Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 104

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

МЕХАНІЗМИ АЛЕРГІЧНИХ РЕАКЦІЙ

Алергія — це стан, імунна відповідь при якому різко посилена і супроводжується пошкодженням власних клітин і тканин. Алергічна реакція — це імунна реакція, при якій контакт з антигеном приводить до надмірної продукції антитіл або проліферації T-лімфоцитів.

За класифікацією Джелла і Кумбса виділяють чотири типи алер­гічних реакцій. На даний час використовують модифіковану класифі­кацію алергічних реакцій з виділенням, принаймні, 5 типів реакцій (табл. 1.).

Таблиця 1.

Класифікація алергічних реакцій (за П. Джеллом і Р. Кумбсом з доповненнями)

Тип алергічної реакції, клас гіперчутливості (ГЧ), час реалізації

Імунологічний механізм

Медіатори процесу

Клінічні приклади

Тип І. Реагіновий (ана­філактичний) тип, ГЧ негайного типу Від секунд - до ЗО хв (реакції пізньої фази)

Фіксація комплексів алерген-антитіло (IgE і !gG4), на мастоцитах (алергоцитах) і базофі­лах. При повторному контакті з алергеном -дегрануляція клітин

Гістамін, серотонін, гепарин, тромбоцито-активаційний чинник, лейкотрієни (поволі ре­агуюча субстанція і ін.), чинники хемотаксису еозинофілів, нейтрофі­лів, простагландіни

Анафілактичний шок, анафілактоїдні реакції, атопічна бронхіальна астма, поліноз, алер­гічний кон'юнктивіт, алергічний риніт, алер­гічна кропив'янка, на­бряк Квінке, інсектна алергія

Тип ІІ. Цитотоксичний (цитологічний) тип, ГЧ негайного типу. До 24 годин

Фіксація антитіл кла­су IgG (окрім !gG4) і IgM до структур, роз­міщених на поверхні власних клітин або кон-формаційно змінених власних білків за раху­нок активації компле­менту, фагоцитозу або антитіло-опосредко-ваної клітинної цито-токсичності

Комплемент, суперок-сидний аніон-радикал, лізосомальні ферменти у поліморфноядерних клітинах

Автоімунна гемолітич­на анемія, гемолітич­на хвороба новонаро­джених, автоімунний тиреоїдит, хвороба Гудпасчера, алергіч­ний медикаментозний агранулоцитоз, тромбо­цитопенія, сироваткова хвороба, системний чер­воний вовчак та ін.

Тип   ІІІ. Імуно-комплексний тип, фе­номен Артюса, ГЧ негайного типу. 3-8 години

Утворення циркулюю­чих комплексів алер­генів і автоалергенів з IgG або rgM-антитілами і С3Ь - компонентом комплементу

Комплемент, лізосо-мальні ферменти, кіні-ни, супроксидний аніон радікал, гістамін, серо­тонін

Сироваткова хвороба, місцеві реакції за ти­пом феномену Артюса, алергічні альвеоліти ("легені фермера" та ін.), гломерулонефрит, артеріїт, ендокардит

Продовження табл. 1

Тип ІУ. Сповільне­ний тип, (клітинно-опосередковані реакції туберкулінового типу), ГЧ сповільненого типу. 24-48 годин і більше

Взаємодія алерге­ну   з лімфоцитами

(Т-ефекторами ГЧСТ),

цитотоксична дія сенси­білізованих Т-ефекторів через лімфокіни

Лімфокини (чинник перенесення, трансфор­мації, чинник гальму­вання міграції макро­фагів, інтерферон та ін.) лімфоцити

Алергічний контак­тний дерматит, реакція відторгнення алотран­сплантату, інфекційно-алергічні захворюван­ня (туберкульоз, лепра, бруцельоз, сифіліс, грибкові захворювання шкіри і легенів, прото­зойні інфекції)

Тип У. Рецепторно-опосередкована авто-сенсибілізація обумов­лена антитілами (дією антирецепторних або антиефекторних анти­тіл),

ГЧ негайного типу. До 24 годин

Взаємодія IgG авто-антитіл з рецепторами власних клітин, анти­тіл до гормонів або ци-токінів. Як результат - гіперстимуляція або блокування специфіч­ної активності клітин (щитоподібної або підшлункової залоз, Т-лімфоцитів

Авто-антитіла до рецеп­торів або конформацій-но сполучених з рецеп­торами детермінант

Тиреотоксикоз, інсулі-нозалежний цукровий діабет, виразкова хво­роба, резистентна до Н1-блокаторів

* Антитілозалежна

клітинна

цитотоксичність

Багато клітин,

зокрема

мононуклеарні,

еозинофіли,

поліморфноядерні

 

Протипухлинний захист

** Шкірна базофільна гіперчутливість

Базофіли, лімфоцити

 

Контактний дерматит

*/** На думку багатьох фахівців ці реакції не укладаються у стандартні типи

алергічних реакцій оскільки мають свої істотні особливості (Ліберман, Кроуфорд,1986; Л.Йегер,1990).

Алергічні реакції негайного типу, типу анафілаксії, реагінові реакції, ^Е-залежні реакції, атопічні реакції (Тип І)

Імунопатологічний механізм, обумовлений підвищенням продукції специфічних антитіл класу IgE у відповідь на контакт з певним алер­геном.

Алергічна реакція негайного типу має ряд фаз:

1) імунологічна фаза: а) контакт з антигеном на поверхні шкіри, слизової оболонки носу, бронхів, ШКТ чи безпосередньо з макрофа­гом; макрофаг поглинає алерген і представляє його Т-хелперам 2 типу, котрі починають виробляти цитокіни, які стимулюють проліферацію В-лімфоцитів, їх трансформацію у плазматичні клітини з подальшою про­дукцією IgE антитіл; б) синтез IgE; в) фіксація IgE на поверхні опасистих клітин і базофілів крові; г) повторний контакт з тим же антигеном; д) зв'язування антигену з IgE на поверхні опасистих клітин чи базофілів.

2) патохімична фаза, що полягає у вивільнення раннє синтезованих медіаторів з опасистих клітин після утворення на їх поверхні імунних комплексів і викид з опасистих клітин медіаторів.

3) патофізіологічна фаза, що полягає у дії цих медіаторів на відпо­відні рецептори органів і тканин.

Стимулювати вироблення IgE антитіл здатні білкові речовини або комплекс білка з вуглеводом чи з іншою сполукою. Для алергічної реакції анафілактичного типу не має значення кількість антигену. За молекулярною масою і імуногенністю антигени діляться на дві групи: повні антигени і гаптени. До повних антигенів відносяться ан­тигени пилку, епідермісу і сироватки тварин. Ці антигени самі здатні викликати синтез IgE антитіл. Основу повного антигену складає по-ліпептидний ланцюг. До гаптенів належать полісахариди, органічні та неорганічні сполуки, метали. Гаптени не здатні самі викликати утворення IgE.

Т-хелпер 2 типу розпізнає антиген у вигляді пептиду, що представ­ляється антиген-презентуючою клітиною (АПК) на молекулі головного комплексу гістосумісності ІІ класу (МНС ІІ класу). Антигенні детермі­нанти розпізнаються В-лімфоцитами, які починають диференціюватися і виробляти IgE під дією активованих Т-хелперів 2 типу.

Синтезовані в організмі IgE антитіла зв'язуються переважно з опа­систими клітинами або базофілами крові. Опасисті клітини присутні у слизових оболонках, органах і тканинах, в тому числі у рихлій спо­лучній тканині, що оточує судини.

IgE зв'язуються з рецепторами до Fc-фрагменту, що експресовані на поверхні опасистих клітин. На поверхні опасистої клітини одночасно присутні IgE, направлені проти різних антигенів. Кількість молекул IgE, пов'язаних з опасистими клітинами, залежить від рівня IgE у крові. Опасисті клітини хворих на алергію несуть на 30% більше молекул IgE, ніж опасисті клітини здорових.

При ІgE-залежній активації антиген повинен з'єднатися принаймні з двома молекулами IgE на поверхні опасистої клітини, тому антигени, що несуть одну ділянку зв'язування з антитілом, не активують опасис­ті клітини. Зв'язування двох сусідніх молекул IgE алергеном, стягує Fc-рецептори на мембрані, що приводить до її конформації, активації клітини і її дегрануляції з вивільненням медіаторів, перш за все гіста­міну. Здатність опасистих клітин вивільняти гістамін під дією анти­генів у різних людей виражена неоднаково, причини цієї відмінності невідомі. Вивільнення медіаторів з опасистих клітин не приводить до руйнування самої клітини (табл. 2.). У алергічних реакціях негайного типу беруть участь і цитокіни.

Таблиця 2.

Медіатори алергічних реакцій негайного типу

Медіатори

Ефекти

Медіатори гранул опасистих клітин і базофілів

Гістамін

Розширення судин і підвищення їх проникності, скорочення гладеньких м'язів, бронхоспазм, підвищення секреції слизу

Нейтральні протеази

Роль у патогенезі алергічних реакцій не вивчена

Триптаза

Розщеплювання C3 з утворенням C3a, активація чинників згортання крові

Хімаза

Те саме

Карбоксипептидаза A

Те саме

Інші ферменти

Супероксиддисмутаза

Інактівація супероксидного радикалу

Пероксидаза

Розщеплювання перекису водню

Чинники хемотаксису

Анафілактичний чинник хемотаксису еозинофілів

Хемотаксис еозинофілів

Високомолекулярний чинник хемотаксису нейтрофілів

Хемотаксис нейтрофілів

Протеоглікани

Гепарин

Зв'язування гістаміну і нейтральних протеаз

Медіатори, що синтезуються при активації опасистих клітин

Лейкотрієни B4, C4, D4, E4

Стимуляція запалення, розширення судин і підвищення їх проникності, хемотаксис, бронхоспазм, підвищення секреції слизу

Простагландіни D2, І2, E2, F2a

Стимуляція запалення, розширення судин і підвищення їх проникності, хемотаксис

Тромбоксан A2

Звуження судин

Чинник активації тромбоцитів

Активація тромбоцитів, нейтрофілів і еозинофілів, розширення судин, бронхоспазм

Аденозін

Бронхоспазм, посилення дегрануляції опасистих клітин, викликаної зв'язуванням IgE з антигеном

Цитокіни

Інтерлейкіни-1, 2, 3, 4, 5, 6, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий чинник

Див. таблицю 3.

Чинники хемотаксису і активації макрофагів

Стимуляція запалення, розширення судин і підвищення їх проникності, хемотаксис моноцитів і макрофагів

Чинник некрозу пухлин альфа

Активація нейтрофілів, хемотаксис моноцитів і макрофагів, стимуляція продукції цитокінів Т-лімфоцитами

Механізми вивільнення медіаторів Звільнення біологічно-активних речовин з опасистих клітин підрозділяють на імунне ^gE-залежне) і неімунне (незалежне). До незалежних активаторів опасистих клітинвідносяться рентгеноконтрастні речовини, деякі фракції комплементу (анафілатоксини C3a, C4a, C5a), нейропептиди (субстанція P), АТФ, інтерлейкіни-1, 3. Неімунне вивільнення біологічно активних речовин з опасистих клітин відбувається під дією фізичних чинників: холоду (хо­лодова кропив'янка), механічного подразнення (уртикарний дермогра­фізм, контактна кропив'янка), сонячного світла (сонячна кропив'янка), тепла і фізичного навантаження (холінергічна кропив'янка).

До речовин, пригнічуючих дегрануляцію опасистих клітин, відно­сяться цАМФ, ЕДТА, кромолін.

Медіатори гранул опасистих клітин

1. Гістамін, перший встановлений медіатор алергії, синтезується з амінокислоти гістидину шляхом декарбоксилювання. Гістамін депо­нується у гранулах опасистих клітин і базофілів у вигляді комплексу з протеогліканами. Концентрація гістаміну в опасистих клітинах слизових оболонок висока, а у тромбоцитах і базофілах істотно менше. Вміст гіста­міну в крові коливається протягом доби і в середньому складає 300 пг/мл. Пік дії гістаміну спостерігається через 1 - 2 хв після його вивільнення, тривалість дії — до 10 хв. Основний шлях інактивації гістаміну - деза­мінування гістаміназою і метилування N-метилтрансферазою. Частина гістаміну зв'язується з білками сироватки крові, що дозволяє вирахувати гістамінопектичний індекс. Вивільнений з депо гістамін діє через Н1-, Н2- і Н3- рецептори. Н1-рецептори переважають у шкірі і гладких м'язах, Н2-рецептори - у слизовій оболонці шлунку, а Н3-рецептори - у голов­ному мозку. Стимуляція Н1-рецепторів викликає скорочення гладких м'язів бронхів і ШКТ, підвищення проникності судин, посилення секреції слизу залозами слизової оболонки носа, набряк слизових оболонок, шкіри та підшкірної клітківки, парез периферичних прекапілярів шкіри, по­дразнення нервових закінчень і свербіння. Стимуляція Н2-рецепторів приводить до підвищення секреції шлункового соку і підвищення його кислотності, скорочення гладких м'язів стравоходу, підвищення про­никності і розширення судин, утворення слизу в дихальних шляхах і свербіння. Через Н2-рецептори відбувається і пригнічення вивільнення медіаторів з базофілів і опасистих клітин шкіри (але не легенів) - це так званий механізм саморегуляції дегрануляції опасистих клітин. Через Н3-рецептори відбувається пригнічення синтезу гістаміну в ЦНС. Гістамін грає важливу роль у регуляції імунної відповіді, оскільки Н2-рецептори присутні на цитотоксичних Т-лімфоцитах і базофілах, а стимуляція цього рецептора гістаміном приводить до активації Т-супресорів.

2. Медіатори з ферментативними властивостями. У гранулах опа­систих клітин шкіри і власної пластинки слизової оболонки кишечникуміститься хімаза (хімотриптична протеаза), а у гранулах опасистих клітин легенів — триптаза. Хімаза перетворює ангіотензиноген на ангіотензин і активує IL-1. Триптаза розщеплює кініноген до кініну ІІ і знижує згортаючу активність крові, розщеплює С3а компонент комплементу. Вивільнення протеаз з гранул опасистих клітин викли­кає: 1) пошкодження базальної мембрани судин і вихід клітин крові у тканини; 2) підвищення проникності судин; 3) руйнування уламків клі­тин; 4) активацію чинників зростання, що беруть участь в загоєнні ран. Триптаза досить довго зберігається у крові, у зв'язку з чим у клінічній практиці може використовуватися для діагностики хворих системним мастоцитозом. При дегрануляції опасистих клітин вивільняються й інші ферменти — арилсульфатаза, калікреїн, супероксиддисмутаза і екзоглюкозидази.

3. Структурні протеоглікани. Гранули опасистих клітин містять: гепарин - протеоглікан, антикоагулянт, що пригнічує активність комплементу, і хондроїтинсульфати — протеоглікани із сильним негативним зарядом, що не мають антикоагулянтної активності. Вони зв'язують позитивно заряджені молекули гістаміну і нейтральних про­теаз та інактивують їх.

4. Хемотаксичні медіатори. Дегрануляція опасистих клітин приво­дить до вивільнення чинників хемотаксису із залученням у місце алер­гічного запалення еозинофілів, нейтрофілів, макрофагів і лімфоцитів. Міграцію еозинофілів викликають анафілактичний чинник хемотакси­су еозинофілів (ЕХФ-А) та чинник активації тромбоцитів (ЧАТ). При алергічних реакціях негайного типу з опасистих клітин вивільняються й інші медіатори, що викликають направлену міграцію нейтрофілів, наприклад високомолекулярний чинник хемотаксису нейтрофілів і лейкотрієн B4. Привернуті у вогнище запалення нейтрофіли виробляють вільні радикали кисню, які викликають пошкодження тканин.

Медіатори, що синтезуються при активації опасистих клітин

1. Метаболіти арахідонової кислоти. Циклоксигеназний шлях ме­таболізму арахідонової кислоти приводить до утворення простагланди­нів і тромбоксану A2, ліпоксигеназний — до утворення лейкотрієнів. Під впливом циклооксигенази утворюється простагландин І2 (про-стациклін), простагландин F2a, простагландин Е2, простагландин D2, тромбоксан А2. В опасистих клітинах легенів синтезуються як проста­гландини, так і лейкотрієни, у базофілах — тільки лейкотрієни. Поява простагландину D2 у сироватці свідчить про дегрануляцію і розвиток ранньої фази алергічної реакції негайного типу. По ліпооксигеназномушляху спочатку утворюється лейкотрієн А4, подальший метаболізм якого приводить до утворення лейкотрієну В4 і лейкотрієну С4. З остан­нього утворюється лейкотрієн D4 і лейкотрієн Е4. Лейкотрієн B4 — це основний чинник активації і хемотаксису лейкоцитів у алергічних реак­ціях негайного типу. Суміш лейкотрієнів С4, лейкотрієну D4 лейкотрі-єну E4, раніше була відома як поволі реагуюча субстанція анафілаксії (ПРСА), викликає тривалий і могутній спазм гладенької мускулатури у бронхах і ШКТ. При цьому лейкотрієни, на відміну від гістаміну, який діє переважно на дрібні бронхи, діють і на крупні бронхи. Лейкотрієни C4, D4 і E4 стимулюють скорочення гладких м'язів бронхів, секрецію слизу і підвищують проникність судин.

Біологічні ефекти лейкотрієнів опосередковані дією на специфічні рецептори, антагоністи яких застосовуються при лікуванні бронхіальної астми (зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст).

2. Факбтор активації тромбоцитів (ФАТ) синтезується в опасистих клітинах, нейтрофілах, моноцитах, макрофагах, еозинофілах і тром­боцитах. Руйнує ФАТ ацетилгидролаза. Внутрішньошкірне введення ФАТ приводить до появи еритеми і пухиря, а інгаляція ФАТ викликає сильний бронхоспазм, еозинофільну інфільтрацію слизової оболонки дихальних шляхів і підвищення реактивності бронхів. ФАТ стимулює агрегацію тромбоцитів з подальшою активацією фактора Хагемана і калікреїн-кінінової системи з утворенням брадикініну.

3. Брадикінін розширює судини і підвищує їх проникність, викли­кає тривалий бронхоспазм, подразнює больові рецептори, стимулює утворення слизу в дихальних шляхах і ШКТ.

4. Аденозин утворюється з АТФ при ^Е-опосередкованій дегра-нуляції опасистих клітин. У хворих на екзогенну бронхіальну астму після контакту з алергеном рівень аденозину в сироватці підвищується. Інгаляція аденозину в хворих на бронхіальну астму приводить до появи бронхоспазма. Зв'язування аденозину з рецепторами призводить до зни­ження рівня цАМФ у клітині та посилення її дегрануляції. Ці рецептори можна блокувати за допомогою похідних метилксантину, що і пояснює один з можливих терапевтичних ефектів еуфіліну при астмі.

5. Серотонін вивільняється з тромбоцитів при їх агрегації і викликає нетривалий бронхоспазм.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія