А Н Беловол - Блокаторы ат1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности - страница 1

Страницы:
1  2  3  4  5 

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности

А.Н. БЕЛОВОЛ, чл.-корр. НАМН Украины, д. мед. н., профессор; И.И. КНЯЗЬКОВА, д. мед.н., доцент

/Харьковский национальный медицинский университет/

Резюме

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів при хронічній серцевій недостатності

О.М. Біловол, 1.1. Князькова

У статті наведено аналіз численних клінічних досліджень щодо потенційної та/або визначеної у клінічних дослідженнях ролі блокаторів АТ,-ангіотензинових рецепторів (БРА) у пацієнтів з хронічною серцевою недо­статністю з урахуванням функції лівого шлуночка. Продемонстровано, що антагоністи рецепторів ангіотензину II (або БРА) є важливим класом антигіпертензивних лікарських засобів, які не тільки коригують артеріальний тиск, але й мають позитивну дію на клінічні наслідки захворювання. Препарати даної групи мають добрий профіль переносимості та безпеки і зручні при застосуванні пацієнтами с артеріальною гіпертензією.

Ключові слова: блокатори ангіотензинових рецепторів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, хронічна серцева недостатність, систолічна функція лівого шлуночка

Summary

AT1-angiotensin Receptor Blockers in Treatment of Chronic Heart Failure

O.M. Bilovol, I.I. Kniazkova

The article provides analysis of many clinical studies on potential and/or clinically established role of AT1-angiotensin II receptor blockers (ARBs) in treatment of patients with chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction. The study results demonstrated that angiotensin II receptor blockers were efficient antihypertensive class of medications, as they were not only able to correct blood pressure, but also had positive impact on clinical outcomes. It has been shown that ARBs had good tolerance and safety profile, and were handy for patients with arterial hypertension.

Key words: angiotensin II receptor blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, chronic heart failure, left ventricular ejection fraction

В ходе многочисленных исследований продемонстрировано, что антагонисты рецепторов ангиотензина II (или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов - БРА) являются важным классом антигипертензивных лекарственных средств, которые не только корректируют артериальное давление (АД), но и оказывают благоприятное влияние на клинический исход [1]. Эти препараты имеют хороший профиль переносимости, безопасности и удобны в применении пациентами с артериальной гипертензией (АГ) [2]. В данном обзоре представлен анализ потенциальной и/или уста­новленной в клинических исследованиях роли БРА у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Сравнению эффективности БРА с плацебо при отсутствии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) посвящены два исследования - CHARM-Alternative [3] и CHARM-Preserved [4] и два мета-анализа небольших исследований (один по применению лозартана [5], другой - кандесартана [6]). Кроме того, в исследовании Val-HeFT [7] выделялась подгруппа пациентов, которые не принимали ИАПФ. За исключением иссле­дования CHARM-Preserved, в котором проведено сравнение кандесартана и плацебо у пациентов с ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), указанные исследования фокусируются на ХСН с систолической дисфунк­цией ЛЖ. Следует отметить, что эффекты ирбесартана у пациен­тов с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ также изучены в исследовании I-PRESERVE (Irbesartan in heart failure with Preserved ejection fraction) [8] и, как и в CHARM-Preserved, часть больных принимала ИАПФ.

В мета-анализ по лозартану [5] вошли 6 рандомизированных двойных слепых исследований, включавших больных ХСН с систо­лической дисфункцией ЛЖ из которых в трех сравнивался лозар-тан (в основном в дозе 50 мг в сутки) с плацебо, в двух - лозартан (25-50 мг в сутки) с эналаприлом (10 мг дважды в сутки) и в одном -лозартан с каптоприлом (исследование ELITE). Установлено значи­тельное снижение смертности при приеме лозартана в сравнении с плацебо (1,8% против 4,7%, р=0,014). Подобно ИАПФ, благопри­ятные изменения гемодинамики при длительном приеме лозарта-на были в целом незначительными, однако продемонстрировано улучшение клинических симптомов. В исследовании с примене­нием нагрузочного теста не отмечено повышения толерантности к физической нагрузке, но при совместном анализе наблюдалось снижение смертности и частоты госпитализаций в связи с сердеч­ной недостаточностью (СН) [5]. Вместе с тем, трудно показать повышение переносимости нагрузки под влиянием сердечно­сосудистых препаратов у пациентов, имеющих легкую форму ХСН и незначительные ограничения физической активности. Вполне возможно, что пациенты с более выраженными симптомами ХСН не включались в исследование из-за опасений исследователей по поводу приема плацебо этими лицами в течение 3 месяцев. Таким образом, продемонстрировано, что лозартан может ока­зывать благоприятное влияние на заболеваемость и смертность, а также, возможно, клинические симптомы у пациентов с ХСН в случае, если препарат применялся вместо ИАПФ.

В мета-анализ по кандесартану [6] вошло 5 рандомизирован­ных двойных слепых исследований (в том числе STRETCH [9] и SPICE [10]) у пациентов с ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ. Средний возраст пациентов составил 63 года, большинство были мужчины с ишемической болезнью сердца (ИБС), преимущест­венно с ХСН легкой степени. Мета-анализ не выявил влияния

7

08.08.2012 14:10:29

Ліки

УКРАЇНИ

кандесартана на смертность, которая в целом была низкой (1,8% в группе плацебо против 1,6% в группе кандесартана). Частота госпитализаций от всех причин также не изменялась, однако отмечено, что кандесартан был более эффективным в уменьшении количества пациентов, нуждающихся в госпитализации по поводу острой декомпенсации ХСН (3,5 против 1,1%; p=0,002).

В исследовании STRETCH [9] кандесартан по сравнению с пла­цебо улучшал клинические симптомы и переносимость физичес­кой нагрузки в наиболее высоких дозах (16 мг в сутки), оказываю­щих максимальный эффект. Частота побочных явлений не увели­чивалась даже при применении самых высоких доз кандесартана по сравнению с плацебо, лишь у двух пациентов потребовалась отмена терапии вследствие побочных эффектов.

В исследовании SPICE [10] проведен скрининг 9580 пациентов ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ не более 35% для идентифи­кации пациентов с непереносимостью ИАПФ. В общей сложности у 9% пациентов выявлена непереносимость ИАПФ, главным обра­зом из-за кашля или артериальной гипотензии. В целом 179 паци­ентов были рандомизированы на прием кандесартана (доза титровалась до 16 мг в сутки) или плацебо в течение 12-14 недель. Благоприятное влияние кандесартана на заболеваемость не достигло статистически достоверной разницы. Тенденции к улуч­шению клинических симптомов в группе кандесартана были незначительными.

Позднее было проведено долгосрочное исследование, не вошедшее в этот мета-анализ [11], в котором сравнивались пла­цебо и кандесартана (8 мг в сутки) у 305 японских пациентов с преимущественно легкой формой ХСН. Кандесартан ассоции­ровался со снижением частоты обострения ХСН. Таким образом, в исследованиях установлено, что у пациентов с СН кандесартан оказывает благоприятное влияние на заболеваемость и, по-видимому, клиническое течение в случае применения вместо ИАПФ. Низкий уровень неблагоприятных событий исключал какое-либо влияние на смертность.

Программа CHARM [4] (рис. 1) объеди­нила в себе три рандомизированных клини­ческих исследования - CHARM-Preserved (пациенты с ХСН и ФВ ЛЖ >40%) [12], CHARM-Added (больные ХСН, принимавшие комби­нацию кандесартана и ИАПФ) [13] и CHARM-Alternative (пациенты, получавшие канде-сартан без ИАПФ) [3]. Такой оригинальный подход в организации программы CHARM [14] позволил охватить широкий спектр боль­ных ХСН. Целью программы CHARM [14] яви­лась проверка гипотезы о том, что прием кандесартана больными ХСН обеспечит снижение смертности по всем причинам. В свою очередь, во всех исследованиях, составляющих программу CHARM (CHARM-Preserved [12], CHARM-Added [13], CHARM-Alternative [3]), основная цель состояла в изучении возможности кандесартана сни­жать сердечно-сосудистую смертность или число госпитализаций в связи с обострени­ем ХСН. Всего в программе CHARM [14] при­няли участие 7599 пациентов с ХСН II-IV функ­ционального класса (ФК) по NYHA, средний возраст составил 66 лет, с ФВ ЛЖ в среднем 39% (от 28% до 54% в зависимости от боль­ных - участников исследований CHARM-Preserved, CHARM-Added и CHARM-Alternative).

Терапию кандесартаном начинали с дозы 4-8 мг, затем осу­ществляли титрование суточной дозы (каждые 2 недели) до дости­жения целевой дозы кандесартана (32 мг однократно в сутки). Во время титрования препарата осуществлялось мониторирова-ние содержания калия и креатинина в сыворотке крови. Длительность наблюдения за больными ХСН в программе CHARM составила в среднем 38 месяцев.

В программе CHARM [14] установлено снижение общей смертности на 9% (95% ДИ от 0,83 до 1,00; p=0,055). Снижение первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по поводу ХСН) оказалось достоверным в исследованиях CHARM-Alternative (-30%, p=0,0004) и CHARM-Added (-15%, p=0,011), а в исследовании CHARM-Preserved соста­вило -11%, p=0,11.

В исследование CHARM-Alternative [3, 4] (см. рис. 1) включе­но 2028 пациентов с симптоматической ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ не более 40%) и с непереносимостью ИАПФ (из-за кашля - 72% пациентов, артериальной гипотензии или нарушения функции почек). Первичной конечной точкой была сердечно-сосудистая смертность или незапланированные госпитализации в связи с ухудшением СН, определяемой как ухудшение симптомов или признаков, что требовало внутривен­ного введения диуретиков.

Основные результаты исследования суммированы в табли­це 1. Снижение абсолютного риска первичной конечной точки в группе кандесартана составило 7%, а снижение относитель­ного риска - 23% (р=0,004) с повышением до 30% (р<0,0001) после поправки на различие между группами по исходным характерис­тикам пациентов. Этот эффект был обусловлен несколько боль­шим влиянием на госпитализации в связи с ухудшением СН (снижение абсолютного риска - 7,8%, снижение относительного

Программа CHARM

(кандесартан против плацебо при ХСН, п=7599)

ФВЛЖ ^40%

ФВЛЖ>40%

CHARM-Added

(п=2548; длительность 41 мес)

-15% (р=0,011)

CHARM-Alternative

(п=2028; длительность 34 мес)

-30%(р<0,0001)

CHARM-Preserved

(п=3023; длительность 37 мес)

I

Сердечно-сосудистая смертность или госпитализация по поводу ХСН

Рис. 1. Дизайн и основные результаты программы CHARM [14]

ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, NS - недо­стоверно.

8

08.08.2012 14:10:37риска - 39%; р<0,0001 после корректировки по исходным клиническим данным) и несколько меньшим воздействием на сердечно-сосудистую смертность (снижение абсолютного риска - 3,2%, снижение относительного риска - 20%; р=0,02 после корректировки данных по клиническим показателям). Общее число госпитализаций по поводу ухудшения СН снижалось на 56 событий (с 211 до 155) на тысячу пациентов в год (p=0,0001), что очень похоже на влияние терапии эналаприлом по сравне­нию с плацебо в исследовании SOLVD (снижение на 65 событий [с 219 до 154 событий] на тысячу пациентов в год) [15].

Прием кандесартана ассоциировался с несколько большей частотой инфарктов миокарда (ИМ) (n=75 против 48, р=0,025) и несколько меньшим количеством инсультов (n=36 против 42), хотя у некоторых пациентов произошли оба эти события. Это может означать, что кандесартан, в отличие от ИАПФ [16, 17], не уменьшает количество сосудистых событий в данных условиях, а несколько меньшую сердечно-сосудистую смертность в груп­пе кандесартана следует интерпретировать с осторожностью.

Смертность от всех причин снижалась, однако существенно -лишь после корректировки по другим клиническим показателям (снижение абсолютного риска - 3,1%, снижение относительного риска - 17%; р=0,033). Снижение случаев госпитализации в связи с ухудшением СН сопровождалось тенденцией к уменьшению госпитализации от всех причин (p=0,06). У пациентов, рандоми­зированных к применению кандесартана, также отмечено улуч­шение клинического состояния. Частота отмены препарата из-за побочных явлений, таких как тяжелый кашель и ангионевротичес-кий отек, была подобна в группе кандесартана (30%) и плацебо (29%), что свидетельствует о хорошей переносимости БРА.

В целом, исследование CHARM-Alternative подтвердило, что кандесартан в дозе 32 мг в сутки хорошо переносится, значительно более эффективен, чем плацебо, и в этой дозе так же эффективен, как ИАПФ, при хорошей переносимости последних [11]. Осторожность необходима при экстраполяции полученных резуль­татов на пациентов, которым ИАПФ отменяются из-за артериальной гипотензии или дисфункции почек, или при экстраполяции данных на заключение о том, что БРА могут использоваться вместо ИАПФ у пациентов, у которых не отмечено непереносимости ИАПФ.

CHARM-Preserved - первое исследование [4, 12] по оценке эффективности терапии у пациентов с симптоматической ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ. В исследование CHARM-Preserved (см. рис. 1) включались больные с симптома­тической ХСН, у которых в анамнезе были госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми причинами (у 69% предшествовала госпитализация в связи с ухудшением СН) и сохраненной систо­лической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ >40%). Первичной конечной точкой была сердечно-сосудистая смертность или незапланированные госпитализации по поводу ухудшения СН. В исследование вошло 3023 пациента с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ >40% [12]. Из паци­ентов, рандомизированных по кандесартану, 56% принимали блокаторы р-адренорецепторов в исходных условиях и 11% -диуретик спиронолактон. ИАПФ до начала исследования при­нимали 19% пациентов, их число увеличилось примерно до 24% в ходе исследования в обеих группах.

Частота ежегодных событий для первичной конечной точки в группе плацебо составила 9,1%, что наполовину меньше данных, полученных в CHARM-Alternative (табл. 2). Абсолютное снижение первичной конечной точки в группе кандесартана составило толь­ко 2,0%, или относительное сокращение - 11% ^=NS), с повышени­ем до 14% (р=0,051) после поправки на разницу между рандомизи­рованными группами по исходным клиническим данным пациентов. Не отмечено изменения смертности, но наблюдалась тенденция к благоприятному влиянию на частоту случаев госпитализации в связи с ухудшением СН (снижение абсолютного риска - 2,4%, сни­жение относительного риска - 16% после корректировки; p=0,047). Общее число госпитализаций по поводу ухудшения течения СН снижалось на 36 (123 против 87) событий на тысячу пациентов в год (p=0,014). Не отмечено влияния кандесартана на сосудистые собы­тия, в частности, ИМ или инсульт. Общая смертность и частота госпитализаций по всем причинам не изменялась при лечении кандесартаном. Доля случаев смерти и госпитализаций по внесердечно-сосудистым причинам была значительно больше в этом исследовании, чем в исследовании CHARM-Alternative.

Страницы:
1  2  3  4  5 


Похожие статьи

А Н Беловол - Блокаторы ат1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Гранулематоз вегенера

А Н Беловол - Клиническая фармакология в гериатрии

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность адвокарда при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность препарата адвокард® при хронической сердечной недостаточности