Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 19

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

Кожна клітина переставляє свої гени по-різному, тому електро­форетична рухливість переставленого гена в кожній клітині інакша й відрізняється від непереставленого гена. Рухливість непереставленого гена прийнято називати зародковою лінією. Оскільки неопластична трансформація при лімфомах відбувається після перестановки генів антигенних рецепторів, то клон трансформованих лімфоцитів має од­накову конформацію генів антигенних рецепторів, а значить, однакову електрофоретичну рухливість. Поява на електрофореграмі ДНК нової смуги, окрім зародкової, свідчить про моноклональний процес. Якщо ця смуга товста і значно відрізняється від зародкової, то це підтверджує діагноз лімфоми. Крім цього, метод електрофорезу ДНК допомагає уточ­нити клітинну лінію, якщо це не вдається встановити імунофенотипу-ванням. Наявність електрофоретичних даних на користь перестановки генів імуноглобулінів за відсутності відомостей про перестановку генів Т-клітинного рецептора свідчать про В-клітинну лімфому і, відповідно, навпаки.

До встановлення точного діагнозу хворим з ЛА не призначаються гормональні, цитостатичні препарати, фізіотерапевтичні процедури.

Контроль за хворими з синдромом ЛА здійснюється амбулаторно гематологом та імунологом.

Підтвердження факту наявності синдрому лімфаденопатії:

— пальпація (локалізація, розміри, консистенція, болючість, змі­на кольору шкіри над ними, зпаяність між собою, з оточуючими тканинами, тривалість та темпи збільшення, причинний фактор, динаміка під впливом лікування тощо);

— інструментальні методи - ультразвукове дослідження, КТ, МРТ-локалізація, розміри, структура воріт, капсули ЛВ тощо;

— наявність паралельного збільшення селезінки (пальпація, уль­тразвукове дослідження, КТ);

— наявність супутньої «В-симптоматики» (гарячка, схуднення, прискорення ШОЕ, аутоімунопатії).

Після того, як факт синдрому ЛА підтверджено й уточнено його особливості, проводять диференціально-діагностичний пошук для ви­явлення симптомів захворювань, які могли бути його причиною. Визна­чення природи ЛА потребує в кожному конкретному випадку ретельного клінічного, інструментального, лабораторного та цитоморфологічного дослідженнь.

Алгоритм обстеження в разі підтвердженого синдрому ЛА

Виключення гострих інфекційних захворювань. У разі гострого розвитку захворювання, наявності гарячки, ознак ін­токсикації, гепатолієнального синдрому в першу чергу виключають:

— дифтерію (місцевий запальний процес у ротовій частині глотки, гортані, трахеї з утворенням фібринозного нальоту, виявлення під час бактеріоскопії мазків палички Леффлера, наростання ти­трів антитіл до дифтерійного антигену);

— інфекційний мононуклеоз (збільшення, щільність та болючість задньошийних та потиличних лімфовузлів протягом 15 днів і більше, лейкоцитоз із наявністю атипових мононуклеарів у пе­риферійній крові за відсутності змін у кістковому мозку, наяв­ність антитіл до вірусу Епштейна-Барр);

— лептоспіроз (контакт із гризунами, поліморфний геморагічний висип на шкірі тулуба, жовтяниця, біль у м'язах, виявлення лептоспір у крові та сечі, антитіл до них);

— бруцельоз (контакт із хворими тваринами, біль у суглобах і м'язах, неврити, позитивна реакція Райта-Хеддльсона);

— СНІД (анамнез - наркоманія, випадкові статеві контакти, го­мосексуалізм, мононуклеозоподібний синдром - гарячка або субфебрилітет, ангіна, фарингіт, ЛА, гепато- та спленомегалія, зниження маси тіла, діарея, у периферійній крові - лейкоцито-пенія, лімфоцитопенія, різке зниження кількості CD4+ лімфо­цитів, позитивні реакції на ВІЛ та антитіла до нього).

Цей перелік можна продовжити, включаючи особливо небезпечні інфекції - бубонну форму чуми, природньо-вогнищеві захворювання (туляремія), паразитарні захворювання (токсоплазмоз) та цілу низку інших нозологічних форм.

Нерідко виникають труднощі в діагностиці фелінозу (хвороби «ко­тячих подряпин») та содоку (ЛА після укусів щурів). У таких випадках ЛА виникає на 5 - 12 день, коли первинний ефект ще слабо виражений. Діагностика базується на виявленні локальної ЛА, чутливості та щіль­ності лімфатичних вузлів, що утримуються протягом тривалого часу. Спеціального лікування ці форми не потребують.

Виключення гострої лімфобластної лейкемії.

Наявність анемічного, геморагічного, загальноінтоксикаційного синдромів, стерналгії, оссалгій, бластів у периферійній крові чи ци-топенічного синдрому - ці ознаки зобов'язують провести стернальну пункцію, цитологічне та цитохімічне дослідження кісткового мозку, імунофенотапування бластів.

Виключення лімфопроліферативних захворювань:

— лімфогранулометоз найчастіше починається з ураження шийно-надключичних лімфовузлів. ЛВ щільно-еластичної консистенції, рухомі, чутливі під час пальпації, згодом зливаються в конгло­мерати, іноді з утворенням нориць; розвивається компресійний синдром з боку порожнистих вен, гостра асфіксія, механічна жовтяниця, кишкова непрохідність тощо. У разі прогресуючого ураження всіх лімфоїдних органів, серозних оболонок, внутріш­ніх органів (рідко в патологічний процес залучаються мигдали­ки та лімфоїдна тканина глотки), спостерігається прискорення ШОЕ, підвищення концентрації фібриногену, нейтрофільний лейкоцитоз, у подальшому - лейкопенія, лімфоцитопенія. За підозри на ЛА - біопсія, цитологічне та гістологічне дослідження лімфатичного вузла, іноді методом торакотомії чи лапаротомії (наявність клітин Березовського-Штернберга);

— хронічного лімфолейкозу (старший вік хворого, симетричність, тістувата консистенція ЛВ, відсутність зпаяності між собою, рухомість, безболючість, збільшення селезінки, лейкоцитоз та лімфоцитоз у периферійній крові, наявність «тіней» Боткіна-Гумпрехта, тотальна інфільтрація кісткового мозку зрілими лімфоцитами);

— неходжкінських злоякісних лімфом (поліморфність клінічної картини вже на ранніх стадіях, значна різноманітність первин­них локалізацій, збільшення одного чи декількох лімфатичних вузлів в одній ділянці, спленомегалія, поява щільної пухлини в будь-якій частині тіла, лейкемізація, лейкоцитоз, лімфоцитоз у периферійній крові, при імунобластній та лімфобластній лімфо-мі картина крові нагадує гострий лейкоз) - біопсія лімфовузла з наступним цитологічним, гістологічним, імунохімічним, гене­тичним дослідженнями:

— імунопроліферативні синдроми (наявність «В-симптоматики», аутоімунопатій).

При метастазах раку в лімфатичні вузли ЛА характеризується зна­чною щільністю лімфовузлів, що дозволяє їх пальпувати навіть при незначному збільшенні, вони зпаяні з оточуючими тканинами. Збіль­шення шийних лімфатичних вузлів характерне для пухлини з первин­ною локалізацією в ділянці голови та шиї, при раку молочної залози збільшення пахвових лімфовузлів нерідко передує розпізнаванню пер­винної пухлини. Діагноз встановлюють шляхом цитоморфологічного дослідження.

Виключення реактивної ЛА при алергійних та аутоімунних захво­рюваннях.

Вказівки в анамнезі щодо алергійних реакцій на пилок рослин, домашній пил, продукти, ліки, щеплення, симптоми вазомоторного риніту, бронхіальної астми, екземи, нейродерміту в поєднанні зі збіль­шенням молочної залози збільшення пахвових лімфовузлів нерідко пе­редує розпізнаванню первинної пухлини. Діагноз встановлюють шляхом цитоморфологічного дослідження.

Виключення реактивної ЛА при алергійних та аутоімунних захво­рюваннях.

Вказівки в анамнезі щодо алергійних реакцій на пилок рослин, домашній пил, продукти, ліки, щеплення, симптоми вазомоторного риніту, бронхіальної астми, екземи, нейродерміту в поєднанні зі збіль­шенням лімфатичних вузлів є підставою для встановлення діагнозу алергійних форм ЛА. Для них характерна швидка динаміка змін: збіль­шення лімфатичних вузлів протягом доби, системність патологічних змін, еластична консистенція, неболючість, відсутність зпаяності між собою та з оточуючими тканинами.

Поєднання в молодих жінок ЛА з лихоманкою, артралгіями, зни­женням маси тіла, висипом, ураженням нирок диктує необхідність ви­ключення системних захворювань сполучної тканини. ЛА в поєднанні зі спленомегалією та нейтропенією є ознакою синдрому Фелті у хворих на ревматоїдний артрит середнього віку й синдрому Стілла у хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

Швидкий розвиток ЛА на фоні жовтяниці, лихоманки, анемії, гемо­глобінурії, ретикулоцитозу властивий аутоімунній гемолітичній анемії (діагноз слід підтвердити пробою Кумбса).

Клініка НЗЛ

Початковими проявами НЗЛ можуть бути: збільшення лімфатич­них вузлів різної локалізації, селезінки, ураження шкіри, слизової оболонки, органів шлунково-кишкового тракту, ознаки інфекційного імунодефіцитного синдрому, аутоімунопатії (гемолітична анемія, тром­боцитопенія, імунокомплексний васкуліт, кріопатії тощо). У 30 - 35 % хворих на НЗЛ розвивається вторинне ураження кісткового мозку, так звана лейкемізація, яка при деяких формах лімфом настає доволі рано (наприклад, лімфобластні лімфоми). Після підтвердження діагнозу лім-фоми й визначення ступеня її злоякісності важливо визначити стадію лімфоми для вибору тактики лікування - оперативне, променева терапія, поліхіміотерапія чи їх комбінація. Для оцінки стадійності лімфоми ви­користовують оцінку анамнезу й результатів фізикального обстеженняз акцентом на такі симптоми, як втрата маси тіла, гарячка, пітливість вночі, свербіж. Важливо оцінити ступінь генералізації лімфопролі-феративного процесу під час уважного огляду глотки, носових ходів, шиї, потилиці, надключичних, пахвових, підколінних та пахвинних ділянок, а також живота. Лабораторні дослідження включають по­вний загальний аналіз крові, дослідження загального білка та білкових фракцій, білірубіну, печінкових ферментів з обов'язковим визначенням активності лужної фосфатази, функції нирок. Рентгенологічне дослі­дження органів грудної порожнини в двох проекціях, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини та заочеревинного простору, за необхідності - комп'ютерна томографія легень, головного мозку, ска­нування голови за допомогою ядерно-магнітно-резонансної томографії дозволяють уточнити діагноз.

Обов'язковим є цитологічне дослідження кісткового мозку. Для визна­чення клінічної стадії НЗЛ використовують систему Ann Arbor (1971).

Значення імунофенотипування для діагностики НЗЛ

Злоякісно трансформовані лімфоїдні клітини зберігають основні фе­нотипові властивості вихідних нормальних клітин. У клінічній практиці проводять фенотипування клітин НЗЛ із периферійної крові, лімфатич­ного вузла або будь-якої іншої лімфоїдної структури, кісткового мозку. За допомогою фенотипування пухлин із лімфоїдної системи можна отримати інформацію про лінійну характеристику клітин, стадію диференціюван­ня, проліферативну активність, поширеність ураження, генералізацію патологічного процесу, об'єм залишкової пухлини, прогноз клінічного перебігу, імунофенотипуванням можна уточнити належність лімфоми до морфологічного типу Woker Formulation. Якщо імунофенотип не співпадає з попереднім морфологічним діагнозом, то його необхідно пере­глянути. Крім того, за допомогою імунофенотипування можна з'ясувати підклас лімфоми в тій чи іншій гістологічній групі.

У клінічній практиці часто доводиться диференціювати злоякіс­ні лімфоми з реактивною лімфаденопатією тоді, коли морфологічна ідентифікація складна, шляхом імунофенотипування можна довести клоновість лімфоїдної проліферації. Якщо на лімфоцитах присутня комбінація рецепторів, що не спостерігається в нормі, або відсутні окремі рецептори, які властиві для нормальних Т- чи В-лімфоцитів, або клітини експресують легкі ланцюги лише капа-виду, то це свідчить про злоякісну проліферацію.

На етапі діагностики лімфопроліферативного синдрому за допомо­гою імунофенотипування можна отримати інформацію про належність пухлинних клітин до лімфом чи низькодиференційованої карциноми:наявність рецепторів CD45 свідчить на користь лімфоми, а цитокера-тину - на користь карциноми. На даний час у спеціалізованих клініках є можливість використовувати в кожному випадку злоякісної лімфоми широку і дорогу панель для імунофенотипування злоякісних клітин. Здебільшого фенотип циркулюючих лімфоцитів і тканинних пухлин­них клітин співпадає, однак найточнішу інформацію можна отримати за допомогою тканинного імунофенотипування.

Імунологічний фенотип і клінічний перебіг НЗЛ

Інтегральний фенотип різних варіантів В-клітинних лімфом: HLA DR+; CD19+; CD22+; CD20+; CD21+; CD37; slg.

Згідно з Woker Formulation лімфоми з фолікулярним типом будови за перебігом належать до низьких або проміжних типів злоякісності, клітини цього типу експресують CD10.

Дифузні лімфоцитарні лімфоми проміжного типу злоякісності екс-пресують CD19+; CD20+; CD21+; CD22+; CD24+; CD5+; відсутні анти­гени CD10 і CD23.

Хронічний В-лімфолейкоз: CD19; CD20; CD21; CD5; slg.

Хронічний В-пролімфоцитарний лейкоз: HLA DR+; CD19+; CD22+; CD9; CD21+; CD37+; CD5+; slg. Від інтегрального фенотипу відрізняєть­ся стабільною експресією CD21, слабко експресується CD9 і присутній

CD5.

Під час диференціальної діагностики між В-ХЛЛ та В-НЗЛ екс­пресія CD5 антигену свідчить на користь В-ХЛЛ (експресується в 98% випадків).

Волосатоклітинний лейкоз: CD11c; CD22+; CD25+; CD5-; CD23-.

Плазмоцитома: HLA DR+; CD38+; CD11+; CD25+; clg.

Імуноцитома (зрілоклітинна В-лімфома з плазмоцитарним дифе­ренціюванням): HLA DR+; CD19+; CD22+; CD20+; CD37+; slg+; clg+. Відсутній антиген CD21 (зрілі лімфоцити), виявляються цитоплазма­тичні Ig.

Імунобластна лімфома В-клітинного типу: HLA DR+; CD19+; CD22+; CD37+; slg+; clg+. Відсутні маркери CD20 та CD21.

Лімфома Беркітта: HLADR+; CD19+; CD22+; CD20+; CD21+; CD9; CD10; CD37+; slg+.

Значення цитогенетичних досліджень для діагностики лімфом

У спеціалізованих клініках запроваджено вивчення цитогенетичних поломок у лімфоїдних клітинах, три з них виявилися специфічними для окремих типів лімфом. Так, транслокація t (14; 18) виявляється у 80 % випадків фолікулярних і в 20 % випадків дифузних великоклітиннихлімфом. При цьому ген bcl-2 («антиапоптотичний» ген В-клітинної лейкемії/лімфоми. переставляється в таке положення, де він уже ре­гулюється геном важких ланцюгів імуноглобулінів, що призводить до продукції пухлинними клітинами протеїну bcl-2. У таких випадках до­помагає виявити лімфому в кістковому мозку полімеразна ланцюгова реакція (навіть після цитостатичної терапії).

Друга генетична поломка t (8; 14) властива лімфомам із дрібних клітин з нерозщепленими ядрами, хоча вона може зустрічатись і при лімфомах з великих клітин.

Транслокація t (11; 14) тісно пов'язана із центроцитарними лімфо-мами, лімфомами з клітин мантійної зони, лімфоцитарними лімфомами проміжного ступеня злоякісності.

Лімфогрануломатоз

Одночасне виявлення ознак, характерних для пухлинного процесу, реактивної гіперплазії, хронічного запалення в поєднанні з імунологіч­ними порушеннями дозволяє розглядати основу лімфо-грануломатозу (ЛГ) як морфофункціональну неповноцінність лімфоїдної тканини.

Підтверджує діагноз ЛГ виявлення клітин Березовського-Штернберга (БШ), походження яких до цього часу залишається не з'ясованим. Морфологічні, цитохімічні, імуноцитохімічні, генетичні дослідження, імунофенотипування клітин БШ дозволяють розгляда­ти ЛГ як гетерогенне лімфопроліферативне захворювання. Більшість учених дотримуються теорії про первинне вогнищеве уніцентричне виникнення ЛГ. Первинне вогнище виникає в тимусзалежній паракор-тикальній зоні одного, рідше - кількох лімфатичних вузлів, згодом про­цес поширюється на інші групи лімфовузлів, маючи при цьому ознаки метастазування (інфільтрація судин клітинами, патогномонічними для ЛГ), однак вони відрізняються від солідних пухлин епітеліального чи сполучнотканинного походження. Разом з тим, поширення ЛГ подібне до нормальної рециркуляції лімфоцитів, що здійснюється короткодис-тантними гуморальними факторами чи цитокінами.

Хронічні імунопроліферативні синдроми

Серед лімфопроліферативних захворювань існує група синдромів, що мають хронічний перебіг і характерну клінічну картину загальних симптомів, названих «В-симптоматикою»: лімфаденопатія, гепато- та спленомегалія, гіпергамаглобулінемія, різні прояви аутоімунопатій. Етіологія цих захворювань (синдромів) невідома, клінічна картина подібна до злоякісних лімфопроліферативних захворювань, системних захворювань сполучної тканини, «повільних» вірусних захворювань,медикаментозних гіперсенситивних синдромів, хронічних паразитар­них інфекцій (лейшманіоз) тощо. Незважаючи на полісиндромність клінічної картини, виділено шість синдромів з більш - менш визначеною клінічною картиною та лабораторними показниками.

Класифікація хронічних імунопроліферативних синдромів.

1. Хронічний   поліпотентний   імунопроліферативний синдром (ХПІС; СРЕЗ).

2. Ангіоімунобластна лімфаденопатія.

3. Синдром Канела-Сміта.

4. Ангіофолікулярна гіперплазія лімфатичних вузлів (синдром Кастлемана).

5. Crow-Fukase-синдром (POEMS-синдром, синдром Takansuki).

6. Синдром Purtillo (Дункана).

Хронічний поліпотентний імунопроліферативний синдром (ХПІС)

Описаний уперше в 1972 році Вестергаузеном і Оспертом. Вони спостерігали у 5 дорослих пацієнтів клінічну картину хронічної лім-фаденопатії, гепатоспленомегалії, аутоімунної гемолітичної анемії, гіпергамаглобулінемії, тромбози, дещо пізніше виявили нетипові ау-тоантитіла.

Hans-Hartman Peter та співавтори (1998) наводять наступну частоту симптомів, які виявлено в 36 пацієнтів з діагнозом ХПІС: зниження працездатності - 100%, гепатоспленомегалія - 86%, жовтяниця - 51%, втрата маси тіла - 49%, порушення функції нирок - 26 %, системна лімфаденопатія - 31 %, локальна лімфаденопатія - 29 %, висип на шкі­рі - 29%, підвищення температури тіла - 29%, підвищена пітливість, особливо вночі, - 20%, запаморочення - 17%, набряк - 9% і в 14% пацієнтів - нудота, синдром Рейно, полінітропатія, артрит. За статтю з 36 пацієнтів - 26 жінок і 10 чоловіків віком 35-76 років. Початок за­хворювання та поєднання симптомів були різними.

Імунологічна лабораторна діагностика при ХПІС показала наявність Кумбс-позитивної імунної гемолітичної анемії, наявність парапротеї-нів, гіпергамаглобулінемію, наявність антикардіоліпінових антитіл, кріоглобулінів, холодових аглютинінів, зниження вмісту комплементу; були знайдені антимітохондріальні антитіла та антитіла до парієтальних клітин шлунка, до гладеньких м'язових волокон стінки шлунка, анти­тіла до цитоскелету, серед яких домінували антитіла до мікрофіламентів (кератину, віментину, десміну).

Гістологічні дослідження органів і тканин у хворих на ХПІС по­казують: у кістковому мозку - еритропенію, явно виражені ознакиімунного гемолізу; у печінці - ознаки неспецифічного реактивного або хронічного гепатиту (було знайдено в кількох випадках асоціацію між вірусом гепатиту С і ІІ типом кріоглобулінемії); у селезінці - озна­ки склерозу та сидерозу. Під час гістологічного дослідження лімфа­тичних вузлів та внутрішніх органів знайшли лімфоплазмоцитарну інфільтрацію.

Патогенетичне лікування ХПІС не розроблено, в основному призна­чають глюкортикостероїди (ГКС) у дозі 1,0 - 1,5 мг/кг, у разі важкої анемії - гемотрансфузії. За неефективності ГКС застосовують цитос-татичні препарати, опромінення селезінки, спленектомію. Результати лікування, які наводяться авторами, наступні: протягом 15 років по­мерло 20 із 36 хворих, причинами смерті були інфекції, гемолітичні кризи, трансформація в злоякісні неходжкінські лімфоми, кровотечі. Стать, вік та розвиток неходжкінських злоякісних лімфом не впливали на тривалість життя, відзначається несприятливий прогноз за наявності аутоантитіл до цитоскелету.

Ангіоімунобластна лімфаденопатія (АІЛА)

У 1974 році Frizzera описав клінічну картину з гострими про­явами загальних клінічних симптомів та лімфаденопатією, гепато-спленомегалією, екзантемою, анемією, гіпергамаглобулінемією. У багатьох випадках початок цього синдрому провокується прийомом ліків: дифенілгідантоїну, пеніциліну, ампіциліну, сульфаніламідів, алопуринолу тощо. Під час біопсії лімфовузлів знаходять наступні ознаки: повністю зруйнована архітектоніка, відсутність активних за­родкових центрів, проліферація та арборизація посткапілярних венул, поліморфна інфільтрація лімфоцитами, плазматичними клітинами та імунобластами, міжклітинні нашарування аморфних еозинофільних субстанцій, що дуже наближує цей синдром до злоякісного процесу в лімфатичних вузлах.

На сьогодні ще досить важко встановити діагноз АІЛА за допомогою гістологічної картини лімфовузла. Lukes і Tindle (1975, 1978) описали дуже подібну клінічну картину із зовсім іншою гістологічною харак­теристикою лімфовузла, назвали цей синдром імунобластною лімфаде-нопатією і вважають його передстадією лімфоми. Частина дослідників розрізнюють АІЛА як дефект Т-клітини з подальшою В-проліферацією. У клінічній картині АІЛА домінує лімфаденопатія, екзантема, загаль-ноінтоксикаційний синдром, медикаментозна алергія, а гемолітична анемія з кризами - на другому плані в порівнянні з ХПІС. Екзема, ери­тродермія, пурпура - часті симптоми при АІЛА й ніколи не виявляються при ХПІС, подібно як і саркома Капоші, яка зустрічається тільки при

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія