Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 87

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

У пацієнтів з лейкозом, апластичною анемією й деякими імунними дефіцитами, стовбурові клітини кісткового мозку функціонують не­правильно. Вони або продукують надлишкову кількість дефектних або незрілих клітин крові (бласти у випадку лейкозу), або різко зменшують їх вироблення (при апластичній анемії).

Незрілі клітини крові заповнюють кістковий мозок і кровоносні судини, витісняють з кровотоку нормальні клітини крові й можуть по­ширюватися в інші тканини й органи. Для руйнування хворих клітин крові й кісткового мозку потрібні великі дози хіміотерапії. Таке ліку­вання ушкоджує не тільки дефектні, але й здорові клітини.

Подібним чином, агресивна хіміотерапія, що використовується для лікування деяких лімфом та інших видів раку, руйнує клітини кісткового мозку. Пересадження кісткового мозку дозволяє лікарям лікувати такі хвороби інтенсивною хіміотерапією або опроміненням з наступною заміною хворого або ушкодженого кісткового мозку здо­ровим.

При пересадженні кісткового мозку реципієнту здоровий кістко­вий мозок донора вводиться у кровоносне русло пацієнта. При успішній трансплантації, пересаджений кістковий мозок мігрує у порожнини великих кісток, приживається й починає продукувати нормальні клі­тини крові.

Види трансплантації кісткового мозку:

1) Автологічна трансплантація - трансплантація від себе - по­передньо зібрані й заморожені стовбурові клітини вводяться хворому після потужної сублетальної хіміотерапії. Це дозволяє швидко віднови­ти імунну і кровотворну системи хворого. He показана, якщо кістковий мозок контамінований пухлинними клітинами (наприклад, відсутність ремісії при лейкемії).

2) Алогенна трансплантація - трансплантація від донора:

a) сингенна трансплантація, якщо донор - здоровий ідентичний

близнюк. Принцип схожий з автотрансплантацією, тому що передбачається абсолютна сумісність і відсутність потенцій­ного імунного конфлікту, але при цьому кістковий мозок вільний від пухлинних клітин.

b) трансплантація кісткового мозку від здорового донора -родича:

— 100% тканинна сумісність - кращий варіант при ліку­ванні більшості онкологічних і генетичних захворювань. Звичайно є незначна імунологічна реакція (розбіжність за мінорними тканинними антигенами), важкі форми від­торгнення розвиваються рідко.

— неповна тканинна сумісність (mismatched donor) - зрос­тає шанс розвитку важкої реакції відторгнення, звичайно потрібне видалення донорських лімфоцитів та більш ви­ражена імуносупресія після трансплантації. Як наслідок трансплантат гірше приживається й розвивається більша кількість інфекційних ускладнень.

— трансплантація кісткового мозку від гаплоідентичного донору - сумісність 50%. Більшість людей мають такого донора: це один з батьків або один з дітей. При цьому ви­значаються найменш удалі умови трансплантації та мак­симальна кількість ускладнень.

c) Трансплантація від сумісного неспорідненого донора (matched unrelated donor). Існують бази даних добровільних донорів, що поєднують мільйони людей; вони зв'язані між собою. Шанси знайти підходящого донора залежать від генетичної характеристики хворого й можуть становити до 40%.

Основні показання для трансплантації кісткового мозку представ­лені у таблиці 2.

Таблиця 2.

Показання для трансплантації кісткового мозку

Хвороби

Алотранс­плантація

Автотранс­плантація

Злоякісні пухлини

Гострі лейкози

+

+

Хронічний мієлолейкоз

+

+

Мієлодиспластичні синдроми

+

Лімфоми

+

+

Продовження табл. 2.

Лімфогранулематоз

+

+

Мієломна хвороба

+

+

Хронічний лімфолейкоз

+

+

Сублейкемічний мієлоз

+

Рак молочної залози

+

Злоякісні пухлини яєчка

+

Рак яєчників

+

Нейробластома

+

+

Периферичні примітивні нейроектодермальні пухлини

+

Нефробластома (пухлина Вільмса)

+

Саркома Юінга

+

Непухлинні захворювання

Апластична анемія

+

Аплазія еритроїдного паростку

+

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія

+

Анемія Фаншоні

+

Серпоподібноклітинна анемія

+

Таласемії

+

Комбінований імунодефіцит, тяжкий перебіг

+

Синдроми недостатньої адгезії лейкоцитів

+

Тромбастенія Гланцмана

+

Хвороба Гоше

+

Хронічна гранулематозна хвороба

+

Синдром Чедіака—Хігасі

+

Синдром Гурлер (мукополісахаридоз типу IH)

+

Синдром Гунтера (мукополісахаридоз типу II)

+

Метахроматична лейкодистрофія

+

Адренолейкодистрофія

+

Синдром Леша-Найхана;

+

Глікогеноз типу П

+

Променева хвороба

+

Етапи трансплантації кісткового мозку:

1 етап. Передтрансплантаційна підготовка. Основна мета - визна­чення протипоказань у хворих, що мають показання до трансплантації кісткового мозку. Для цього проводиться комплекс функціональних і морфологічних досліджень основних органів і систем. Хворий, що готується до трансплантації кісткового мозку, повинен відповідати наступним вимогам:

— вік - менше 45 років при алогенній трансплантації кісткового мозку і менше 55 років при автотрансплантації кісткового мозку (при мієломній хворобі - до 60 років);

— добрий загально соматичний стан;

— збережені функції печінки (нормальний рівень білірубіну та трансаміназ), нирок (нормальний рівень креатиніну), серця (фракція викиду лівого шлуночка, за даними ехокардіографії, не менше 70% від вікової норми), легенів (показники функції зо­внішнього дихання не нижче 70% від вікової норми);

— відсутність вогнищ інфекції.

2 етап. Ексфузія кісткового мозку. Для успішної трансплантації кісткового мозку необхідно одержати гемопоетичні клітини у кіль­кості, достатній для відновлення кровотворення (100 - 200 млн. міє-локаріоцитів на 1 кг маси хворого). Гемопоетичні стовбурові клітини одержують шляхом множинної аспірації із задніх бугрів і гребенів клубових кісток, проведеної під ендотрахеальним наркозом. При цьо­му кількість кістково-мозкової суспензії становить 1500 - 2000 мл. Альтернативним варіантом є забір стовбурових кровотворних клітин (СКК) з периферичної крові за допомогою клітинних сепараторів для наступної трансплантації.

3 етап. Фракціонування та кріоконсервація кісткового мозку.

Після одержання кістково-мозкової суспензії проводять її фракціону­вання, що полягає у видаленні плазми й еритроцитів (автоеритромаса наступного дня реінфузується донорові).

4 етап. Кондиціювання. Основна мета цього етапу - максимально можлива ерадикація пухлинного клону, що досягається за допомогою високих доз хіміо- і (або) променевої терапії. Існують три групи про­токолів кондиціювання.

5 етап. Реінфузія кісткового мозку. Через 24 - 48 години після за­кінчення кондиціювання внутрішньовенно (через центральний катетер, що імплантується перед початком кондиціювання) вводиться нативний (при алотрансплантації кісткового мозку) або розморожений (при авто­трансплантації кісткового мозку) кістковий мозок.

6 етап. Відновлення кістково-мозкового кровотворення. Це склад­ний і тривалий період (у середньому від 3 до 6 тижнів). Приживлення кісткового мозку контролюється проведенням стернальних пункцій і трепанобіопсій. Одночасно у хворих після алотрансплантації кісткового мозку проводяться профілактика і лікування ранньої посттранспланта-ційної хвороби. Даний етап характеризується розвитком глибокої ней-тропенії, тромбоцитопенії й високим ризиком ускладнень, насамперед інфекційних і геморагічних.

Незважаючи на використання потужних антибактеріальних пре­паратів, у значного числа пацієнтів виникають загрозливі для життя інфекції, розвиток яких найчастіше починається на 10 - 14-й день після реінфузії кісткового мозку й у середньому триває до 21 - 35 днів.

Найбільш важким інфекційним ускладненням трансплантації кіст­кового мозку є сепсис. Збудниками грам-негативного сепсису звичайно бувають ентеробактерії та синьогнійна паличка. Основний шлях інфі­кування при цьому - надходження мікробів через ушкоджену слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Із грам-позитивних мікроор­ганізмів збудником інфекційних ускладнень часто є епідермальний стафілокок, джерелом якого нерідко служать підключичні катетери. До локалізованих інфекцій відносяться ураження слизових оболонок (му-козити), які нерідко мають змішаний (грибково-вірусно-бактеріальний) генез, і пневмонії, що найчастіше викликаються золотистим стафіло­коком. Грам-негативна флора частіше приводить до розвитку інфекцій періанальної ділянки та промежини. При тривалій нейтропенії різко зростає частота грибкових інфекцій, що виявляються в 1/3 хворих, осо­бливо часто після трансплантації кісткового мозку у хворих на гострі лейкози та апластичну анемію. До найбільш частих збудників відно­сяться грибки роду Candida і Aspergillus.

До вірусних агентів, що викликають ускладнення після трансплан­тації кісткового мозку, відносяться віруси Herpes simplex і Herpes zoster, а також цитомегаловірусна (CMV) інфекція. Клінічно вірусні ураження звичайно проявляються ураженням слизової порожнини рота (мукозитом) або ентеритом. Найбільш прогностично несприятливі вірусні ускладнення у вигляді інтерстиціального пневмониту, що су­проводжується 80 - 90% летальністю, виникають при CMV-інфекції. Серед інших можливих причин інфекційних ускладнень слід зазначити інкапсулювання мікроорганізмів та простіших (пневмоциста).

Поряд з геморагічними та інфекційними ускладненнями після тран­сплантації кісткового мозку можливий розвиток вено-оклюзійної хво­роби, частота якої становить близько 5% при автотрансплантації кіст­кового мозку і до 10 - 15% - при алотрансплантації кісткового мозку.

Після приживлення кісткового мозку й відновлення кістково-мозкового кровотворення хворі, яким виконана алотрансплантація кісткового мозку, можуть бути виписані зі стаціонару під динамічне спостереження гематолога. Після алотрансплантації кісткового мозку у цей час можливий розвиток важких ускладнень, найнебезпечнішим з яких є РТПХ (реакція «трансплантат проти хазяїна»). Гостра РТПХ розвивається звичайно протягом перших 100 днів після алотрансплан­тації кісткового мозку і характеризується ураженням шкіри, шлунково-кишкового тракту і печінки.

Хронічна РТПХ частіше виникає у хворих після гострої РТПХ, але може розвитися й первинно. При хронічній РТПХ уражаються ті ж ор­гани, що й при гострій РТПХ, а також легені, кістково-м'язова система, слизові оболонки порожнини рота, ока. Ступінь виразності варіює від легкого кон'юнктивіту та субклінічних порушень функції печінки до фатальних ускладнень. Ефективними для лікування хронічної РТПХ, як і гострої, є глюкокортикоїди, циклоспорін та метотрексат.

Тканинні трансплантаційні технології

(імплантація культур клітин)

Останніми роками практичне застосування знаходить метод від­новлення функцій ураженого органу трансплантацією культур клітин і тканин - метод так званої клітинної трансплантаційної терапії («cell transplantation therapy»). Прототипом всіх досліджень в цьому напрямі є переливання донорської крові та її компонентів .

Імплантація культивованого автологічного епітелію використо­вується в лікуванні термічних уражень шкіри, дозволяючи добитися недосяжних раніше клінічних результатів. Накопичений досвід по штучному заплідненню з використанням культуральної техніки. З успіхом використовується трансплантація трупної роговиці при ліку­ванні травм ока та її дегенеративних розладах. В експериментах при лікуванні цукрового діабету застосовують аллотрансплантацию куль­тур островкових клітин підшлункової залози. Розробляються методи відновлення пошкодженого міокарду за допомогою підсадки кліток сателітів скелетного м'яза в міокард.

Багато дослідників розцінюють у перспективі імплантацію культур клітин як метод, певною мірою альтернативний органній трансплан­тації.

Імунологія репродукції

Імунна система здійснює особливий захист чоловічої та жіночої статевих систем, які забезпечують продовження роду (передачу генетич­ної інформації наступним поколінням). Важливо, що чоловіча статевасистема функціонує подібно до кісткового мозку, постійно відновлюю­чи велику кількість клітин, забезпечуючи активність сперматогенезу. Жіноча статева система також здійснює диференціювання яйцеклітин, але у процесі овуляції не спостерігається феномену «надлишку» жіно­чих статевих клітин. Для запліднення яйцеклітини організм жінки не повинен імунологічно знищувати антигенно чужорідні чоловічі гамети, а створити їм сприятливі умови.

Формування репродуктивного імунітету чоловіків настає у період статевого дозрівання, коли починають продукуватися чоловічі гамети, яких до того в організмі не було. Існує два механізми захисту сперма­тозоїдів:

1) гематотестикулярний бар'єр (анатомічний, тканинний);

2) активна імунологічна толерантність.

Гемато-тестикулярний бар'єр складається з трьох пластів: ендоте­лій капілярів, гранична оболонка (базальна мембрана), ендотеліально-м'язові клітини. Активна імунорегуляція є складною і визначальною в імунологічному захисті сперматозоїдів. Домінуючу позицію в ній займають клітини Сертолі, для яких характерні:

• фагоцитарна активність;

• продукція супресорних факторів, які пригнічують проліферацію лімфоцитів;

• індукція апоптозу активованих лімфоцитів.

Плазма сім'я, в якій знаходяться сперматозоїди, містить «імуноглобулін-зв'язуючий чинник», який сповільняє презентацію антигенів, фагоцитоз, зменшують реактивність Т-лімфоцитів, В-, NK-, LAK-клітин, ослаблюють цитотоксичні реакції.

В еякуляті містяться ФНПі р, ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8, розчинний ре­цептор до ІЛ-2. Підвищена їх концентрація у сім'яній рідині зменшує рухливість сперматозоїдів, збільшує вихід нейтрофілів зі слизових обо­лонок, а ФНПпослаблює утворення цитокін-активованих клітин.

Клітини паренхіми яєчок також пригнічують презентацію антиге­ну, формують тісні контакти з лейкоцитами, які проникли у тканину паренхіми, і не дають їм активуватися. Всі ці механізми створюють умови для виживання сперматоцитів в організмі чоловіків.

Підтримання кількісного рівня сперматозоїдів теж забезпечується імунними механізмами. В організмі чоловіка виробляються медіатори, які наявні як у гонадах, так і у соматичних тканинах; трансформуючі фактори росту-р, інсуліноподібний фактор росту (IGF), фактори росту епідермісу (EGF) і фібробластів (FGF). Ці фактори забезпечують від­новлення кількості статевих клітин.

В організм жінки під час статевого акту потрапляють генетично чужі клітини — сперматозоїди.

Ухилення сперматозоїдів від імунологічного нагляду організму жінки здійснюється завдяки наявності у них поверхневого оболонкового антигену - скаферіну. Він не розпізнається імунною системою жінки як «чужий», внаслідок чого повноцінні, сильні сперматозоїди доходять до ампулярної частини труби і запліднюють яйцеклітину. Дійшовши до яйцеклітини, сперматозоїди скидають оболонковий антиген і яйце­клітина вибирає сперматозоїд з найбільш чужорідними антигенами. Загиблі сперматозоїди виділяють у кров чинники, що пригнічують імунну систему жінки у момент «роздягання» сперматозоїду.

В організмі вагітної жінки одночасно існує два трансплантати: плід і трофобласт. Імунна відповідь матері може бути спрямована проти кожного з них. В організмі вагітної жінки виявляються антитіла до різних антигенів як плода, так і трофобласта.

Трофобласт виконує специфічну бар'єрну функцію щодо плода. У ньому не лише відсутні HLA-антигени, які могли б розпізнаватися імунною системою матері або плода. Трофобласт може зв'язувати та інактивувати антигени плода, які потрапляють у нього, за допомогою блокувальних антитіл матері. Функціональна активність лімфоїдних клітин, які потрапляють у трофобласт, теж різко знижується за рахунок впливу місцевих імуносупресивних факторів.

В антигенному плані плід на 50% чужий для матері, а тому в її орга­нізмі відбуваються певні зміни, які забезпечують формування тимчасо­вої толерантності. З перших днів вагітності зигота починає продукувати так званий первинний білок вагітності, який у першу чергу пригнічує механізми клітинного імунітету. До імуносупресивних білків належить також плацентарний мукополісахарид, який маскує антигени плода і плаценти. Важлива роль у попередженні відторгнення плода належить також імуносупресивному білкові TJ6. Цей білок зумовлює розвиток апоптозу активованих лімфоцитів матері, які можуть пошкодити за­родок.

Вже з перших місяців вагітності система «зародок-плацента» про­дукує а-фетопротеїн, який проходячи через плаценту, теж пригнічує роботу імунної системи матері, а1-, а2- і у-фетопротеїни, р-протеїн на­лежать до специфічних ембріональних антигенів.

Винятково важливу роль при вагітності виконує прогестерон. Крім важливих регуляторних функцій, у нього виявлені виражені імуносу-пресивні властивості.

Потужним фактором імунологічного захисту плода є децидуальна оболонка. Децидуальна оболонка матки, в яку імплантується бласто­циста, є не лише джерелом живлення, але й імунорегуляторною зоною. Супресорні лімфоцити, макрофаги і Т-кілери локалізуються у її кап-сулярному шарі і взаємодіють з елементами трофобласту. Децидуація ендометрію попереджує процес імунологічного відторгнення плода.

Після дозрівання трофобласту він сам починає продукувати імуносу-пресивні фактори: хоріонічний гонадотропін, плацентарний лактоген, значну кількість кортикостероїдів. Виявлена також парадоксальна експресія антигенів HLA I класу (MHC I класу) на трофобласті. Вона полягає у присутності на ньому антигенів некласичних мономорфних генів (HLA-G, HLA-E, HLA-F) і відсутності антигенів системи AB0 (НLА-А, HLA-B, HLA-0). На цитотрофобластичних клітинах плаценти переважно виявляються антигени класу HLA-G.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія