Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 33

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

Хемокіновий рецептор CXCR4 забезпечує проникнення ВІЛ, троп-ного до Т-клітин, CCR2 — до макрофагів, CCR3 — до еозинофілів, CCR5 - до Т-хелперів 1 типу. Еотаксин перериває зв'язок вірусу з ре­цептором CCR3, що указує на важливішу роль останнього в патогенезі ВІЛ-інфекції. Природні ліганди (MIP-1 (a, р) і RANTES блокують ма-крофаготропну ВІЛ-інфекцію, але не інфекцію, викликану вірусами, тропними до Т-клітин.

У природних умовах тільки CCR5 і CXCR4 рецептори здатні роз­пізнавати ВІЛ-1. В зв'язку з цим важливо відзначити, що генетичний дефект, пов'язаний з відсутністю CCR5, майже повністю виключає можливість зараження ВІЛ-1.

Іммунопатогенез. Дендритні клітини, (клітини Лангерганса, спеціалізовані клітини шкіри і слизових оболонок) одними з перших стикаються з ВІЛ в слизових оболонках і, згідно своєму призначенню, захоплюють, переробляють і переносять його на свою поверхню. Після цього вони мігрують у лімфоїдну тканину, де представляють антиген Т-лімфоцитам, внаслідок чого відбувається активація останніх.

Оболонковий білок gp120 ВІЛ-1 зв'язується з CD4, а також хемокі-новими рецепторами, і починається складний біологічний процес вза­ємодії вірусу з клітиною, що закінчується синтезом нового покоління віріонів.

Вірус і клітина-мішень зближуються, після чого вірус розпізнає специфічні для нього рецептори. Обов'язковою умовою є наявність двох рецепторів, причому вони повинні бути розташовані достатньо близько один від іншого.

СD4-зв'язуюча ділянка оболонкового білка gpl20 з'єднується з СD4-рецептором клітини-мішені. Цей крок негайно приводить до кон-формаційних змін, а окремі ділянки білків міняють своє розташування одна відносно іншої. В результаті відкривається і стає доступна для взаємодії друга ділянка gpl20, призначена для пов'язання з корецеп-тором CCR 5.

На наступному етапі відбувається взаємодія CCR5 з CCR5-зв'язуючою ділянкою gpl20. Після завершення цього процесу починаються конфор-маційні зміни gp41. Позамембранна частина gp41 включає дві -спіралі: HR 1 і HR 2, які по черзі починають «закручуватися». В результаті молекула gp41 сильно коротшає, зближуючи вірусну і клітинну мемб­рани. Конформаційні зміни супроводжуються вивільненням енергії, яка ініціює змішування ліпідних шарів. В процесі злиття беруть участь 4-6 молекул CCR5, багато молекул CD4 і 3-6 Env-тримерів.

Після злиття вірусна мембрана втрачає білки gp41 і gp120. РНК вірусу в оточенні нуклеокапсидних і капсидних білків потрапляє в клітину, і віріон «приступає» до процесу «роздягання». В результаті ослаблення міжмолекулярних зв'язків оболонки вірусу руйнуються. Під дією ферменту МАР-кінази відбувається фосфорилування матрик-сного білку.

Після «роздягання» вміст капсиду, і перш за все РНК, поступає в цитоплазму клітки, і починається зворотна транскрипція вірусної РНК за участю ферменту зворотної транскриптази.

У цитоплазмі інформація з вірусної РНК за допомогою зворотної транскриптази (ревертази) переписується на ДНК.

Провірусна ДНК, сформована в цитоплазмі, транспортується в ядро клітини у складі нуклеопротеїнового комплексу. Ядерна ДНК захищенадвухшаровою мембраною. Вона є бар'єром для більшості ретровірусів. Під час мітозу мембрана розчиняється, і ядро стає доступним для про­никнення вірусного генетичного матеріалу.

Відмінністю ВІЛ-1 є його здатність транспортувати свою ДНК через інтактну ядерну мембрану. Це дозволяє вірусу заражати клітини, що не діляться, макрофаги і мікрогліальні клітини.

На наступному етапі провірусна ДНК вбудовується в хромосом­ний апарат клітини. Фермент інтеграза на трьох кінцях молекули провіруса видаляє по два нуклеотиди, а також надрізає хромосомну ДНК. Клітинні ферменти репарації ДНК «прибирають» зайві нукле-отиди на п'яти кінцях провіруса, добудовують «пропущені частки» і за допомогою інтегрази зшивають кінці провірусної і хромосомної ДНК. Після вбудовування провірусна ДНК служить матрицею для транскрипції.

Транскрипція. Фермент РНК-полімераза, використовуючи прові-русну ДНК як матрицю, синтезує матричну вірусну РНК (мРНК). Знов утворена мРНК ВІЛ-1 транспортується з ядра в цитоплазму. Перед цим вона повинна пройти в ядрі процес дозрівання, або процесингу. Оста­точне формування мРНК відбувається після приєднання послідовності з аденозинтрифосфатвв.

Дозріла мРНК експортується в цитоплазму клітини, де виконує дві функції: служить матрицею для трансляції (синтезу білків) і вбудову­ється в нові вірусні частинки як геном РНК.

Вірусні білки в процесі трансляції синтезуються точно так, як і клітинні білки.

Збірка нових вірусних частинок відбувається поблизу плазма­тичної мембрани, після цього вони відокремлюються від клітинній поверхні.

В- і Т-лімфоцити — головні ефекторні клітини антиген-специфічної імунної відповіді. Їх функція залежить від дендритних клітин. Розпіз­навання антигену Т-лімфоцитами можливо тільки після попередньої переробки і представлення пептидних фрагментів антигену дендрит­ними клітинами. З цієї миті запускається каскад імунопатологічних реакцій, що характеризуються порушенням роботи імунної системи, яке супроводжується розвитком клінічних симптомів.

Вірусна інфекція надає хронічну збудливу і стимулюючу дію на імунну систему. Ураження імунної системи носять кількісний і якісний характер: кількісні полягають в зміні чисельності клітин, якісні - в по­рушенні функції клітинних субпопуляцій.

Механізми зменшення кількості Т-лімфоцитів. Ключовим чинни­ком в патогенезі ВІЛ-інфекції є зменшення популяції СD4+-лімфоцитів.

Зникнення лімфоцитів CD4 з кровотоку має складний механізм і пе­редбачає загибель клітин, недостатнє вироблення нових і перерозпо­діл наявних лімфоцитів в лімфоїдні тканини. Механізми знищення, які можна пов'язати з інфікованими Т-клітинами CD4+, називають прямими, а способи знищення неінфікованих T-хелперів об'єднують поняттям «Непрямі механізми».

Тільки 1% Т-клітин гине, будучи інфікованими ВІЛ-1, останні 99% — за другими причинами. Однією з причин можна назвати по­шкодження мембрани клітини, що відбувається при відокремленні вірусних частинок.

У міру розмноження вірусу в цитоплазмі відбувається накопичення вірусних білків і нуклеїнових кислот. Знов утворений вірус живе за рахунок клітини і використовує для власного розвитку всі її ресурси. Підсумком цього стає прискорене виснаження запасів живильних ре­човин і енергоресурсів клітини.

Взаємодія gpl20 ВІЛ-1 з мембраною СD4+-лімфоцитів приводить до програмованої клітинної загибелі — апоптозу зрілих СD4+-лімфоцитів або СD34+-гемопоетичних клітин-попередників навіть без інфікування їх вірусом.

Т-супресори, NК-клітини розчиняють інфіковані СD4+-лімфоцити, а разом з ними і вірус; цей прямий шлях називають ще цитотоксич­ним.

ВІЛ-інфіковані клітини в результаті злиття мембран утворюють групи (кількість клітин в них доходить до 500), що отримали назву синцитія. На поверхні клітин визначається молекула білка Env, який має спорідненість до СD4-рецептору і формує «містки» між сусідніми лімфоцитами. За зближенням клітин слідує їх злиття. Клітини, що потрапляють в таку мережу, стають досяжними для вірусу, а також втрачають свою функціональну активність і можуть знищуватися ор­ганізмом.

Час напівжиття ВІЛ-1 - час, який потрібний 50% віріонів, щоб про­никнути у клітини, розмножитися і заразити нову мішень, - по оцінках різних дослідників, складає від півгодини до 1-2 днів. Це означає, що в організмі інфікованої людини щодня утворюються від 2000 до 20000 млн нових вірусних частинок.

Більше 99% вірусних частинок продукують СВ4+-лімфоцити (близько 2,6'109 клітин щодня), решта частина припадає на ма­крофаги. Інфіковані Т-клітини живуть не більше 3 днів, а значить, мільярди нових СВ4+-лімфоцитів повинні заповнювати нестачу приблизно з такою ж швидкістю. Близько 2% цих клітин потрапляє в кров, а останні населяють собою лімфовузли та інші тканини. Цевідбувається протягом тривалого часу, поки імунна система в змозі підтримувати відносну рівновагу між руйнуванням і синтезом інфі­кованих клітин (тривалість складає в середньому 11 років). При при­родному перебігу ВІЛ-інфекції кількість лімфоцитів CD4+постепенно знижується, тоді як концентрація ВІЛ в крові поступово збільшується. На певному етапі імунна система вже не в змозі самостійно поновлю­вати свої клітини, що приводить до розмноження вірусу і розвитку імунодефіциту.

Кількісні зміни в роботі клітинної ланки імунітету неминуче супро­воджуються порушеннями якісного характеру — зниженням функціо­нальної активності Т-лімфоцитів.

Клітинна імунна відповідь. В залежності від цитокінів, що секрету-ються, Т-хелпери діляться на два типи. Т-хелпери 1 типу виробляють в основному інтерлейкін 2 (IL-2) і интерферон-a. Ці цитокіни підтримують ефекторні функції імунної системи (цитотоксичних Т-лімфоцитів, NK-лімфоцитів, макрофагів). Т-хелпери 2 типу виробляють переважно IL-4, IL-5, IL-6 і IL-10, які активують гуморальну відповідь. Т-лімфоцити втрачають здатність продукувати Т-клітинний ростовий чинник — IL-2, внаслідок цього порушується диференціювання Т-клітин в різні функ­ціональні субпопуляції - CD4 і CD8, а також активність NK-клітин.

IL-6 грає головну роль в термінальному В-клітинному диференці­юванні в імуноглобулін-секретуючі клітини. Оболонковий білок ві­русу діє безпосередньо на CD4 клони Т-клітин, індукуючи синтез IL-6 і збільшуючи його продукцію. Зменшення субпопуляції Т-хелперів 1 типу супроводжується зниженням вироблення - і -інтерферону. У свою чергу, функціональна активність NK-лімфоцитів знаходиться під без­посереднім впливом таких цитокінів, як IL-2 і інтерферон- .

В процесі розвитку ВІЛ-інфекції не тільки уражуються лімфоцити з СD4+-фенотіпом, але і порушується функція лімфоцитів з СD8+-фенотіпом, тобто Т-супресорів. Білок вірусу р15 надає супресивну дію на продукцію Т-клітинами IL-2 і -інтерферону.

З IL-2 та іншими цитокінами тісно пов'язана функція цитотоксич­них Т-лімфоцитів, відповідальних за противірусний і протипухлинний захист організму.

Гуморальна імунна відповідь. ВІЛ впливає на функціональну ак­тивність В-лімфоцитів, збільшуючи синтез імуноглобулінів і особливо продукцію IgG. Більшість антитіл, не зважаючи на присутність вірусу, є неспецифічними (лише близько 5% від усіх імуноглобулінів — специ­фічні) і їх виробляється значно більше, чим нормальними В-клітинами. Така гіперпродукція імуноглобулінів наростає в процесі розвитку ін­фекції.

Моноцити і макрофаги. Тканинні макрофаги у ВІЛ-інфікованих часто містять вірус, і оскільки вони не гинуть від його дії, вони можуть виступати джерелом даного вірусу в організмі. У макрофагів знижу­ється хемотаксис, продукція активних форм кисню, антибактеріальна токсичність.

Таким чином, ураження імунної системи при ВІЛ-інфекції носить системний характер, виявляючись глибокою супресією Т- і В-ланок клітинного імунітету. Разом з ураженням Т-лімфоцитів у хворих ВІЛ-інфекцією відмічається поліклональна активація В-лімфоцитів із збільшенням синтезу імуноглобулінів всіх класів, особливо IgG і IgA, і подальшим виснаженням цього відділу імунної системи. Порушення регуляції імунних процесів виявляється також підвищенням рівня -інтерферону, 2-макроглобуліну, зниженням рівня IL-2.

У результаті порушення функції імунної системи, при зниженні чис­ла Т-лімфоцитів (CD4+) до 400 і менше клітин в 1 мкл крові, виникають умови для неконтрольованої реплікації ВІЛ із значним підвищенням кількості віріонів в різних середовищах організму. Внаслідок ураження багатьох ланцюгів імунної системи людина, заражена ВІЛ, стає безза­хисною перед збудниками різних інфекцій. Порушення імунного статусу клінічно проявляється інфекційними, алергічними, автоімунними та лімфопроліферативними синдромами, синдромом імунологічної недо­статності. Все це характеризує клініку ВІЛ-інфекції.

Клінічна картина. Наслідком впливу вірусу є наростаюче пригно­блення функції імунної системи з подальшим розвитком опортуністич­них інфекцій (вірусної, бактерійної, грибкової, протозойної етіології). У своєму перебігу ВІЛ-інфекція проходить декілька стадій, які мають особливості клінічних проявів і достатньо чіткі лабораторні критерії.

Інкубаційний період може складати від 3-х тижнів до 3-х місяців, а в деяких випадках від 2 до 5 років і більше з моменту зараження.

Стадія гострого захворювання характеризується розвитком «мо-нонуклеозного» симптомокомплекса. При цьому відмічаються підви­щення температури до 38 - 38,5о, явища інтоксикації, фарингіт, лім-фоаденопатія, збільшення печінки і селезінки, проноси (більше 1-го тижня), дрібні не сверблячі висипання на шкірі (що зберігаються від 1-2 тижнів до 1-2 місяців). Можливі менінгіальні явища.

У крові реєструються транзиторне зниження рівня СD4+-лімфоцитів і зростання числа CD8+-лімфоцитів.

Тривалість цієї стадії складає 2-3 тижні, після чого захворювання переходить в одну з двох інших стадій - безсимптомну інфекцію або пер-систуючу генералізовану лімфоаденопатію (ПГЛА). Можливі рецидиви клінічних проявів гострої стадії.

Стадія безсимптомного носійства реєструється в половини хво­рих і може розтягуватися на 3-6 років. У цей період хворий скарг не пред'являє, клінічні прояви хвороби відсутні. У крові хворих визна­чаються антитіла до антигенів ВІЛ. Протягом всього цього часу людина є вірусоносієм і може бути джерелом зараження.

Стадія персистуючої генералізованої лімфоаденопатії. У цій стадії захворювання відмічається збільшення шийних, надключичних, пахвових, ліктьових, пахових лимовузлів. Залози досягають 1-3 см в діаметрі (рідкіше до 4-5 см), частіше м'які, але можуть бути і щільни­ми, болючі при пальпації, рухомі, не спаяні з оточуючими тканинами і між собою.

Стадія відповідає напрузі В-клітинної ланки імунітету і характе­ризується накопиченням антитіл до ВІЛ, а також до всіх антигенів мікроорганизмів, з якими ВІЛ-інфікований коли-небудь, зустрічався. Спостерігається поступове зниження рівня СD4+-лімфоцитів.

СНІД-асоцийований коплекс окрім збільшення лімфовузлів харак­теризується тривалими підйомами температури до 38-39оС, пітливістю, особливо в нічний час, яка може спостерігатися і без підвищення темпе­ратури, тривалою діареєю, прогресуючою втратою маси тіла, слабкістю, нездужанням, відсутністю апетиту. Спостерігається спленомегалія, з'являються неврологічні порушення, які приводять до втрати пам'яті і периферичної нейропатії.

Лабораторними ознаками СНІД-асоційованого коплексу є: зменшен­ня рівня СD4+-лімфоцитів; зниження співвідношення Тх/Тс; анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; підвищення рівня і IgG; підвищення рівня ЦІК; анергія шкіри в реакції ГЗТ.

Для постановки діагноз досить два з приведених лабораторних ознак.

СНІД приводить до повної неспроможності імунної відповіді, на­слідком чого є важкі опортуністичні інфекції і агресивні бластоматозні процеси. Клінічна картина залежить від характеру і локалізації асоці­йованих захворювань. Ці захворювання називаються СНІД-маркерні (індикаторні) (таблиця 7.).

Перша група — захворювання, які властиві тільки важкому імуно­дефіциту (рівень CD4+ ниже 200). Клінічний діагноз ставиться навіть за відсутності анти-ВІЛ-антитіл або ВІЛ-антигенів.

Друга група — захворювання, які можуть розвиватися як на фоні важкого імунодефіциту, так і у ряді випадків без нього. Тому в цих ви­падках необхідне лабораторне підтвердження діагнозу.

Таблиця 7.

СНІД-індикаторні хвороби

Перша група:

кандидоз стравоходу, трахеї, бронхів;

позалегеневий криптококоз;

криптоспорідіоз з діареєю більше 1 міс.;

цитомегаловірусні ураження різних органів, крім печінки, селезінки або лімфатичних вузлів, у хворого старше за 1 міс.;

інфекція, обумовлена вірусом простого герпесу, виявляється вираз­ками на шкірі та слизових оболонках, які персистують більше 1 міс., а також бронхітом, пневмонією або езофагітом будь-якої тривалості, що вражає хворого у віці старше 1 міс.;

генералізована саркома Капоши в хворих молодше 60 років;

лімфома головного мозку (первинна) в хворих молодше 60 років;

лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія і/або легенева лімфоїдна дисплазія в дітей у віці до 12 років;

диссемінована інфекція, викликана атиповими мікобактеріями (мі­кобактерії комплексу М. avium-intracellulare) з позалегеневою ло­калізацією або локалізацією (додатково до легенів) в шкірі, шийних лімфатичних вузлах, лімфатичних вузлах коріння легенів;

пневмоцистна пневмонія;

прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія;

токсоплазмоз головного мозку в хворого старше за 1 міс.

Друга група:

бактерійні інфекції, поєднані або рецидивуючі в дітей до 13 років (більше 2 випадків за 2 роки спостереження): сепсіс, пневмонія, ме­нінгіт, ураження кісток або суглобів, абсцеси, обумовлені гемофіль-ними паличками, стрептококами;

 

кокцидіоїдомікоз диссемінований (позалегенева локалізація);

 

ВІЛ-енцефалопатія (ВІЛ-деменція, СНІД-деменція);

 

гістоплазмоз з діареєю, персистуючою більше 1 міс.;

 

ізоспороз з діареєю, персистуючою більше 1 міс.;

 

саркома Капоши в будь-якому віці;

 

лімфома головного мозку (первинна) в осіб будь-якого віку;

 

інші В-клітинні лімфоми (за винятком хвороби Ходжкіна) або лімфо-ми невідомого імунофенотипу:

-   дрібноклітинні лімфоми (типу лімфоми Беркітта та ін.);

-   імунобластні саркоми (лімфоми імунобластні, крупноклітин-ні, дифузні гістіоцитарні, дифузні недиференційовані);

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія