Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 9

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

Молекули, що несуть характерні для антиген-розпізнаючих клітин (CD8+ цитотоксичних T-лімфоцитів та Т-супресорів, CD4+ Т-хелперів) ознаки клітин «господаря» були вперше виявлені в лейкоцитах (фа­гоцитах) і отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). У подальшому дані молекули (антигени) були зна­йдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу.

Молекулами MHC III класу є комплемент.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейро-ендокринній системі. Наприклад, деякі медіа­тори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впли­вають на продукування кортикостероїдів. В той же час характер імунної відповіді безпосередньо залежить від гормонів тимусу, контролюючих

«поведінку» Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейро-ендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.

Етапи формування імунної відповіді

Імунна відповідь починається з розпізнавання чужорідного анти­гена, тобто його зв'язування із специфічним рецептором на мембрані зрілого лімфоцита. Такі специфічні рецептори існують на мембранах лімфоцитів до зустрічі з антигеном.

До антигенів слід віднести речовини, що мають двома властивос­тями: 1) імуногенністю - здатністю індукувати специфічну імунну відповідь внаслідок чого продукуються антитіла або імунні лімфоцити; 2) антигенністю - здатністю специфічно реагувати з антитілами або клітинами, які продукувалися на введення даного антигену. Імуногенні речовини завжди є антигенами, тоді як антигени не завжди здатні бути імуногенами.

Антигени, що не мають імуногенності, носять назву гаптену. Гаптен сам по собі не здатний індукувати розвиток імунної відповіді, продукцію імунних лімфоцитів або антитіл, але вони здатні з ними реагувати. Крім того, гаптен, що є молекулою з малою молекулярною масою, за рахунок невеликих розмірів не здатний викликати імунну відповідь, проте, при з'єднанні з великою білковою молекулою (яка в даному випадку називається носієм) вони набувають імуногенних влас­тивостей. Носіями таких молекул можуть бути альбумін, глобуліни або синтетичні пептиди.

Епітоп, або антигенна детермінанта - це місце на антигені або усе­редині нього, яке специфічно реагує з антитілом. Таким чином, епітоп визначає специфічність молекули та індукує антитільну відповідь. Зазвичай епітопи надзвичайно малі по розмірах і складають 4-5 аміно­кислотних або моносахаридних залишків. Антигени мультивалентні, тобто мають, як правило, велику кількість епітопів, до кожного з яких в організмі продукуються свої специфічні антитіла.

Величезну їх різноманітність забезпечує широкий спектр клонів лім­фоцитів і можливість розпізнати будь-який чужорідний антиген. Спе­цифічне розпізнавання і скріплення антигену з антиген-розпізнаючим рецептором спричиняє активацію лімфоциту, яка проявляється його посиленою проліферацією (клональною експансією), тобто накопи­ченням клону антигенспецифічних лімфоцитів, і подальшим дифе­ренціюванням лімфоцитів з придбанням ними ефекторних функцій. Результатом ефекторної фази імунної відповіді є елімінація антигенуза участю активованих лімфоцитів, їх продуктів, а також інших клітин і механізмів неспецифічного захисту, що залучаються лімфоцитами в специфічну імунну відповідь: клітин, що фагоцитують, NK-клітин, системи комплементу.

Лімфоїдна система здійснює два види специфічної імунної відпо­віді: гуморальна - синтез антитіл і клітинна - реакції гіперчутливості сповільненого типу, трансплантаційний імунітет і автоімунні реакції, що здійснюються механізмами як гуморального, так і клітинного іму­нітету. Вважають, що призначення гуморального імунітету - звільняти організм переважно від чужорідних в антигенному відношенні екзоген­них речовин, а клітинного - елімінація автоантигенів, якими можуть з'явитися власні клітини, що мутують, і денатуровані.

Для здійснення реакцій гуморального імунітету необхідна коопера­ція декількох паралельно і послідовно проліферуючих видів лімфоїд-них кліток, що диференціюються та розпізнають і реагують на антиген клітин-ефекторів і допоміжних клітин, сприяючих розпізнаванню і об­робці антигену, проліферації і диференціюванню клонів - макрофагів, дендритних клітин, клітин-хелперів.

Реалізація імунної відповіді здійснюється в різних морфологічних мікроструктурах лімфоїдних органів, де є умови для певних просторо­вих взаємин тимусзалежних і тимуснезалежних лімфоцитів, для фа­гоцитозу антигенів, їх концентрації, контакту антигену з клітинними елементами, для розмноження, диференціювання і кооперації клітин, що беруть участь в імунній відповіді. Цими структурними одиниця­ми в лімфовузлах і селезінці є краєві синуси, синуси і тяжи мозкової речовини, паракортикальна зона, лімфоїдні фолікули, зародкові цен­три, артеріолярні гільзи центральних артерій білої пульпи селезінки, плазмоклітинні острівці. При антигенному стимулі в цих структурах відбуваються характерні морфологічні зміни.

Етапи імунної відповіді:

1. Представлення антигена (антиген-презентація). Якщо антиген корпускулярний (мікроб або інша частинка), то він захоплюється макро­фагами і перетравлюється у фагосомі. Невеликі пептиди знову експре-суються на мембрані в комплексі з HLA-DR антигеном II класу і пред­ставляється Т-хелперам (I сигнал). Одночасно макрофаг активується і виділяє IL-1 та інші цитокіни, що активують Т-хелпери (II сигнал). Макрофаги, що стимулюються бактеріями, виділяють IL-12, що підси­лює диференціювання T-хелперів в Thl. Якщо антиген представляють В-лімфоцити, то виникають Th2 .

2. Індуктивна фаза. Thl, і/або Th2, отримавши 2 сигнали від ма­крофагів, виділяють відповідний набір цитокінів, які стимулюютьпроліферацію Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцитів. Причому активу­ються В-лімфоцити, що мають мономірний IgM як рецептор, який від­повідає цьому антигену, тобто наступає селекція і виборча стимуляція В-лімфоцитів.

3. Ефекторна стадія. В-лімфоцити перетворюються на плазматичні клітини, що синтезують антитіла, специфічність яких збільшуєть­ся у нащадків клітин, що діляться (феномен наростання афінітету B-лімфоцитів). Паралельно виникають антигенспецифічні Т-ефектори, що несуть на своїй поверхні антигенспецифічні Т-клітинні рецептори (ТКР). У результаті під впливом антигенів в організмі утворюються антитіла та імунні Т-клітини (T-кілери).

Одночасно з розвитком імунної відповіді стимулюються механізми і клітини-супресори, що її гальмують. Тому через певний час в нормі імунна реакція затихає. У організмі залишається імунологічна пам'ять: Т-і В-клітини пам'яті.

У разі первинного контакту імунокомпетентних клітин з антигеном розвивається первинна імунна відповідь. У часовому вираженні первин­на імунна відповідь має стадійність свого розвитку:

I стадія займає 3 - 4 доби, антитіла до відповідного антигену в си­роватці ще відсутні.

II стадія - через 10-14 доби після контакту з антигеном в сироватці крові з'являються IgM і IgG.

III стадія - рівень антитіл залишається постійним.

IV стадія займає місяці і характеризується поступовим зниженням рівня антитіл.

Вторинна імунна відповідь розвивається при повторному контакті з антигеном, при цьому утворюються імуноглобуліни класу G. Антитіла, головним чином IgG, з'являються швидше і у вищому титрі, ніж при первинній імунній відповіді.

Специфічний імунітет

Набутий специфічний (адаптивний) імунітет реалізується лімфо­цитами. Існують дві основні форми специфічної імунної відповіді: гу­моральна та клітинна.

Гуморальний специфічний імунітет здійснюється завдяки продукції специфічних антитіл у відповідь на дію чужорідного антигену. Основну роль в реалізації гуморальної відповіді грають В-лімфоцити, які під впливом антигенного стимулу диференціюються в антитілопродуцен-ти. Проте В-лімфоцити, як правило, потребують допомоги Т-хелперів і антиген-презентуючих клітин.

При розвитку гуморальної відповіді В-лімфоцит може отримати мікробний пептид різними шляхами:

— Отримання розчинного антигену з навколишньої мікросфери. Пептид не вимагає додаткової обробки, оскільки це вже зроблено іншою клітиною. Відбувається селекція антигеном В-лімфоцита (В-лімфоцитів), що має передіснуючі у-глобулінові рецептори на своїй поверхні, найбільш специфічні до даного антигену.

— Отримання розчинного антигену за допомогою у-глобулінового ре­цептору, його подальший процесинг усередині В-лімфоциту і по­явлення на мембрані В-лімфоциту в комплексі з MHC II класу.

— Отримання антигену з поверхні макрофага. Селекція В-лімфоцитів по у - рецепторах. Процесинг антигену у В-лімфоцитах і його представлення Т-лімфоцитам.

MHC II класу макрофага презентує антиген Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-4, що продукується нейтрофілами, тучними клітинами, ба­зофілами, еозинофілами, Т-хелпер трансформується в Т-хелпер 2 класу, що індукує гуморальний тип імунної відповіді. Найважливішими з інтер-лейкінів, що продукуються цими лімфоцитами, є IL-4, 5, 6, 10, що різко стимулюють проліферацію вибраних в результаті селекції В-лімфоцитів. Синтезовані трансформованими В-лімфоцитами (плазмоцитами) антиті­ла специфічні до даного антигену. Гуморальний тип відповіді найбільш важливий відносно позаклітинно розташованих мікробів. Антитіла під­силюють їх поглинання і переварювання фагоцитами.

Особливості специфічного імунітету полягають в тому, що Т- і В- лімфоцити забезпечені спеціальними інструментами - розпізнаю­чими антиген-рецепторами (MHC I та II класів), за допомогою яких здійснюється процес розпізнавання антигена, диференціювання (від­окремлювання) свого (self) від чужого (non-self). Потім, при необхід­ності, включаються механізми продукції антитіл - імуноглобулінів або Т-лімфоцитів-кілерів, що специфічні по відношенню до антигенів, що викликали їх утворення.

Особливою формою специфічної імунної відповіді на контакт імунної системи з чужорідним антигеном є формування імунологічної пам'яті, яка формується у міру стихання імунної реакції. Імунологічна пам'ять полягає в здатності організму відповідати на повторну зустріч з тим же антигеном так званою вторинною імунною відповіддю - швидшою і сильнішою.

Ця форма імунної відповіді пов'язана з накопиченням клону дов-гоживучих клітин пам'яті, здатних розпізнати антиген і відповісти прискорено і посилено на повторний контакт з ним.

Альтернативною формою специфічної імунної відповіді є формуван­ня імунологічної толерантності, тобто відсутністю відповіді на власні антигени організму (автоантигени). Така толерантність отримується організмом в період внутрішньоутробного розвитку, коли функціональ­но незрілі лімфоцити, потенційно здатні розпізнавати власні антигени, в тимусі вступають в контакт з цими антигенами, що приводить до їх загибелі або інактивації (негативна селекція).

Клітинний (клітинно-опосередкований) специфічний імунітет здій­снюється шляхом накопичення в організмі клону Т-лімфоцитів, що не­суть специфічні для даного антигену антиген-розпізнаючі рецептори і відповідають за клітинні реакції імунного запалення, гіперчутливості сповільненого типу, в яких окрім Т-лімфоцитів беруть участь макро­фаги.

Особливості клітинної імунної відповіді полягають у наступному:

— Пусковою ланкою у формуванні клітинного типу імунної відпо­віді є продукція макрофагом, усередині якого йде процесинг ан­тигена, інтерлейкіну IL-12.

— На мембрані зрілих Т-лімфоцитів є антиген-розпізнаючий рецеп­тор MHC I класу з антигенною специфічністю, не залежною від того, чи зустрічався раніше організм з даним антигеном чи ні.

— Зустріч Т-лімфоциту з антигеном включає етап антигензалеж-ного диференціювання Т-лімфоциту (на відміну від антигеннеза-лежного, який пройшов у тимусі).

— Розпізнавання специфічного антигену приводить до активації Т-лімфоциту і подальшої його проліферації, що закінчується по­явою в організмі великої кількості (клону) Т-лімфоцитів певної специфічності, здатної реалізовувати специфічну імунну відпо­відь.

Для розпізнавання крупної чужорідної (бактерія, вірус) клітини або автологічної структури Т-лімфоцитам необхідний проміжний етап, на якому макрофаг або інша антигенпрезентуюча клітина спеціальним чином «готує» чужорідний матеріал для розпізнавання. Цей процес підготовки носить назву процесингу (переварювання) і полягає у фер­ментативному розщеплюванні поглиненого макрофагом чужорідного матеріалу. Окремі блоки, що утворюються в результаті процесингу, або пептиди, є амінокислотні залишки певної довжини - епітопи чужо­рідного антигену. Ці пептиди і здатні розпізнавати Т-лімфоцити своїми антиген-розпізнаючими рецепторами MHC I класу в той момент, коли вони потрапляють на мембрану макрофага у поєднанні з молекулами

MHC II класу.

Субпопуляція Т-лімфоцитів, що несе на своїй поверхні кластер ди­ференціювання CD8+, відноситься до Т-кілерів / супресорів. Така по­двійна назва означає, що ця субпопуляція Т-лімфоцитів може диферен­ціюватися або в Т-кілер (цитотоксичний Т-лімфоцит), або в Т-супресор і виконувати різні функції залежно від потреб організму.

CD8+ Т-кілер - основна ефекторна клітина клітинно-опосередкованого імунітету, яка здійснює лізис мішеней, забезпечує генетичну постій­ність внутрішнього середовища організму. CD8+ лімфоцити, виконують цитотоксичні функції, беруть участь в механізмах відторгнення алло-трансплантатів, реакціях автоімунітету, руйнують вирусінфіковані і пухлинні клітки.

У периферичній крові і у вторинних лімфоїдних органах CD8+ Т-кілер знаходиться в стані спокою, - так звана зріла клітка спокою. Для того, щоб відбулося її диференціювання в зрілий Т-кілер, здат­ний здійснювати кілінговий ефект, необхідно, щоб CD8+ Т-клітина розпізнала чужорідний антиген своїм рецептором MHC I класу і створила клон специфічних Т-кілерів, здатних надати цитотоксич­ний ефект.

Для розпізнавання чужорідного антигена у CD8+ Т-клітині є Т-клітиний антигенрозпізнаючий рецептор в комплексі з CD3-структурою. CD8+^ клітина (кілер) розпізнає не весь чужорідний антиген, а його блоки, так звані домінантні пептиди, які знаходяться на поверхні антигенпрезентуючої клітки у поєднанні з молекулами MHC I класу. За допомогою MHC I класу презентуються екзогенні пептиди, утворені з внутріклітинних паразитів, вірусів. CD8+T- клі­тина (кілер) виконує цензорну функцію, що дозволяє імунній системі здійснювати контроль за постійністю внутрішнього середовища організму.

Таким чином, MHC I класу макрофага презентує пептид (антиген) Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-12, що продукується цим же макро­фагом, Th трансформується в Th1. Після розпізнавання чужорідного пептиду CD8+^ клітина (кілер) повинна отримати додатковий сигнал від CD4+ клітки (хелпера), який дозволить їй ділитися, внаслідок чого з однієї клітки утворюється клон (група) клітин, що мають одну специ­фічність і реалізують клітинну імунну відповідь.

IFN є найважливішим з цитокінів, що виділяються Th1. Він ак­тивує контакт Т-кілера CD8 з рецептором MHC I класу макрофага, на якому представлений той же антиген. Th1, що виділяє IL-2, стимулює проліферацію таких, вже антигенспецифічних Т-цитотоксичних лім­фоцитів (Т-кілерів).

Головною функцією Т-кілерів в протиінфекційному захисті є зни­щення соматичних кліток організму, усередині яких знаходиться збудник, а на поверхні - комплекс MHC I класу - антиген збуднику. При прямому контакті з такою клітиною Т-кілер виділяє гранули, що містять білки - перфорин, гранзим. Перфорин вбудовується в мемб­рану соматичної клітки, утворює в ній канали «пори» і може діяти як мембраноатакуючий білок. Гранзим (серінові протеінази) індукує один з варіантів апоптозу і загибель соматичної клітини разом з мікробами, що знаходяться в ній.

CD4+ Т-лімфоцити-хелпери можуть розпізнати чужорідний пептид в тому випадку, якщо він знаходиться в поверхні антигенпрезентую-чих клітин у поєднанні з MHC II класу. До таких клітин відносяться моноцити-макрофаги, В-лімфоцити і дендритні клітини. Ці клітини мають здатністю поглинати чужорідний матеріал, що потрапив в орга­нізм, переробляти (процесувати) його за допомогою ферментів, розрі­заючи антиген на блоки-пептиди, а потім транспортувати їх з глибини клітини на поверхню у поєднанні з MHC II класу. Після цього CD4+ Т-лімфоцит-хелпер зможе розпізнати чужорідний, як правило екзо­генний, пептид, що спричиняє активацію і проліферацію CD4+ клітин з подальшим їх диференціюванням на Т-хелпери 1-го або 2-го типу, що здійснюють регуляцію імунної відповіді.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія