Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 8

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

Інтерлейкін 12 (IL-12) продукують моноцити, макрофаги, а також дендритні клітини, нейтрофіли, активовані лімфоцити. Індукторами синтезу цитокіну служать мікробні компоненти і продукти. Останніми роками було показано, що IL-12 є ключовим цитокіном для посилення клітинно-опосередкованої імунної відповіді та ініціації ефективного захисту проти вірусів, бактерій, грибів і простіших.

Фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-a), він же кахектин - по-ліпептидний цитокін, що виконує регуляторні та ефекторні функції в імунній відповіді і запаленні. Основні продуценти TNF-a - моноцити і макрофаги, але є інші продуценти: лімфоцити крові, природні кілери, гранулоцити крові, Т-лімфоцитарні клітинні лінії. Головними індук­торами синтезу TNF-a вважаються бактерійний ліпополісахарид та інші компоненти мікроорганізмів. Крім того, роль індукторів можуть узяти на себе інші цитокіни: IL1, IL2, інтерферон-a/p, GM-CSF. Значно менші кількості TNF-a можуть продукувати деякі пухлинні клітки у відповідь на різні стимули.

Інтерферон-гамма (INP-y) є найважливішим прозапальним цито-кіном, який продукується активованими Т-лімфоцитами і активова­ними природними кілерами (NK). Продукція INP-y Т-лімфоцитами запускається при розпізнаванні комплексу антигенного пептиду з власними молекулами гістосумісності (МНС І або ІІ класів) і регулю­ється іншими цитокінами: типовим стимулятором - IL-2 і типовим інгібітором - IL-10.

Протизапальні цитокіни

Інтерлейкін 4 (IL-4) продукується Т-хелперами 2 типу (Т1і2). Крім того, обмежена здатність до вироблення IL-4 була виявлена у тучних клітин, базофілів, В-лімфоцитів і стромальних клітин кісткового моз­ку. Основна функція IL-4 - це контроль проліферації, диференціації та функцій В-лімфоцитів, тобто антитільної відповіді. IL-4 може активу­вати і Т-лімфоцити, що задіяні у алергічній реакції клітинного типу. IL-4 переключає продукцію IgM на продукцію IgG4 або IgE. Таким чином, підвищене вироблення ІЛ-4 сприяє в свою чергу підвищеній

продукції IgE.

Інтерлейкін 13 (IL-13). Цей цитокін є продуктом активованих Т-лімфоцитів: як CD4+, так і CD8+. Серед CD4+ Т-лімфоцитів цей цитокин продукують і Th1, і Th2. По біологічній активності IL-13 має багато загального з IL-4 в тому, що стосується дії на В-лімфоцити і мо­ноцити, макрофаги.

Трансформуючий ростовий чинник (TGF-P1) - плеотропний і мультифункціональний цитокін продукується багатьма клітинами, включаючи моноцити, макрофаги, активовані Т- і В-лімфоцити та ен-дотеліальні клітини.

ІМУНОГЛОБУЛІНИ

Імуноглобуліни (антитіла). Продуктами гуморальної імунної від­повіді є специфічні антитіла - імуноглобуліни.

У сироватці здорової людини близько 65% загального білка складає альбумін, а решта білку - імуноглобуліни (Ig). Це крупні, складно по­будовані молекули глікопротеїнів, що складаються з важких і легких поліпептидних ланцюгів.

Біологічні властивості імуноглобулінів. Молекула імуноглобуліну (антитіла) виконує два типи функцій: скріплення антигену на основі специфічного розпізнавання епітопа антигена паратопом антитіла і ефекторні функції. Розпізнавання і скріплення антигенних епітопів є функцією варіабельних ділянок імуноглобуліну, а ефекторні функції визначаються константною ділянкою. Скріплення антигену приводить до конформаційних змін в константній ділянці, які відбиваються на ефекторних функціях антитіл: зв'язуванні комплементу, взаємодії з FCR, експресії аллоантигенів та ін.

Фізичні, антигенні і функціональні відмінності між константними ділянками визначають 5 основних класів важких ланцюгів — М, G, А, Е і D і відповідні їм 5 класів імуноглобулінів. У більшості вищих біо­логічних видів присутні антитіла всіх 5 класів.

IgM. В процесі еволюції антитіла класу IgM з'явилися першими. Вони ж першими синтезуються у відповідь на первинну антигенну сти­муляцію, тобто IgM є маркерами первинної імунної відповіді. Оскільки вони мають пентамерну структуру з 10 активними центрами, то вони ефективні в скріпленні і аглютинації мікроорганізмів. Секретуються В-лімфоцитами на 4 - 5 добу після стимуляції антигеном.

IgG антитіла класу IgG при імунній відповіді з'являються в си­роватці услід за IgM. Мають здатність активно зв'язуватися своєю Fc-ділянкою з Clq і рецепторами фагоцитів. Поступають в позасудинні простори і (через плаценту) до плоду. Більшість біологічних видів ма­ють декілька підкласів IgG. IgG синтезуються зрілими T-лімфоцитами у результаті специфічної адаптивної імунної відповіді і з'являються у крові через 14 - 16 днів з моменту антигенної стимуляції і досягають максимуму на 21 - 24 день.

IgA основні антитіла, що містяться в секреті, в легенях, кишеч­нику, сечі. Мають додаткову структуру — секреторний компонент, що оберігає молекулу антитіла від розщеплювання. Основна функція IgA — запобігати проникненню антигенів із зовнішніх поверхонь у тканини.

IgE здатні через Fc-фрагмент зв'язуватися з тучними клітками і стимулювати їх дегрануляцію.

IgD діють на поверхні В-клітин, виконуючи регулюючі функції.

Неспецифічний (вроджений імунітет)

При виникненні необхідності захистити організм, наприклад при попаданні в нього інфекційного збудника, в першу чергу вступають чинники природженого (природного) імунітету.

Природжений неспецифічний (природний) імунітет - це, перш за все, механічні бар'єри і фізіологічні чинники, які перешкоджають про­никненню інфекційних агентів в організм.

Природні бар'єри - чинники природної резистентності організму, перешкоджають проникненню в організм збудників захворювань. До головних природних бар'єрів в організмі людини належать:

1. Шкіра і слизові оболонки (включаючи продуковані ними екзо-секрети).

2. Гістогематичні (гемато-енцефалічний, плацентарний) та гістолім-фатичні бар'єри, включаючи дренажну функцію лімфатичних вузлів. Стримувальна роль - перешкоджання гематогенному проникненню збудника у тканини у випадках бактеріемії при сепсисі; захист від агресії імунної системи «забар'єрних» органів — головного мозку, щи­топодібної залози, яєчка, ока, комплексу «плацента-плід».

3. Целюлярний бар'єр, який забезпечується оболонками клітин.

4. Ядерний бар'єр, який захищає генетичну інформацію клітин.

Хімічні фактори стримування розмноження патогенної флори:

1. Низька рН шлункового соку.

2. Органічні і жирні кислоти, які містяться у секреті потових і сальних залоз, згубно діють на більшість патогенних бактерій і грибків. Секрет залоз ще й протидіє прикріпленню мікроорганізмів до клітин епітелію та зумовлює їх механічне змивання.

3. Деполімерази нуклеїнових кислот (ДНК-ази, РНК-ази), здатні захистити генетичну інформацію шляхом руйнування чужих, у першу чергу — вірусних нуклеїнових кислот.

Фільтрувальна здатність печінки, селезінки і лімфатичних вузлів.

До неспецифічних чинників резистентності можна віднести такі фізіологічні функції, як чхання, блювота, пронос, які також сприя­ють елімінації патогенних агентів з організму. Сюди ж слід віднести такі фізіологічні чинники, як температура тіла, концентрація кисню, гормональний баланс. Наприклад, збільшення продукції кортикосте­роїдів пригнічує запальні процеси і знижує резистентність організму до інфекції. Відомо, наприклад, що при автоімунних захворюваннях або кризі відторгнення пересаджених органів під впливом лікування великими дозами кортикостероїдів у пацієнтів розвивається підвищена чутливість до інфекційних агентів.

Наступним компонентом (ланкою) природженого імунітету є клі­тинний, який включає мононуклеарні фагоцити (моноцити, тканинні макрофаги), гранулоцити - нейтрофіли, еозинофіли, базофіли (пери­феричної крові і тканинні, або тучні клітини), а також кілерні кліти­ни - природні (NK-клітини), просто кілерні (K-) і лімфокінактивовані кілерні клітини (ЛАК-клітини).

Моноцити периферичної крові і тканинні макрофаги походять з по-липотентної стволової клітини. Потрапивши в кров'яне русло моноцити протягом 2-3 діб розселяються в тканини, де вони перетворюються на тканинні макрофаги.

Основною функцією тканинних макрофагів і, одночасно, надзвичай­но важливим механізмом природженого імунітету є фагоцитоз.

Фагоцитоз - процес поглинання чужорідного матеріалу, пошко­джених клітин, їх руйнування і виведення з організму. Найбільш ін­формативними показниками фагоцитозу в імунограмі є фагоцитарне число (Фч) та відсоток фагоцитозу (Фп).

Процес завершеного фагоцитозу включає декілька етапів: 1) ак­тивацію клітини, що фагоцитує; 2) хемотаксис, тобто її просування унапрямку до об'єкту, який викликав її активацію; 3) прикріплення до даного об'єкту (адгезія); 4) власне заковтування цього об'єкту; 5) пере­варювання, або процесінг, поглиненого об'єкту.

При незавершеному фагоцитозі не відбувається переварювання мікроорганізмів усередині фагоциту. При цьому фагоцитовані мікро­організми виживають і можуть тривало залишатися у вторинних лізо-сомах.

При завершеному фагоцитозі після достатньо тісного прикріплен­ня (адгезії) клітини, що фагоцитує, до клітини-мішені вона поглинає об'єкт фагоцитозу. При цьому утворюється так звана фагосома, або фагоцитарна вакуоль, яка формується за рахунок мембрани клітини, що фагоцитує, навколо частинки, що поглинається. Така фагосома просувається всередині цитоплазми клітки у напрямку до лізосоми, і мембрани цих двох вакуолей зливаються в одну вакуоль - фаголізосому. Після утворення фаголізосоми починається процес переварювання по­глиненого чужорідного матеріалу. Вміст лізосомальних гранул вельми важливий для руйнування поглиненого матеріалу і знищення мікро­організмів. Лізосомальні гранули бувають двох типів: а) первинні, які містять багато гідролітичних ферментів, мієлопероксидазу, лізоцим і катіонні білки; б) вторинні (специфічні), яких більше, ніж первинних і які містять лужну фосфатазу, лактоферин і лізоцим.

Вміст первинних і вторинних гранул при руйнуванні клітин-фагоцитів може потрапляти в інтерстиціальний (проміжний) простір. Цей процес називається екзоцитозом, він характеризується пошко­дженням тканин і запаленням.

Речовиною, яка підсилює фагоцитоз за рахунок опсонізації, є фібро-нектин - глікопротеїн, який зв'язується з мікроорганізмами, і до якого на поверхні нейтрофілів і макрофагів є рецептор за рахунок чого від­бувається скріплення мікроорганізмів, оброблених фібронектином.

Велике значення в механізмі природного імунітету мають кілерні клітини. До них відносяться натуральні кілерні (NK-клітини), просто кілерні (K-клітини) і лімфокінактивовані кілерні (ЛАК-клітини).

Загальною особливістю NK- і K-клітин є здатність розчиняти клітини-мішені без попередньої сенсибілізації, що відрізняє їх від цитотоксич­них Т-лімфоцитів-кілерів. Морфологічно природні килерні клітини великого розміру, з азурофільною зернистістю і низькою щільністю, на підставі чого їх відносять до великих гранулярних лімфоцитів.

NK-клітини. Клітинами-мішенями для NK-клітин є практично всі клітини, що містять ядро, проте найбільшу активність NK-клітини проявляють по відношенню до пухлинних і уражених вірусом клітин. Оскільки для руйнування клітин-мішеней NK-клітинам не потребуєтьсяучасті антитіл і присутності комплементу, то цей тип цитолізу отримав назву спонтанної клітинно-опосередкованої цитотоксичності.

Роль NK-клітин в організмі полягає в захисті від розвитку пухлин, інфекційних захворювань, що, по суті, є функцією імунного нагляду.

Кілерні К-клітини несуть на своїй поверхні рецептори до Fc-фрагменту IgG і здатні до антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності. К-клітини беруть участь у розвитку автоімунних за­хворювань - системного червоного вовчаку, гломерулонефриту, хроніч­ного гепатиту. К-клітини хворих на хронічний гепатит мають здатність знищувати ізольовані гепатоцити. Встановлена важлива роль К-клітин при сальмонельозі, дизентерії, онкологічних захворюваннях і в реакції відторгнення трансплантату. Ці дані лягли в основу виділення осо­бливого типу імунологічних реакцій, опосередкованих антитілами і К-клітинами.

Система неспецифічного захисту діє перед першим бар'єром (не­специфічні секреторні імуноглобуліни, лізоцим) та між першим і дру­гим бар'єрами (система комплементу, лізоцим, еозинофільна, К- і NK-цитотоксичність, фагоцитоз).

РЕГУЛЯЦІЯ ДІЯЛЬНОСТІ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів - це розпізнавання чужорід­них антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антиген-презентуючих) клітин або поверхні будь-яких клітин-мішеней організму. Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати автоантигенні пептиди самого ор­ганізму, пов'язані з власними антигенами тканинної сумісності. Проте, в процесі перебудови (реаранжировки) генів дозріваючих тимоцитів, деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічні саме від­носно антигенних пептидів самого організму, тобто автоантигенних пептидів. У зв'язку з цим в тимусі одночасно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів йдуть процеси їх селекції - відбору потрібних Т-лімфоцитів.

Селекція тимоцитів проходить в два етапи. Після того, як на індиві­дуальному тимоциті експресуеться РТК його унікальної специфічності, клітина вступає в етап позитивної селекції. Для того, щоб вижити і всту­пити в наступні етапи розвитку, тимоцит повинен проявити здатність розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, що експресовані на епітеліальних клітинах кори тимусу. Існують сотні різних варіантівантигенів тканинної сумісності, з яких лише мала частина експресована на клітинах даного індивіда. З щонайширшого «репертуару» специфіч­ностей РТК лише небагато підійдуть для розпізнавання індивідуального набору антигенів тканинної сумісності даного організму. Тимоцити з такими відповідними РТК отримують сигнал подальшого диферен­ціювання. Вони відібрані на етапі позитивної селекції і вступають в наступний етап.

На межі кіркового і мозкового шарів тимуса дозріваючі тимоцити зустрічаються з дендритними клітинами і макрофагами. Функція цих клітин - презентація антигенних пептидів в комплексі з власними ан­тигенами тканинної сумісності для розпізнавання Т-лімфоцитами. В даному випадку ці клітини представляють пептиди самого організму - фрагменти автоантигенів, які можуть заноситися в тимус з потоком крові. На відміну від зрілого Т-лімфоцита, який при зустрічі з антиген­ним пептидом, специфічним для його РТК, отримує сигнал активації, незрілі тимоцити в тимусе при розпізнаванні специфічних для їх РТК антигенних пептидів отримують сигнал генетично запрограмованої смерті - апоптозу. Таким чином йде негативна селекція автореактивних Т-лімфоцитів.

В результаті позитивної і негативної селекції з тимуса в кровотік і лімфоїдні органи поступають тільки такі Т-лімфоцити, які несуть РТК, здатні розпізнавати власні молекули тканинної сумісності в комплексі з пептидними фрагментами чужорідних білків і нездатні розпізнавати їх в комплексі з автоантигенними пептидами.

Апоптоз лежить в основі таких важливих процесів, як позитивна і негативна селекція Т- і селекція В-лімфоцитів, загибель лімфоцитів, що індукується глюкокортикоїдами, загибель клітин, що викликана опро­мінюванням, нагрівом або відсутністю специфічних ростових чинників. Імунодефіцит при ВІЛ-інфекції визначається порушеннями в контролі апоптозу. Цитотоксичні лімфоцити і антитіла до деяких поверхневих антигенів індукують апоптоз в клітинах-мішенях.

Центральним механізмом розвитку імунної відповіді є генетичне обмеження, що полягає в тому, що для природної взаємодії клітин в імунній відповіді необхідна наявність на їх мембранах антигенів голов­ного комплексу гістосумісності (МНС) даного генотипу («своїх»).

Молекули MHCI класу присутні на всіх клітинах організму, в тому числі на CD8+ T-лімфоцитах - цитотоксичних (перфорин-гранзимових) T-кілерах і Т-супресорах, де вони утворюють комплекс з вірусними антигенами, пухлинними, ендогенними та дефектними власними ан­тигенами, синтезованими своїми ж клітинами. Завдяки їх наявності CD8+ T-лімфоцити здатні відрізняти клітини власного організму відчужорідних, модифікованих вірусною інфекцією або тих, що піддалися пухлинній трансформації. Синтез цих молекул детермінований генами головного комплексу гістосумісності, локалізованими в 6-й хромосомі клітин організму.

Цитотоксичні T-лімфоцити (CD8+ кілери) знищують клітини, що несуть чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорин і гран-зими), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

Т-супресори, навпаки, запобігають імунній відповіді проти нор­мальних клітин, виділяючи чинники, що пригноблюють функції Т- і В-клітин.

Молекули MHC II класу розташовані на мембранах антиген-презентуючих клітин - дендритних клітинах, активованих макрофагах, В-лімфоцитах і T-хелперах 1 та 2 класів, епітелії тимусу. Молекули MHC II класу представляють Т-хелперам екзогенні пептиди-антигени. Цей процес називають «презентацією» (розпізнаванням) антигену. Зазви­чай він здійснюється молекулами MHC II класу - HLA-DR-макрофагів, дендритних та інших антиген-презентуючих клітин (АПК). Комплекс MHC II класу - імун-асоційований антиген розпізнають специфічними до нього рецепторами CD4+ T-хелпери і починають імунну відповідь.

Якщо антиген-презентуюча клітина або будь-яка інша клітина, що має антигени MHC, відрізнятиметься по генотипу від рецепторів до MHC, що знаходяться на поверхні цитотоксичних T-лімфоцитів (CD8+ кілерів) та T-хелперів CD4+, то імунна відповідь розвиватиметься на антигени MHC I і II класу даної клітини. Цей феномен генетичної ре­стрикції лежить в основі розпізнавання "свого і чужого", а у результаті запускає елімінацію чужерідого.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія