Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 94

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

Вакцини на основі пухлинних клітин є живими алогенними або автологічними, розробленими проти пухлинних клітин, проліферативна здатність яких обмежена різними методами: опроміненням, мітоміци-ном, або лізованізаморожуванням і розморожуванням або тепловою дією клітини. Присутній у цьому випадку широкий спектр антигенів визначає можливість їх використання при відповідній пухлині.

На жаль, антигенний профіль пухлинних клітин, отриманих з різ­них місць (основна пухлина, метастази, лімфовузли) може істотно роз­різнятися. До того ж не завжди існує можливість отримання достатню кількість пухлинного матеріалу від хворого і здобуття однорідної стан­дартизованої популяції пухлинних клітин, придатних для здобуття автологічної вакцини. Такі вакцини є фактично індивідуальними. Такі вакцини випробуються при меланомі, з певним позитивним ефектом.

Бактерійні ад'юванти. Класичним прикладом бактерійних ад'ювантів є БЦЖ, властивість якої активувати імунну систему робить можливим використання її у різних формах імунотерапії, наприклад як стандартний препарат, що використовується при лікуванні раку сечового міхура або включається у протипухлинну вакцину. Багато клінічних випробувань протипухлинних вакцин проводиться зараз з використанням цієї бактерії. Як правило, БЦЖ використовують у складі автологічних або алогенних клітинних вакцин. Так, при раку нирки, меланомі вживання вакцин, що складаються з автологічних пухлинних клітин і БЦЖ, викликає стабільний клінічний ефект.

HLA-молекули. Експериментальні дослідження показують, що введення автологічних пухлинних клітин, що поєднані з алогенними HLA-антигенами І класу приводить до розвитку специфічної протипух­линної імунної відповіді. У цьому випадку розвиток протипухлинної імунної відповіді тісно пов'язаний з розвитком імунної відповіді на використовуваний алоантиген. Імовірно, це відбувається через анти-генпрезентуючі клітини, які, активуючись алогенним антигеном, за­хоплюють разом з ним і пухлинний антиген, також презентуючи його Т-лімфоцитам (крос-презентація). Крім того, НLA-антигени виклика­ють виражену імунну відповідь, що супроводиться підвищенням ло­кальної концентрації стимулюючих цитокінів, які також стимулюють і пухлиноспецифічні цитолітичні Т-лімфоцити. При цьому цитолітичні Т-лімфоцити набувають здатність знищувати і пухлинні клітини, що не несуть на собі чужорідних HLA-антигенів. Клінічні випробування вакцини на основі HLA-B7/Р2-мікроглобулін-з'єднаних автологічних-меланомних клітин показали її здатність викликати часткову ремісію або стабілізацію процесу.

Ко-стимулюючі молекули. Відоме, що ко-стимулюючі молекули В7-1 (CD80), молекули міжклітинної адгезії !CAM-1 (CD54), LFA-3 (CD58) підсилюють антигенспецифічну Т-клітинну активацію. З вико­ристанням рекомбінантної технології створені вектори, за допомогою яких з генами, що кодують вказані молекули, можна з'єднати пухлинні клітини, що використовуються потім для вакцинації. Такий підхід по­казав ефективність в дослідженнях при В-клітинній лімфомі.

CpG-олігонуклеотиди. Бактерійна ДНК містить неметиловані CpG-дінуклеотиди, які набагато рідше зустрічаються у ДНК людини. Вони діють як сигнали небезпеки для клітин імунної системи і активують природжену і придбану імунну відповідь. Деякі клітини імунної системи мають рецептори (TLR9), здатні зв'язуватися з CpG-послідовностями і таким чином запускати цілий каскад сигналів, які зрештою приводять до активації природженої і придбаної імунної відповіді. Такі імуности-мулюючі властивості CpG-олігодеоксинуклеотидів визначають можли­вість їх використання для імунотерапії пухлин.

Білки теплового шоку. Білки теплового шоку (HSP) - це внутріш­ньоклітинні молекули, основна функція яких - каталізація укладання поліпептидів і контроль структури білка. Кількість HSP збільшується у відповідь на ушкоджуючу дію різних чинників. З точки зору створення протипухлинних вакцин, цінна властивість HSP зв'язуватися з пепти­дами пухлинної клітини і фактично нести антигенний репертуар тієї клітини, з якої вони отримані. На експериментальних моделях встанов­лено, що імунізація білками теплового шоку, що виділені з пухлинних клітин, викликає утворення специфічних цитолітичних

Біологічні модифікатори імунної відповіді. Біологічні модифікато­ри імунної відповіді (IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, інтерферон, GM-CSF тощо) часто залучаються до технології виробництва вакцин або є їх складовими компонентами. Такі цитокіни використовуються у складі ДНК-вакцин. У цьому випадку експресується вибраний імуностимулюючий білок інколи спільно з пухлинним антигеном. Так, внутрішньопухлинне введення плазміди, що кодує IL-2, IL-12 або а-інтерферон, викликає тривале локальне підвищення концентрації цих білків у пухлині. Це приводить до стимуляції специфічної протипухлинної імунної відповіді і дозволяє уникнути токсичності, яка властива при системному введенні таких препаратів.

Дендритні клітини. Ключову роль у розпізнаванні пухлинного антигену і презентації його специфічним цитолітичним Т-лімфоцитам грають дендритні клітини. Такі клітини можна розглядати як потуж­ний ендогенний ад'ювант, який при використанні його з пухлинним антигеном викликає індукцію специфічної імунної відповіді. Стан­дартна процедура включає здобуття незрілих дендритних клітин або їх попередників від хворого, інкубацію їх з ростовими чинниками (GM-CSF, IL-4), чинниками, що індукують їх дозрівання (TNF), і пух­линними антигенами, що зрештою приводить до формування функ­ціонально повноцінних антигенпрезентуючих клітин, які вводяться хворому. Таким чином, імунна відповідь на пухлинний антиген по­чинається іп vUro, де досить точно можна контролювати кількість іфункціональний стан антигенпрезентуючих клітин, а закінчується в організмі утворенням специфічних цитолітичних Т-лімфоцитів CD8+. Вживання цього підходу демонструє імунологічний і клінічний ефект при метастатичному раку нирки, меланомі і пухлинах інших локалізацій.

Імунопрофілактика пухлин

Загальній принцип імунопрофілактики пухлин оснований на по­силенні імунного нагляду. Конкретні механізми порушень, що при­зводять до виникнення пухлин, поки що вивчені недостатньо. Однак у випадку, коли розвиток пухлин включає етап вірусної інфекції, про­ведення прицільної імунопрофілактики цілком реальне. Воно полягає у попередженні зараження тим або іншим вірусом або у лікуванні на­явної вірусної інфекції.

Сьогодні відомі кілька типів пухлин людини, виникнення яких пов'язано з вірусами (таблиця 3). Необхідно підкреслити, що йдеться не про стовідсоткову й однозначну залежність «вірус - рак», а про форму­вання груп високого ризику за визначеною формою раку серед людей, які заражені вірусом. Противірусна вакцинація у групах ризику вже дає відчутні результати, наприклад, у випадку вірусу гепатиту В та ві­русу папіломи людини 16 і 18 типів.

З метою профілактики зараження вірусом папіломи людини 6, 11, 16 та 18 типів застосовується рекомбінантна квадривалентна вакцина гардасил. Вакцина гардасил володіє практично 100 % ефективністю в запобіганні індукованим 6, 11, 16 і 18 типами ВПЛ ракових захворювань статевих органів, передракових епітеліальних дисплазій і генітальних кондилом. З метою профілактики зараження штамами 16 і 18 вірусу папіломи людини, що викликає рак шийки матки, використовують також рекомбінантну адсорбовану вакцину церварікс.

Таблиця 3.

Види пухлин, що асоційовані з вірусним інфікуванням

Пухлина

Асоційованій вірус

Первинний рак печінки

Вірус гепатиту В (HBV), вірус гепатиту С (HCV)

Рак шийки матки

Віруси папіломи людини 16 і 18 типів (HPV)

Лімфома Беркіта, рак носоглотки, лімфогранулематоз

Вірус Епштейна -Барр

Т-клітинна лімфома

Вірус HTLV

Саркома Капоші

Вірус KSHV

Хоча вакцинація проти вірусу Т-клітинної лімфоми людини (HTLV-І) у принципі можлива, але через обмежене поширення пухлин, виклика­них цим вірусом, вона зараз не проводитися.

Останнім часом велика увага прикута до вірусів групи герпесу. Добре вивчена роль вірусу Епштейна-Барра (EBV) в етіології африканської лім-фоми Беркіта і карциноми носоглотки, яка розповсюджена у Південно-Східній Азії. Цей вірус виявився пов'язанимз лімфогранулематозом.

Нещодавно з групи вірусів герпесу виділений ще один представник, асоційований з так званою саркомою Капоші (KSHV). Його специфіка полягає в тому, що він активується виключно у хворих з імунодефіцитом (зокрема, при СНІДі). Це, звичайно, значно ускладнює вакцинацію про­ти герпесу KSHV, оскільки у групі хворих на СНІД вона неефективна.

АВТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Автоімунні захворювання це захворювання, обумовлені дією автоантитіл і цитотоксичних T-лімфоцитів проти власних антигенів (тканин і органів). Автоімунна реакція може бути направлена проти антигенів, локалізованих лише в одному органі (тканині) або ж пред­ставлених ширше у багатьох органах. Тому за поширеністю процесу захворювання ділять на органоспецифічні, неорганоспецифічні (сис­темні) і проміжні.

1. Органоспецифічні автоімунні захворювання - хвороби, при яких автоантитіла індукуються проти одного або групи компонентів (антигенів) одного органу. Найчастіше це забар'єрні антигени, до яких природна (природжена) толерантність відсутня. До них відносяться: тиреоїдит Хосимото, мікседема (гіпотиреоз), дифуз­ний токсичний зоб (хвороба Грейвса, тиреотоксикоз) перніциозна анемія, автоімунний атрофічний гастрит, хронічна недостатність надниркових залоз (хвороба Аддісона), гранулематоз Вегенера, інсулінозалежний діабет І типу, важка міастенія та ін.

2. Неорганоспецифічні (системні) автоімунні захворювання - хво­роби, при яких автоантитіла реагують з різними тканинами і органами даного або навіть іншого організму (наприклад, анти-нуклеарні антитіла при системному червоному вовчаку, ревма­тоїдний чинник при ревматоїдному артриті). Автоантигени у даному випадку не ізольовані (не забар'єрні) від контакту з лім-фоїдними клітинами. Автоімунізація розвивається на фоні рані­ше існуючої толерантності. До таких захворювань відносяться: системний червоний вовчак, дискоїдний еритематозний вовчак, ревматоїдний артрит, склеродермія, дерматоміозит та ін.

3. Змішані автоімунні захворювання включають обидва вище пе­релічених механізми. Якщо роль автоантитіл доведена, то вони мають бути цитотоксичними проти клітин уражених органів або діяти опосередковано через комплекс антиген-антитіло, який, відкладаючись в організмі, обумовлює розвиток патологічного процесу.

Етіологія і патогенез

У розвитку автоімунних захворювань важливу роль грають спадкова схильність, несприятлива дія чинників довкілля, порушення імунітету. Для багатьох автоімунних захворювань виявлений зв'язок з успадкуван­ням певних генів HLA, генів імуноглобулінів і антиген-розпізнаючого ре­цептора T-лімфоцитів. Поєднання генетичної схильності з несприятливою дією чинників зовнішнього середовища, ймовірно, стимулює вироблення цитокінів T-лімфоцитами, які, у свою чергу, стимулюють проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів і продукцію автоантитіл.

Захворювання є автоімунним, коли в основі його етіології лежать порушення імунологічної реактивності, що виявляється сповільнени­ми і негайними реакціями, направленими проти власних антигенів. Ця імунна реакція, як правило, є підвищеною. Під автоантигенами розуміють власні автологічні молекули або їх складні комплекси, що викликають через ті або інші причини активацію імунної системи з утворенням антитіл і сенсибілізованих лімфоцитів, що специфічно вза­ємодіють з автоантигеном і викликають пошкодження тканин і клітин, до складу яких він входить.

Види імуних реакцій, що спостерігаються при автоімуних захво­рюваннях:

- ІдЕ-залежні реакції (1 тип) зустрічаються відносно рідко, цитотоксичні (2 тип) характерні для гематологічних автоімун­них захворювань (гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцито­пенія),

імунокомплексні (3 тип) — для системного червоного вовчаку, ревматоїдного артриту та інших системних автоімунних захво­рювань, сповільнені — для гепатитів, тиреоїдитів, гломеруло­нефриту, ревматоїдного артриту та ін.

— антирецепторні (4 тип), коли антитіла блокують або зв'язують клітинні рецептори, що викликає посилення або пригнічення функції клітини — тиреоїдити, цукровий діабет І типу.

При багатьох автоімунних захворюваннях відмічається підвищення активності клонів T-хелперів, які стимулюють утворення автоантитіл.

Показано, що лімфоцити CD8 (які у нормі виступають у ролі Т-супресорів і цитотоксичних T-лімфоцитів) при автоімунних захворюваннях можуть стимулювати проліферацію В-лімфоцитів і, відповідно, синтез антитіл. Деякі з цих антитіл зв'язуються з розчинними антигенами і у вигляді імунних комплексів відкладаються у тканинах, викликаючи запалення. Інші, безпосередньо зв'язуючись з тканинними антигенами і компле­ментом, приводять до пошкодження тканин. Як автоантигени можуть виступати будь-які тканини, клітини і компоненти плазми, у тому числі самі імуноглобуліни. Так, ревматоїдний чинник, наприклад, - це авто-антитіла до власних IgG.

У одних випадках патологічного процесу розвиток (зрив толерантнос­ті) може бути первинним і служити причиною розвитку захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (наприклад хронічний пієлонефрит, хронічний простатит та ін.), - вторинним і бути наслідком захворювання, замикаючи "порочний круг" патогенезу.

Незрідка у одного і того ж хворого розвивається декілька автоімунних захворювань, особливо це відноситься до автоімунних ендокринопатій.

Автоімунні захворювання часто асоціюються з лімфоїдною гіперп­лазією, злоякісною проліферацією лімфоїдних і плазматичних клітин, імунодефіцитними станами — гіпогамма-глобулінемиєю, селективним дефіцитом компонентів комплементу та ін. Системні автоімунні захво­рювання часто розвиваються у зрілому віці.

Аналізуючи наявні дані про етіопатогенез автоімунних захворювань можна, сформувати наступні їх критерії:

1. Участь системи імунітету на початковому етапі їх розвитку:

наявність антитіл у сироватці крові і в елюатах, отриманих з клітин уражених тканин, здатність цих антитіл у присутності комплемен­ту ушкоджувати відповідні клітини-мішені, надавати на них міто-генну та іншу дію, брати участь в утворенні імунних комплексів, індукувати залежну для антигену цитотоксичність, зв'язувати біо­логічно активні речовини і ферменти, індукувати викид останніх з лейкоцитів у присутності антигенів відповідної тканини; наявність лімфоцитів, сенсибілізованих проти антигенів ткани­ни, в якій локалізований автоімунний процес, що виявляється у тестах іп v^ro здатність їх виділяти медіатори, проліферувати під впливом відповідних антигенів, надавати цитотоксичну дію на клітини-мішені;

виявлення у крові і осередку ураження імунних комплексів і зв'язок їх концентрації з клінічною динамікою, участь у пошко­дженні тканин;циркуляція у крові антигенів ураженої тканини, їх наявність у складі імунних комплексів;

— імуно-морфологічні прояви реакцій гіперчутливості негайного (ГЧНТ) та уповільненого типів (ГЧУТ) в уражених тканинах, зв'язок з динамікою захворювання (мононуклеарна інфільтра­ція, імунні комплекси, антитіла, сенсибілізовані лімфоцити, мо­ноцити та ін.);

стійкі зміни імунного статусу — імунологічна реактивність, ха­рактерна для автоімунних процесів;

— присутність вільних медіаторів (цитокінів) при ГЧНТ у крові і/ або осередках ураження, поява їх у крові при внутрішньошкірно-му введенні відповідного антигену.

2. Позитивний клінічний ефект від лікування імунотропними засо­бами (імуномодулятори, імуносупресори), можливість і ефективність десенсибілізації (імунотерапія).

Найважливішою ланкою в ланцюзі реакцій імунної відповіді є про­цес авторегуляції за допомогою системи ідіотип-антиідіотипних взаємо­дій. Ідіотипічна детермінанта (ідіотип) молекули Ід тісно пов'язана з індивідуальними особливостями структури тканин організму, їх актив­них центрів, у зв'язку з чим ідіотипічні імуноглобуліни (антитіла) вза­ємодіють лише з чужорідними структурами. У нормі у крові знаходиться невелика кількість природних автоантитіл, що відносяться до класу IgM, - антиідіопатичних імуноглобулінів (антитіл). Ці автоантитіла синтезуються CD5 В-лімфоцитами і стимулюють нормальну регенерацію тканин, наприклад після перенесеного інфекційного захворювання.

Сучасні моделі імунної відповіді передбачають, що імунна система має саморегулювання і може реагувати на свої власні продукти з подаль­шою супресією або стимуляцією цієї реакції. На основі уявлень про вза­ємодії ідіопатичних і антиідіопатичних антитіл була розроблена модель імунної системи, в якій контрольно-регуляторні впливи залежать від багатьох взаємодіючих компонентів. З цих позицій в основі патогенезу автоімунних захворювань лежить активація антиімуноглобулінів, на­правлених проти активного центру молекули специфічного антитіла (антиідіотипічні антитіла). Для розвитку імунної автоагресії необхідне різке збільшення їх кількості у периферичній крові і якісні зміни - по­силення антигенної специфічності та підвищення авідності.

Ідіотип-антиідіотипічні взаємодії обумовлюють можливість як сти­муляції, так і супресії лімфоцитів під впливом антиідіотипічних анти­тіл. З врахуванням цих даних, стає ясно, що антиідіотипічна відповідь розвивається одночасно із звичайною імунною відповіддю, стимулюючиабо пригнічуючи імунну відповідь залежно від тих або інших обставин, забезпечує її саморегуляцію за типом зворотного зв'язку.

Порушення цих взаємодій може виникнути при модуляції іму-нореактивностівірусами і мікробами і поліклональній активації Т- і В-лімфоцитів, яку вони здатні індукувати. В процесі поліклональної активації збільшується кількість автореактивних клітин, отже, нако­пичуються їх продукти - автоантитіла.

Поясненню процесів автоагресії присвячена теорія молекулярної мімікрії, згідно якої для рецепторних механізмів імунної системи антигенні детермінанти деяких мікроорганізмів є подібними, іден­тичними антигенним детермінантам господаря, у зв'язку з чим у період протиінфекційної імунної відповіді імуноглобуліни почина­ють зв'язуватися з деякими структурами власного організму (авто­антигенами), утворюючи імунні комплекси. При інших автоімунних захворюваннях деякі структури власного організму (автоантигени) починають розпізнаватися імунною системою як чужорідні і індуку­вати клітинну імунну відповідь, направлену проти них. Отже, ті Т- і В-лімфоцити, які розпізнають інфекційні агенти, що мають антигенні властивості, подібні до антигенів господаря (перехресно реагуючі антигени), можуть реагувати з власними клітинами, тобто мають автореактивність. І як наслідок, розвиток протективної антиінфек­ційної імунної відповіді за певних умов може наводити до розвитку автоімунної відповіді (таблиця 4.).

Таблиця 4.

Приклади молекулярної мімікрії при автоімунній патології

Захворювання

Свій антиген

Чужий антиген

Розсіяний склероз

Основний білок мієліну

Вірус гепатиту В, полімераза, фосфоліпідний білок Saccharomyces cerevіsіal, білок CRM!

Інсулін-залежний цукровий діабет

Декарбоксилаза глутамі-нової кислоти

Coxsaclue v^us, білок 32-з

Первинний біліарний цироз

Піруватдегидрогеназний комплекс (PDC-E2 )

Escherichia coU, білок PDC-E2

Ревматична лихоманка із залученням серця

Білки кардіального міозину

Бета-гемолітичний

стрептокок,

М-білок

Хвороба Chagas

Важкі ланцюги

.               .                Trypanosoma crim, білок В13 кардіального міозину

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія