Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 92

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

Лімфокін-активовані кілери (LAK-клітини) походять з «нульо­вої» популяції лімфоцитів і цим подібні до натуральних кілерів. Як і NK, вони знищують пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.

Макрофаги. При активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги пере­творюють L-аргінін в оксид азоту (МЭ) і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполуки убивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяє гамма-інтерферон, який активує ген NO-синтази макрофага. NО руйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса). Окрім оксиду азоту захисна актив­ність макрофага обумовлена синтезом TNF-альфа, який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Пухлинні клітини синтезують чинник, що пригнічує міграцію макрофагів (МІЧ, міграцію інгібуючий чинник). МІЧ у пухлинному рості виконує одночасно дві функції. Під дією цього цитокіну макрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухли­вість, зберігаючи здатність синтезувати біологічно активні речовини. МІЧ позбавляє макрофаги можливості передати інформацію про ви­явлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам). З іншого боку МІЧ дозволяє пухлині використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатору плазміногена. Завдяки синтезовано­му активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати у кровоносне русло і поширюватися в організмі.

Опасисті клітини також беруть участь у пухлинному процесі, яка здійснюється декількома шляхами: 1) вивільнення гепарину сприяє посиленню проліферації пухлинних клітин; 2) дія матриксних мета-лопротеїназ (ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13) і різних про­теолітичних ферментів, що містяться у опасистих клітинах приводить до деградації екстрацитоплазматичного матриксу; 3) ІЛ-6, ІЛ-8, TNF- , гістамін, гепарин підсилюють ангіогенез; 3) взаємодія з іншими кліти­нами потенціює проліферацію ендотеліальних клітин, імуносупресію і запобігає утворенню тромбів.

На закінчення можна відзначити, що основні шляхи формування імуносупресії при злоякісному зростанні можна представити таким чином: активація антигенів-індукторів експансії клітин з імуносупре­сивною активністю, антигенів-індукторів толерантності, продуктів метаболізму пухлинної клітини, прозапальних цитокінів та інгибіція функції клітин системи імунітету (Бережная Н.С., 2009).

Гуморальні чинники протипухлинного імунного захисту

Роль специфічних антитіл. При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічно реагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захоплених пухлинних антигенів. У подальшому активо­вані В-лімфоцити презентують імуногенний пептид, що є фрагментом антигену, на плазматичній мембрані у складі HLA ІІ класу. Зрілій Т-хелпер, що вже пройшов антиген-специфічну активацію макрофагом, зв'язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером інтерлейкіну 2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, перетворюючись у плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни (антитіла). Пух-линоспецифічні антитіла зв'язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для клітин природженої резистентності.

На поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьому протипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембрана-такуючих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини.

Пухлинна клітина може від'єднувати свої поверхневі антигени при атаці з боку антитіл. Ця властивість значно зменшує ефективність імунних реакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають експресію протективних мембранних молекул, що перешко­джають активації каскаду комплементу. Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів, що утворюються за рахунок від'єднання комплексів антиген-антитіло від цитолеми ра­кових клітин, впливає на прогноз онкогенезу.

Фактори імунорезистентності пухлинних клітин

Низька імуногенність антигенів пухлини. Оскільки пухлинні клітини походять з власних клітин організму, вони зберігають біль­шість автоантигенів, до яких ефективно підтримується імунна толе­рантність.

Дисбаланс між швидкістю проліферації пухлинних і імуноком-петентних клітин. Цілком реальна така ситуація, коли інтенсивність пухлинної проліферації перевищить швидкість накопичення протипух­линних імунних факторів, що неодмінно призведе до неспроможності імунної відповіді.

Зміна антигенів при пухлинній прогресії. У результаті пухлинної прогресії накопичуються генетичні відмінності пухлинних клітин, які перебувають у різних умовах проліферації. Це пов'язане з посиленим мутагенезом неоплазії і призводить до появи нових поверхневих анти­генів, які не можуть розпізнати наявні Т-кілери. Час, що витрачаєть­ся для імунологічного розпізнавання нових антигенів, проліферації і дозрівання антигенспецифічних цитотоксичних Т-лімфоцитів, вико­ристовується пухлиною для активної проліферації та експресії нових антигенних субстанцій.

Селекція імунорезистентних клітин пухлини. Ті пухлинні клі­тини, що найбільш чутливі до ефекторних механізмів імунної відпо­віді, знищуються ще на ранніх етапах пухлинного зростання. Отже, зі збільшенням терміну існування пухлини зменшується ефективність імунних реакцій, спрямованих проти неї, оскільки сама імунна відпо­відь сприяє селекції імунорезистентних неопластичних клітин.

Припинення експресії молекул гістосумісності І класу на по­верхні клітин пухлини. Це явище найчастіше є результатом селекції імунорезистентних пухлинних клітин. Клітини, що припинили екс­пресію наведених молекул, стають нечутливими до цитотоксичної дії Т-кілерів, оскільки не розпізнаються ними.

Поява розчинних антигенів, асоційованих з пухлиною. Деякі молекули пухлинних антигенів здатні залишати мембрану клітини і циркулювати у вільному стані. Вони розпізнаються імунною системою, «відволікаючи» імунну відповідь від пухлини-продуцента.

Швидкий катаболізм антитіл на мембрані клітин. Антитіла, фіксовані на мембрані пухлинних клітин, «візуалізують» неоплазію для факторів природженої резистентності (макрофагів, комплементу, природних кілерів) .Проте завдяки продукції протеолітичних фермен­тів пухлинні клітини від'єднують імунні комплекси від своєї поверхні раніше, ніж антитіла встигають виконати свою біологічну функцію.

Продукція пухлиною супресорних речовин. Однією з таких речо­вин є трансформуючий чинник зростання Р, який пригнічує реакції клітинного імунітету.

Поява клітинних рецепторів до різних ростових факторів та стимулюючих зростання цитокінів. Велика кількість рецепторів до фак­торів зростання (тромбоцитарного, епідермального, фібробластичного) та до стимулюючої дії цитокінів (наприклад, ІЛ-1Р або ІЛ-2) дозволяють пухлинній клітині підтримувати високий темп проліферації.

Здатність індукувати апоптоз цитотоксичних Т-лімфоцитів. Відомо, що активовані Т-клітини експресують на своїй поверхні молекули Fas, які є рецепторами апоптозу. Загибелі Т-лімфоцитів не відбувається,оскільки при взаємодії з іншими клітинами вони отримують сигнали, що тимчасово відміняють апоптоз. Деякі пухлини починають експресію FASL, який здатний індукувати апоптоз у Fas-позитивних клітинах. У такому разі пухлино-специфічні Т-кілери не тільки не пошкоджують злоякісні клітини, але й самі гинуть при взаємодії з ними.

Експресія пухлинними клітинами «рецепторів-пасток». Такі рецептори (наприклад, TRA!L-3 або TRA!L-4) за структурою відповіда­ють молекулам, що ініціюють апоптоз у клітині. Проте їхня цитоплаз­матична ділянка позбавлена домена смерті. Більш того, активація цих рецепторів супроводжується синтезом білків, що стимулюють поділ клітини. Активація «рецепторів-пасток» здійснюється лімфоцитами з метою знищення пухлинних клітин шляхом апоптозу, проте останні не тільки не гинуть, але й отримують можливість посилити темп власної проліферації.

Таким чином, на фоні «позитивної» імунної відповіді, яка спрямована проти пухлини, на певному етапі розвитку пухлинними клітинами почи­нають реалізовуватися механізми захисту. Малігнізовані клітини виді­ляють речовини, які сприяють індукції в організмі «негативної» імунної відповіді, що порушує роботу імунної системиорганізму-«хазяїна». Пухлина формується і зростає в умовах одночасного розгортання про­тилежно спрямованих реакцій між чинниками імунного нагляду і про-бластомними чинниками. З іншого боку пухлинні процеси виникають як наслідок зниження функції імунологічного нагляду за генетичним гомеостазом. Цим, зокрема, пояснюється почастішання раку при ста­рінні.

Пробластомні чинники, що пригнічують імунітет: супресивні речо­вини, що продукуються лімфоцитами і макрофагами; блокуючі анти­тіла; циркулюючі імунні комплекси; простагландин Е2; інтерлейкін 10; трансформуючий чинник росту-бета1 (пригнічує продукцію цитокінів (ІЛ-12), дозрівання Т-кілерів, експресію рецепторів до цитокінів).

Пробластомні чинники, що посилюють рост пухлини: чинник росту пухлини, що продукується макрофагами; інтерлейкіни 2, 6; інтерферон-гамма; чинник росту судинного ендотелію; імунодефіцит (порушення дозрівання Т-кілерів, порушення функції антиген-презентируючих клітин).

Імунодіагностика пухлин

До маркерів злоякісного зростання відносяться речовини різної природи: антигени, гормони, ферменти, глікопротеїни, ліпіди, білки, метаболіти. Синтез маркерів обумовлений особливостями метаболізму ракової клітини. Аномальна експресія геному — один з основних ме­ханізмів продукції маркерів пухлинними клітинами, який обумовлює синтез ембріональних, плацентарних і ектопічних ферментів, антигенів і гормонів.

Альфа-фетопротеїн. Референтні величини a-фетопротеїну (АФП) у сироватці крові: у дорослих — до 10 МО/мл; у вагітних з 8-го тижня його вміст підвищується і складає у ІІ - ІІІ триместрах 28 - 120 МО/мл; у новонароджених у першу добу життя — до 100 МО/мл. Період напів-життя — 3 - 6 днів. АФП — онкомаркер, глікопротеїн, що виробляється жовтковим мішком ембріону. Підвищення рівня АФП при гепатоцелю-лярному раку печінки у 50 % хворих виявляється на 1 - 3 міс. раніше, ніж з'являються клінічні ознаки захворювання.

Визначення вмісту АФП у сироватці крові застосовують для: діа­гностики і моніторингу лікування гепатоцелюлярного раку; діагностики герміногенних пухлин; діагностики метастазів будь-якої пухлини у печінку; скринінгу в групах високого ризику (цироз печінки, гепатит, дефіцит альфа-антитрипсину); для виявлення тератобластоми яєчка; пренатальної діагностики (вади розвитку нервового каналу, синдром Дауна в плода); оцінки міри зрілості плоду.

Раково-ембріональний антиген. Референтні величини раково-ембріонального антигену (РЕА) у сироватці крові 0 - 5 нг/мл, в страж­даючих алкоголізмом — 7 - 10 нг/мл, в тих, що палять — 5,0 -10,0 нг/ мл. РЕА — глікопротеїн, що формується при ембріональному розвитку в ШКТ. Невелике підвищення рівня РЕА спостерігається у 20 - 50 % хворих з доброякісними захворюваннями кишечнику, підшлункової залози, печінки і легенів. Чутливість тесту складає при колонорек-тальному раку 50 % при концентрації > 7,0 нг/мл. Визначення вмісту РЕА застосовують для: моніторингу перебігу і лікування раку прямої кишки (підвищення концентрації до 20 нг/мл — діагностична озна­ка злоякісних пухлин різної локалізації); моніторингу пухлин ШКТ, пухлин легенів, пухлин молочної залози; ранньої діагностики реци­дивів і метастазів раку; моніторингу у групах ризику (цироз, гепатит, панкреатит).

Карбогідратний антиген СА 19-9. Референтні величини СА 19-9 у сироватці крові до 37 МО/мл. У дорослих даний антиген є маркером за­лізистого епітелію більшості внутрішніх органів і продуктом їх секреції. Слід враховувати, що генна детермінанта антигену СА 19-9 відсутня у 7 - 10% людей. Відповідно, в такої кількості людей генетично відсут­ня можливість синтезу СА 19-9, тому навіть за наявності злоякісної пухлини із залізистого епітелію рівень маркеру в сироватці крові не визначається. СА 19-9 виводиться з жовчю, тому холестаз може бути причиною підвищення його рівня у крові. Підвищення концентрації

СА 19-9 може спостерігатися також при доброякісних і запальних за­хворюваннях ШКТ (у 50 % випадків панкреатиту) і печінки (гепатит, цироз), при муковісцидозі і запальних захворюваннях органів малого тазу у жінок (у 25 % випадків ендометріозу і міоми матки). В цих груп хворих СА 19-9 може бути використаний як маркер моніторингу ліку­вання цих захворювань.

Визначення вмісту СА 19-9 у сироватці крові застосовується для: діа­гностики і моніторингу лікування раку підшлункової залози; раннього виявлення метастазування пухлини підшлункової залози; моніторингу раку товстої кишки, шлунку, жовчного міхура і жовчних проток; діа­гностики і моніторингу лікування раку яєчників у поєднанні з СА 125 і СА 72-4.

Муциноподібний асоційований антиген. Референтні величини муциноподібного асоційованого антигену (МСА) у сироватці крові до 11 МО/мл. МСА присутній у клітинах молочної залози. Концентрація МСА в сироватці крові збільшується при раку молочної залози і в 20 % — при доброякісних захворюваннях молочної залози. Дослідження МСА важливе для моніторингу ефективності оперативного, хіміо- і про­меневого лікування раку молочної залози, застосовується також для моніторингу хворих раком молочної залози; діагностики віддалених метастазів раку молочної залози.

Раковий антиген СА 125. Референтні величини СА125 у жінок у сироватці крові до 35 МО/мл, при вагітності терміном 1 - 2 тиж. — до 100 МО/мл; у чоловіків — до 10 МО/мл. У жінок дітородного віку осно­вним джерелом даного маркера є ендометрій, з чим пов'язана циклічна зміна рівня СА125 у крові залежно від фази менструального циклу. В період менструації його концентрація підвищується.

Концентрація СА125 у крові підвищується при непухлинних захво­рюваннях із залученням до процесу серозних оболонок — перитоніті, перикардиті, плевриті. При доброякісних гінекологічних пухлинах (кісти яєчників), а також при запальних процесах, що залучають при­датки, і доброякісній гіперплазії ендометрію концентрація СА125 у сироватці крові не перевищує 100 МО/мл. Визначення вмісту СА125 застосовують для діагностики рецидивів раку яєчника; моніторингу лікування і контролю перебігу раку яєчників; діагностики новоутво­рень родових шляхів, черевини, плеври; діагностики серозного випоту в порожнині (перитоніт, плеврит), ендометріозу.

Карбогідратний антиген СА 72-4. Референтні величини СА72-4 у сироватці крові 0 - 4,6 МО/мл. СА72-4 практично не виявляється у тканинах дорослої людини. Визначення вмісту СА72-4 у крові застосо­вують для: моніторингу бронхогенного недрібноклітинного раку легені;моніторингу лікування і контролю перебігу раку шлунку; діагностики рецидивів раку шлунку; диференційної діагностики доброякісних і зло­якісних пухлин яєчників; моніторингу лікування і контролю перебігу муцинозного раку яєчників.

Раковий антиген СА 15-3. Референтні величини СА15-3 у сироватці крові до 27 МО/мл, у ІІІ триместрі вагітності — до 40 МО/мл. СА15-3 — антиген мембрани клітин метастазуючої карциноми молочної залози. СА15-3 головним чином використовують для моніторингу перебігу за­хворювання і ефективності лікування раку молочної залози.

Бета-хоріонічнийий гонадотропін. Референтні величини бета-хоріонічного гонадотропіну (бета-ХГ) у сироватці крові: в дорослих

— до 5 МОд/мл; при вагітності 7-10 днів — більше 15 МОд/мл, 30 днів — 100 - 5000 МОд/мл, 10 тиж. 50 000 - 140 000 МОд/мл, 16 тиж.

- 10000 - 50000 МОд/мл. Бета-ХГ —виділяється сінцитіальним шаром трофобласту під час вагітності. Виявлення бета-ХГ у сироватці крові служить методом ранньої діагностики вагітності та патології її розви­тку. В онкології визначення бета-ХГ використовується для контролю за лікуванням трофобластичних і герміногенних пухлин. У чоловіків і невагітних жінок патологічне підвищення рівня бета-ХГ є ознакою наявності злоякісної пухлини.

Антиген плоскоклітинної карциноми (SCC). Референтні величи­ни антигену плоскоклітинної карциноми (SCC) у сироватці крові до 2 нг/ мл. Визначення цього маркера застосовують для моніторингу перебігу і ефективності терапії плоскоклітинної карциноми шийки матки, носо­глотки і вуха, легенів, відображає реакцію вже виявленої карциноми на терапію. Куріння не впливає на рівень SCC.

Простатичний специфічний антиген. Референтні величини про­статичного специфічного антигену (ПСА) у сироватці крові: у чоловіків до 40 років — до 2,5 нг/мл, після 40 років — до 4,0 нг/мл. ПСА — гліко-протеїд, що виділяється клітинами епітелію канальців передміхурової залози. Підвищення рівня ПСА у сироватці крові інколи виявляється при гіпертрофії передміхурової залози, а також при запальних її за­хворюваннях. Пальцьове ректальне дослідження, цистоскопія, ко-лоноскопія, трансуретральна біопсія, лазерна терапія, затримка сечі також можуть викликати більш менш виражений і тривалий підйом рівня ПСА. Вплив цих процедур на рівень ПСА максимально вираже­ний наступного дня після їх проведення. Дослідження ПСА у таких випадках рекомендується проводити не раніше чим через 7 днів після перерахованих процедур.

Рівень ПСА має тенденцію до збільшення з віком, тому поняття допус­тимої верхньої межи норми для різних вікових груп різне (таблиця. 1).

Допустимі нормальні значення ПСА залежно від віку

Показник

Вік, роки

 

40-49

50-59

60-69

70-79

ПСА, нг/мл

2,5

3,5

4,5

6,5

Дослідження ПСА застосовують для діагностики і моніторингу лікування раку передміхурової залози, для моніторингу пацієнтів з гіпертрофією простати у цілях як можна ранішого виявлення раку цього органу. Визначення рівня ПСА у крові застосовують також як диспансерний тест у всіх чоловіків старше 50 років.

При оцінці рівня ПСА у крові необхідно орієнтуватися на наступні показники: 0 - 4 нг/мл — норма; 4 - 10 нг/мл — підозріння на рак перед­міхурової залози; 10 - 20 нг/мл — високий ризик раку передміхурової залози; 20 - 50 нг/мл — ризик диссемінованого раку передміхурової залози; 50 - 100 нг/мл — високий ризик метастазів у лімфатичні вуз­ли і віддалені органи; більше 100 нг/мл — завжди метастатичний рак передміхурової залози.

Нейронспецифічна енолаза. Референтні величини нейронспеци-фічної енолази (НСЕ) у сироватці крові до 13,2 нг/мл. НСЕ — цито­плазматичний гліколітичний фермент, присутній у клітинах нейроек-тодермального походження, нейронах головного мозку і периферичної нервової тканини. Підвищення вмісту НСЕ у крові має місце при дріб­ноклітинному раку легені й нейробластомах, лейкозі, після променевої і рентгенотерапії, після рентгенологічного обстеження. Концентрація НСЕ до 20 нг/мл може зустрічатися при доброякісних захворюваннях легенів, при дрібноклітинному раку легень і нейробластомі - більше 25 нг/мл.

CYFRA-21 - розчинні фрагменти цитокератинів. Референтні величи­ни CYFRA-21-1 у сироватці крові до 3,3 нг/мл. CYFRA-21-1 має добру специфічність по відношенню до доброякісних захворювань легенів. Незначний підйом рівня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл виявляється при про­гресуючих доброякісних захворюваннях печінки і при нирковій недо­статності. CYFRA-21-1 є маркером аденокарциноми, недрібноклітинної і плоскоклітинної карцином легенів, карциноми сечового міхура.

Онкомаркер HER-2/neu. Референтні величини онкомаркеру HER-2/ neu у сироватці крові менше 15 нг/мл. Онкомаркер HER-2/neu ре­цептор людського епідермального чинника зростання — білок, що ви­являється на нормальних клітинах епідермального походження. У ре­зультаті протеолітичних процесів екстрацелюлярна частина рецептору HER-2/neu потрапляє у кров, де може бути ідентифікована. Виявляють наявність рецепторів HER-2/neu у біопсійному матеріалі та у сироватці крові, писля чого призначають лікування герцептином (моноклональне антитіло до рецепторів HER-2/neu).

Визначення вмісту HER-2/neu у сироватці крові застосовують для: моніторингу жінок з метастатичним раком молочної залози; підбору пацієнтів до проведення специфічної терапії (герцептин); діагностики рецидивів раку молочної залози; визначення прогнозу і перебігу раку молочної залози; моніторингу специфічної терапії, а також лікування гормональними і хіміотерапевтичними препаратами.

Онкомаркер СА 242. Референтні величини СА242 у сироватці крові менше 20 МО/мл. СА242 — глікопротеїн, який експресується на тому ж муциновому апопротеїні, що і СА 19-9. У доброякісних пухлинах експресія СА242 низька, а у разі злоякісних пухлин, навпаки, його експресія значно вище. СА242 — онкомаркер для діагностики і оцінки ефективності лікування раку підшлункової залози, раку товстого ки­шечнику і прямої кишки.

Пухлинний антиген сечового міхура (ВТ). ВТ у сечі в нормі не виявляється. Визначення ВТ у сечі є скринінговим методом для діа­гностики раку сечового міхура, а також для динамічного спостереження за пацієнтами після оперативного лікування. Виявлення ВТ може бути псевдопозитивним при гломерулонефриті, інфекціях і травмах сечо­вивідних шляхів унаслідок попадання крові в сечу.

Бета-2-мікроглобулін. Референтні величини Р2-МГ: у сироватці крові — 660 - 2740 нг/мл, у сечі — 3,8 - 251,8 нг/мл. Р2-МГ — низькомо­лекулярний білок поверхневих антигенів клітинних ядер. Присутність його у сироватці обумовлена процесами деградації і репарації окремих елементів клітин. Зменшення клубочкової фільтрації сприяє підви­щенню рівня Р2-МГ у крові, порушення функції ниркових канальців приводить до екскреції великих кількостей Р2-МГ із сечею. До станів, при яких підвищується рівень сироваткового Р2-МГ, відносяться: ав­тоімунні захворювання, порушення клітинного імунітету (наприклад, пацієнти з СНІДом), стан після трансплантації органів. Підвищення рівня Р2-МГ у спиномозковій рідині у хворих на лейкемію свідчить про залучення до процесу ЦНС. Визначення Р2-МГ у крові і сечі проводять хворим при діагностиці гломерулонефриту і канальцевих нефропатій, а також для з'ясування прогнозу у пацієнтів з неходжкинськими лім-фомами і, особливо, у пацієнтів з множинною мієломою (хворі з під­вищеним рівнем мають значно нижчу тривалість життя, ніж хворі з нормальними значеннями).

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія