной из наиболее рас­пространенных сигнальных молекул и принимает участие практически во всех функциях в клетках и органах человека. Физиологический уровень NO, индуцируемого эндотелиальными клетками, необходим для регуляции процессов релаксации и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, адгезии лейкоцитов, агрегации тромбоцитов, ан-гиогенеза, тромбообразования, сосудистого тонуса, а также гемодинамики. Кроме того, NO, образован­ный нейронами, является нейромедиатором, а NO, образованный активированными макрофагами,— важным медиатором иммунного ответа. Однако, как оксиданты и ингибиторы ферментов, содер­жащих железо и/или серу, свободные радикалы и другие активные формы вызывают окисление биомолекул (например, белков, аминокислот, ли-пидов и ДНК), что приводит к повреждению кле­ток [2, 5]. Например, индуцированные радиацией АФК заметно изменяют физические, химические и иммунологические свойства супероксиддисму-тазы (СОД), что влечет за собой более тяжелые окислительные нарушения в клетках. Цитотоксиче-ский эффект свободных радикалов, оказывающих вредное воздействие на клетки млекопитающих,

98

© А. О. СЫРОВАЯ, Ф. С. ЛЕОНТЬЕВА, И. В. НОВИКОВА, С. В. ИВАННИКОВА, 2012является пусковым механизмом в развитии мно­гих хронических заболеваний. Вместе с тем сво­бодные радикалы контролируют «разрушение» патогенных микроорганизмов или факторов ак­тивированными макрофагами и другими фаго­цитами иммунной системы [1]. Таким образом, свободные радикалы, с одной стороны, являются сигнальными и регуляторными молекулами при физиологических уровнях, но с другой — оказы­вают вредное воздействие. Патологические уровни свободных радикалов обладают цитотоксическим эффектом [6].

Известно, что митохондрии играют ключевую роль в поддержании биоэнергетического статуса клетки. При исследовании митохондрий была установлена взаимосвязь реакций восстановления кислорода в образовании супероксидсвободных ра­дикалов на различных стадиях дыхательной цепи. Было доказано, что митохондриальная дисфункция может приводить к различным патологическим состояниям [7]. Эта точка зрения существенно расширилась благодаря открытию активных форм кислорода, азота и различных липидов, которые также могут модулировать физиологические функ­ции клеток посредством процесса, известного как окислительно-восстановительная передача сиг­налов клетки. Эти редокс-активные вторичные переносчики формируются за счет регулируемых ферментативных метаболических реакций, в том числе и в митохондриях, в результате чего проис­ходит посттрансляционная модификация митохон-дриальных белков и ДНК. В некоторых случаях в результате нарушения передачи сигналов обра­зуются продукты, обладающие цитотоксичностью.

При исследовании процессов ПОЛ было вы­явлено [8], что тяжелая церебральная ишемия сопровождается дисинтеграцией мембранных фосфолипидов. В результате активации гидро­литических ферментов при повторных реакциях восстановления кислорода активируются процес­сы ПОЛ, которые могут вызвать дополнительные повреждения в постишемической фазе.

Большое количество статей фокусируется на вредных аспектах активации кислорода и его производных — свободных радикалах в клетках млекопитающих. Однако важно иметь в виду, что свободные радикалы для аэробных клеток одновременно являются и жизненно важными, и вредными.

АФК и другие свободные радикалы постоянно образуются в организме человека при нормальных метаболических процессах, при восстановлении кислорода в митохондриальной электрон-транс­портной цепи. В процессе реакций восстановления кислорода образуется молекула воды (каждый атом кислорода принимает два электрона (и две пары протонов)). В результате блокирования биохимиче­ских процессов небольшой процент электронов из «главного» потока дыхательной цепи митохондрий восстанавливается в одновалентный молекуляр­ный кислород, который генерирует образование супероксид-аниона (O2*-). Организм человека ежедневно потребляет около 250 г кислорода. Из этого количества около 2-5 % преобразуется в супероксид. В клетках организма супероксид быстро трансформируется в перекись водорода (H2O2). Эта реакция ускоряется в присутствии фермента SOD. H2O2 является мощным окисли­телем и в адекватной концентрации может приво­дить к гибели клетки. В результате последующих реакций восстановления H2O2 активируются меж­кислородные связи. При расщеплении перекиси образуется гидроксильный радикал (OH*) и ги-дроксил-ион (OH-). Гидроксильный радикал об­ладает высокой реакционной способностью. Ионы металлов (Fe2+, Cu2+) часто являются донорами электронов, необходимыми для образования ги-дроксильных радикалов из H2O2. В присутствии избытка железа токсичность H2O2 может увели­чиваться от 10 до 1000 раз [1].

Свободные радикалы принимают участие в нормальных биологических процессах в орга­низме. Например, они являются частью каскада событий в реализации антимикробных свойств фагоцитов в присутствии НАДФН-оксидазы. Этот процесс занимает центральное место в си­стеме антимикробной защиты и направлен на повреждения мембран, ДНК и других клеточных компонентов чужеродных организмов [6]. Сво­бодные радикалы могут выступать в качестве ре-гуляторных молекул в биохимических процессах: например, лимфоциты и фибробласты постоянно генерируют небольшое количество супероксид-ра­дикалов, которые являются регуляторами роста. Другие типы нефагоцитарных клеток, в том числе эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки артерий, могут при стимуляции освобождать супе­роксид. NO из эндотелиальных клеток участвует в регуляции тонуса сосудов, вызывая расслабление гладкомышечных клеток. NO макрофагов способ­ствует «убийству» опухолевых клеток и бактерий. Свободные радикалы также принимают участие в деятельности некоторых ферментов, например, рибонуклеозид дифосфат редуктазы, цитохром Р-450 и простагландин синтазы.

ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ СВОБОДНЫМИ РАДИКАЛАМИ

Увеличение активности свободных радикалов в развитии патологии человека может являться следствием как первичных (например, радиаци­онного облучения), так и вторичных (например, повреждение тканей в результате травмы) факто­ров. Свободные радикалы образуются в результате различных биохимических реакций: внеклеточного освобождения АФК полиморфонуклеарами, ак­тивации ксантиноксидазы, освобождения железа, активации фосфолипаз, нарушения транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий и др. Ксенобиотики и загрязнение окружающей среды могут приводить к увеличению внутриклеточногообразования АФК, например, в результате реакции фентона с участием микроэлементов, таких как железо и медь. Как следствие, антиоксидантная защита будет подавляться, и свободные радикалы будут являться «разрушительными» для клеток и тканей. Таким образом, «окислительный стресс» является глубоким нарушением прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу первого, что приводит к ПОЛ, денатурации белков или фер­ментов либо мутагенному повреждению нуклеи­новых кислот. Активированные нейтрофилы могут являться примером как физиологических (лизис микроорганизмов с интрацеллюлярным и контро­лируемым образованием АФК), так и патологиче­ских (воспаление с неконтролируемым внеклеточ­ным образованием АФК) процессов.

Окислительный стресс может быть связан с эн­догенным стрессом или экзогенными источниками свободных радикалов. Экзогенными источниками, индуцирующими увеличение образования ради­калов, являются:

1) ионизирующее излучение;

2) избыточное количество переходных ме­таллов;

3) побочные эффекты лекарственных препа­ратов и токсических химических веществ;

4) избыток кислорода и увеличение концен­трации кислорода.

Эндогенные факторы, которые приводят к окислительному стрессу и сопровождают пато­логические состояния, следующие:

1) постоянное обновление пула иммуноком-петентных клеток (фагоцитов) и активация на месте травмы;

2) блокирование биохимических процессов в результате нарушений митохондриальной элек­тронной цепи;

3) делокализация переноса ионов металла и блокирование биохимических процессов в гемме;

4) снижение защитных функций, включая снижение активности антиоксидантных ферментов;

5) снижение уровня антиоксидантов;

6) блокирование биохимических процессов в результате мутации или «повреждения» анти-оксидантов.

Эти факторы могут оказывать взаимное влия­ние, вызывая образование свободных радикалов. Благодаря своей высокой реакционной способ­ности они легко вступают в реакции с другими молекулами, такими как ферменты, рецепторы и ионные насосы, вызывая непосредственно окис­ление и инактивируя или ингибируя их нормаль­ную функцию. Некоторые свободные радикалы, производные кислорода, атакуя другие молекулы, могут оказывать влияние на функции нуклеиновых кислот. Генерируя изменения в нуклеотидной по­следовательности, они могут приводить как к со­матическим мутациям, инициирующим рак, так и к терминальным мутациям. Изменения структу­ры белков и других структур, индуцируемые сво­бодными радикалами, также могут способствовать образованию новых иммуногенных структур. Од­ним из наиболее разрушительных результатов воз­действия свободных радикалов кислорода является инициирование процессов ПОЛ, которые могут приводить к неконтролируемым реакциям. Если не остановить цепную реакцию, она может вызвать разрушение клеточных мембран, нарушение кле­точной структуры и выход лизосомных фермен­тов с последующим аутолизом. Цепная реакция может остановиться, достигнув завершения, или с помощью антиоксидантов, которые нарушают образование свободных радикалов.

СВОБОДНЫЕ РАДИКАЛЫ ПРИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Свободные радикалы при ишемии-реперфу-зии повреждения миокарда. Воздействие на ткани миокарда при кратковременной переходной ише­мии, после реперфузии, привлекает внимание ис­следователей. Ишемия миокарда возникает, если потребность миокарда в кислороде превышает его поступление.

По данным литературы, повреждение клеток миокарда, индуцированное циклами ишемии и ре-перфузии может быть связано, в частности, с обра­зованием токсичных, реактивных форм кислорода, таких как супероксид-радикал, перекись водорода и гидроксильные радикалы [1]. Активное участие свободных радикалов в повреждении было дока­зано прямыми и косвенными экспериментальны­ми данными. Прямые доказательства вытекают из возможности измерения радикалов в ткани миокарда методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Суть явления ЭПР заключает­ся в резонансном поглощении электромагнитного излучения неспаренными электронами.

Косвенные методы заключаются в измерении продуктов «атаки» свободными радикалами биоло­гических субстратов. Наиболее распространенным маркером является малоновый диальдегид (МДА), который позволяет оценить степень окисления липидов, внутриклеточной и внеклеточной анти-оксидантной способности.

Источниками реактивных радикалов кислорода могут являться как внутриклеточные структуры (митохондрии, ксантиноксидаза), так и внекле­точные — нейтрофилы и макрофаги.

Центральным местом в дискуссии о пато­физиологии ишемических поражений является вопрос истощения энергии. Недостаток энергии сам по себе не может объяснить функциональ­ные нарушения, происходящие во время фазы реперфузии. В настоящее время обращают вни­мание на следующие особенности ишемического и постишемического сердца: развитие ацидоза, образование отека, нарушение обмена кальция, образование свободных радикалов и окиси азота. Эти события, вместе с другими, менее известны­ми, способствуют возникновению необратимых нарушений. Быстрое уменьшение содержания кис­лорода в ишемических тканях вызывает переходот окислительного к анаэробному метаболизму. Через несколько минут после начала ишемии потребность в энергии превышает способность сердца синтезировать АтФ в анаэробных усло­виях. Истощение энергии играет принципиаль­ное значение в генезисе последующих событий. Лактат и небуферизованные ионы водорода на­капливаются в тканях, что приводит к быстрым изменениям кислотно-щелочного состояния тка­ней. В результате нарушаются энергетически за­висимые процессы: мембранные ионные градиен­ты, селективные и неселективные ионные каналы и ионное равновесие. В результате «анаэробной деполяризации» ионы калия выходят из клетки, хлорид натрия и ионы кальция входят в клетку. Клеточное накопление ионов приводит к форми­рованию цитотоксического отека. Внутриклеточ­ный избыток ионов Ca2+ может запускать каскад событий, которые приводят к образованию АФК. Повышенная концентрация кальция активиру­ет протеазы, которые могут трансформировать ксантин дегидрогеназу. В процессе реоксигена-ции ксантиноксидаза может использовать О2 в качестве акцептора электронов, что приводит к образованию супероксид-аниона (O2"-) и пере­киси водорода (H2O2), которые могут вступать в реакцию с образованием гидроксильных ради­калов (OH*), что приводит повреждению тканей. Свободные радикалы кислорода, образованные ксантиноксидазой, играют важную роль в повреж­дении тканей при ишемии/реперфузии. тем не менее ксантиноксидаза не может быть единствен­ным источником свободных радикалов кислорода во время реперфузии. Активация комплемента протеазами наряду с другими механизмами при­водит к активации нейтрофилов с их последу­ющим восполнением в тканях после реперфузии. Истощение нейтрофилов или предотвращение их адгезии на эндотелии является первым этапом их восстановления, а также защитным механизмом при ишемии/реперфузии. Предполагают, что они способны являться важными источниками АФК. При повреждении ткани миокарда могут освобож­даться ионы железа, которые могут стимулировать свободнорадикальные реакции.

Еще одним источником свободных радика­лов кислорода является митохондриальная цепь переноса электронов. Свободные радикалы, об­разованные в митохондриях, могут также вызы­вать точечные мутации, нарушение структуры ДНК митохондриальных генов. Повреждение митохондриального генома в результате наруше­ния дыхания может приводить к увеличенному образованию радикалов кислорода. Нарушение функции митохондрий и увеличение образова­ния супероксида часто сопровождают процессы, связанные с реперфузией [1].

Увеличение образования АФК после гипо-ксии/реоксигенации, к сожалению, связано с низ­кой антиоксидантной активностью ткани миокарда. то есть в миоцитах, так же как и в эндотелиальных клетках, очень низкая концентрация каталазы, ко­торая локализуется в пероксисомах.

Перекись водорода увеличивает проницаемость сосудов, выход простациклинов и перемещение Р-селектина на поверхности эндотелиальных кле­ток. АФК при окислении модифицируют липи-ды и белки мембран, что приводит к клеточной дисфункции и повреждению тканей. Увеличение окислительного стресса при нарушениях репер-фузии связано с функциональными нарушениями реакционной способности сосудов и выбросом в кровоток из цитозоля креатинакиназы, лактат-дегидрогеназы, миоглобина и тропонина C. Каскад событий, связанных с ишемией/реперфузией, кро­ме образования свободных радикалов, включает в себя освобождение цитокинов и факторов роста, адгезию лейкоцитов, агрегацию тромбоцитов, про­лиферацию гладкой мускулатуры и механические повреждения [1].

Оксид азота при ишемии миокарда. В послед­нее время полагают, что оксид азота (NO) является важным медиатором клеточных и молекулярных процессов, которые играют важную роль в патофи­зиологии ишемии миокарда. Увеличение концен­трации внутриклеточного Ca2+ (в результате акти­вации потенциалзависимых или лигандзависимых каналов Ca2+ или мобилизации внутриклеточных запасов Ca2+) может приводить к активации фер­мента NO-синтазы, который катализирует синтез NO из L-аргинина и молекулярного кислорода. NO может оказывать цитотоксический эффект путем формирования комплекса NO — железо с рядом ферментов, включая митохондриальную цепь транспорта электронов, окисления тиоловых групп белков и нитрования ДНК. NO опосредо­ванно может приводить к гибели клеток путем формирования мощного окислителя перокси-нитрита (ONOO-), образующегося в результате реакции NO с O2"-. Пероксинитрит разлагается с образованием свободных гидроксил радикалов (OH*) и радикалов диоксида азота (NO2"), ко­торые являются мощными активаторами ПОЛ. По данным литературы, пероксинитрит может инициировать сердечную дисфункцию при гипо-ксии/реоксигенации. С другой стороны, сосуди­стый NO как мощный вазодилататор и ингибитор агрегации тромбоцитов может быть полезным на ранних стадиях очаговой ишемии миокарда, что также способствует обеспечению притока крови к ишемической области [1].

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНАЯ ГИПОТЕЗА

АТЕРОСКЛЕРОЗА

В развитии атеросклероза, который является мультифакториальным заболеванием, централь­ную роль играют как повышенная концентрация холестерина крови, так и пролиферация гладко-мышечных клеток. Атерогенез (изменения артери­альной стенки) состоит из двух основных этапов.

Первый включает адгезию моноцитов на эндотелии, их миграцию в субэндотелиальноепространство и дифференциацию в макрофаги. Эти клетки поглощают (окисляют) липопротеины низкой плотности (ЛПНП), в результате чего они трансфомируются в «пенистые» клетки.

На втором этапе гладкомышечные клетки со­судов мигрируют из медиа в интиму и пролифе-рируют с формированием атеросклеротических бляшек.

Важность окислительного стресса в развитии атеросклероза широко обсуждается. Утвержда­ют, что свободные радикалы принимают участие в развитии атерогенного процесса начиная от эн-дотелиальной дисфункции интактных сосудистых стенок вплоть до разрыва богатых липидами ате-росклеротических бляшек, что приводит к острым инфарктам миокарда или внезапной смерти [1].

ОКИСЛЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИДОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ

Хотя точные механизмы атерогенеза окон­чательно не изучены, полагают, что окислитель­ная модификация ЛПНП является критическим фактором атерогенеза и развития ишемической болезни сердца [1].

ЛПНП могут подвергаться окислительной мо­дификации основными типами клеток артериаль­ной стенки, в том числе эндотелиальными клетка­ми, гладкомышечными клетками и макрофагами путем внеклеточного выделения АФК. При этом образуются гидроксильные радикалы, которые могут инициировать перекисное окисление длин-ноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в молекуле ЛПНП, что приводит к увеличению со­пряженных диенов и гидроперекисных радикалов липидов (LOO*). Этот процесс является цепным, таким образом, LOO* могут «атаковать» соседние жирные кислоты, инициируя полную фрагмента­цию цепей жирных кислот. Высоко реакционные продукты затем накапливаются в ЛПНП, в том числе малоновый диальдегид и лизофосфатиды. Эти продукты вступают в реакцию с амино-бо-ковой цепью апопротеина В-100 и модифицируют его, формируя новые эпитопы, которые не распоз­наются рецепторами ЛПНП. Окисленные ЛПНП (OxLDL) жадно захватываются субэндотелиаль-ными макрофагами с помощью фагоцитарных рецепторов макрофагов. Не модифицированные ЛПНП не распознаются данными рецепторами. Через фагоцитарные рецепторы макрофагов не­ограниченное количество модифицированных ЛПНП поглощается моноцитами/макрофагами, которые являются «пенистыми» клетками в арте­риальной интиме. Накопление пенистых клеток, нагруженных ЛПНП, под артериальным эндотели­ем закладывает основу для «жировых полосок» — первых гистопатологических доказательств раз­вития атеросклеротической бляшки. Окисленные ЛПНП также стимулируют высвобождение про­изводных моноцитов — фактора некроза опухоли alpha и интерлейкина-1р, что приводит к проли­ферации гладкомышечных клеток. Формирование коллагена и эластина гладкомышечными клетками лежит в основе формирования бляшки и, в ко­нечном счете, фиброза. Липид пероксиды также ингибируют синтез простациклина, обладающего свойствами антитромбоцитарной агрегации, что может приводить к адгезии и агрегации тромбо­цитов. Высвобождение тромбоцитами фактора роста в дальнейшем приводит к пролиферации гладкомышечных клеток и миграции в интиму. Кроме того, агрегация тромбоцитов лежит в основе формирования тромба.

ЛПНП, модифицированные в процессе окис­ления (OxLDL), обладают дополнительно ате-рогенными и провоспалительными свойствами. Они стимулируют экспрессию факторов эндо-телиальными клетками (фактора, стимулирую­щего колонии макрофагов (M-CSF), фактора, стимулирующего колонии гранулоцит макрофаг (GM-CSF) и протеина-1 хемотаксиса моноцитов (MCP-1)), а также цитотоксический эффект этих клеток. OxLDL ингибируют подвижность макро­фагов и являются хемотаксическими для моно­цитов. Кроме того, OxLDL обладают высокой иммуногенностью, образуя иммунные комплексы в стенке артерий, которые могут захватывать­ся макрофагами. Антитела против окисленных ЛПНП были обнаружены при атеросклероти-ческих изменениях у кролика. Плазма кроли­ков и человека содержит аутоантитела, которые реагируют с некоторыми формами окисленных ЛПНП. Атеросклеротически пораженная аорта человека содержала пероксиды липидов и их уровень коррелировал со степенью атеромы. В крови человека также детектировали OxLDL, а повышенные уровни перекисей были обнару­жены у диабетиков, курильщиков и пациентов с ишемической болезнью [1].

РОЛЬ ОКСИДА АЗОТА

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

С момента открытия роли NO как вазодила-татора наблюдается интерес к этому веществу. NO присущи различные физиологические функции, включая практически все ткани. NO синтезирует­ся в сердце как индуцированной, так и конститу­тивной (эндотелиальной) синтазой оксида азота (iNOS и cNOS соответственно). cNOS присутст­вует в коронарном эндотелии, эндокарде, и, в от­личие от гладкомышечных клеток сосудов, также локализуется в миокарде [1]. iNOS присутствует в эндокарде и миокарде, а также в гладкомышеч-ных клетках сосудов.

Физиологические образования NO при помо­щи сNOS в эндотелии является важным процес­сом в поддержании гомеостаза сердечно-сосуди­стой системы. Несмотря на четкие биохимические и молекулярно-биологические доказательства наличия iNOS-белка в гладкомышечных клетках сосудов человека, определяющий вклад в пато­физиологические изменения менее выражен. Был продемонстрирован дуальный противоположныйэффект экспрессии iNOS в сердечно-сосудистой системе. NO вызывает расслабление миоцитов и играет важную роль в регуляции коронарного кровообращения и сократимости миокарда. Кроме того, было признано, что NO при ингибировании агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов может защищать эндотелиальные клетки от по­вреждения. Избыточное образование NO в стен­ках кровеносных сосудов связано с расширени­ем сосудов, а также устойчивостью к стимулам констриктора. Тем не менее было показано, что повреждение клеток эндотелия и повышенная проницаемость сосудов могут возникнуть в ре­зультате увеличения синтеза NO. Кроме того, гиперэкспрессия iNOS связана с дисфункцией и повреждением тканей при многих острых и хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, которые характеризуются воспалитель­ными реакциями. Существуют биохимические и функциональные доказательства, подтвержда­ющие роль iNOS в вазодилатации и гипотензии у пациентов с септическим шоком.

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

А О Сыровая, Ф С Леонтьева, И В Новикова - Биологическая роль свободных радикалов в развитии патологических состояний