Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія - страница 105

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 

6. Комплемент. Активація комплементу можлива як за альтерна­тивним — комплексами IgE з антигеном, — так і за класичним шляхом — плазміном (він, у свою чергу, активується чинником Хагемана). У обох випадках у результаті утворюються анафілатоксини — C3a, C4a і C5a.

7. Цитокіни. Опасисті клітини продукують велику кількість цито­кінів, зокрема фактор некрозу пухлин - альфа (TNF-a), інтерлейкіни-3, 4, 5, 6 і GM-CSF, регулюючі основні взаємодії між T-хелпером 2 типу, В-лімфоцитом, еозинофілом і опасистою клітиною (табл. 3.).

Таблиця 3.

Цитокіни

Цитокін

Основні джерела

Основні функції

Інтерлейкін-1

Макрофаги

Бере участь в імунних і запальних реакціях. Стимулює продукцію білків гострої фази запалення. Активує T-лімфоцити в стані покою

Інтерлейкін-2

T-лімфоцити

Чинник зростання T-лімфоцитів

Інтерлейкін-3

T-лімфоцити

Поліпотентний колонієстимулюючий фактор — стимулює всі паростки кровотворення

Інтерлейкін-4

T-лімфоцити

Поліпотентний колонієстимулюючий фактор — стимулює всі паростки кровотворення

Інтерлейкін-5

T-лімфоцити

Фактор зростання і диференціювання В-лімфоцитів. Стимулює синтез IgA. Фактор зростання і диференціювання еозинофілів

Інтерлейкін-6

Макрофаги і T-лімфоцити

Чинник диференціювання В-лімфоцитів. Бере участь у запальних реакціях. Стимулює продукцію білків гострої фази запалення

Роль еозинофілів у алергічних реакціях 1 типу. Привернуті у місце алергічного запалення і активовані еозинофіли вивільняють накопичені і знов синтезовані медіатори. При загостренні багатьох алергічних за­хворювань, що перебігають за участю реагінових антитіл (бронхіальної астми, атопічного дерматиту) у хворих виявляють підвищення еозино­фільного катіонного протеїну. Завдяки медіаторам еозинофілів відбу­вається пошкодження епітеліальних клітин, набряк слизової оболонки бронхів, скорочення гладкої мускулатури бронхів і з'являються інші ознаки алергічного запалення дихальних шляхів. Еозинофіли — одні з основних продуцентів ФАТ, що має бронхозвужуючий ефект. Крім того, ФАТ виступає як хемоатрактант для еозинофілів і нейтрофілів; вивіль­няючись з цих клітин за принципом позитивного зворотного зв'язку, ФАТ залучає до запального процесу нові клітини. Крім того, еозинофіли можуть активувати опасисті клітини і, можливо, фібробласти. IL-5, що виділяється еозинофілами, впливає на лімфоцити і приводить до само-підтримки підвищеної активності еозинофілів. Еозинофіли хворих на бронхіальну асму продукують значні кількості лейкотрієн С4. Рівень еозинофільного катіонного білку в біологічних середовищах організму є одним з маркерів алергічного запалення.

Таким чином, взаємодія антигену з фіксованими антитілами IgE приводить до вивільнення медіаторів запалення гістаміну, лейкотріє-нів, цитокінів і ферментів. Алергічні реакції цього типу лежать в основі анафілактичного шоку, атопічної форми бронхіальної астми, атопічного дерматиту, полінозу, алергічного риніту, більшості набряків Квінке і кропив'янок, деяких форм медикаментозної алергії (Табл. 4.).

Таблиця 4.

Хвороби, що супроводжуються зміною рівня IgE в сироватці Хвороби, що супроводжуються підвищенням рівня IgE в сироватці

Часті

Атопічні захворювання Гельмінтози

Алкогольний цироз печінки Інфекційний мононуклеоз Менш часті

Ізольований дефіцит IgA

Бронхолегеневий аспергільоз

Дія деяких ліків (особливо - що містять золото)

Медикаментозний інтерстиціальний нефрит

Бульозний пемфігус

Гранулематоз Вегенера

Вузликовий періартеріїт

Ранній період після трансплантації кісткового мозку

Синдром Віськота-Олдріджа

Тимусна аплазія (Синдром Ді-Джорджі)

Рідкісні

Синдром гіперпродукції IgE (Синдром Джоба)

Хвороби, що супроводжуються зниженням рівня IgE у сироватці

Атаксія-телеангіоектазія (Ссиндром Луі-Бар)

Генетичні основи IgE—залежних алергічних захворювань. Алер­гічні хвороби можна віднести до захворювань з адитивно-полігенним типом успадкування з пороговим ефектом, при якому клінічна картина хвороби виявляється тоді, коли сумарна дія генетичних і оточуючих чинників досягає або перевищує порогове значення. При високому ступені генетичної обтяженості поріг досягається у звичайних для біль­шості людей умовах. З іншого боку, тривала і масивна дія агресивнихзовнішніх чинників може реалізувати і мінімально виражені генетичні дефекти. Такий підхід припускає наявність у популяції значного числа фенотипічно здорових осіб з підпороговим рівнем дефектів, які можуть бути реалізовані надалі.

Клініко-генеалогічний аналіз дозволяє оцінити ступінь ризику ви­никнення бронхіальної астми. Відомо, що якщо хворий один з батьків, вірогідність захворювання на бронхіальну астму дитини складає 20 -30%, а якщо хворі обидва батьки, то вона досягає 75%. Близькі дані наводяться і відносно інших алергічних захворювань.

Атопія визначається як здатність організму до продукції підвищеної кількості IgE у відповідь на дію алергенів навколишнього середовища і виявляється за збільшенням рівня загального або специфічного IgE у сироватці, позитивними результатами шкірного прік-тесту із стан­дартизованими алергенами, найбільш поширеними у відповідній гео­графічній зоні. Атопія є найбільш важливим внутрішнім чинником, що приводить до розвитку атопічних захворювань. У епідеміологічних дослідженнях популяцій було показано, що 50% випадків бронхіальної астми має відношення до атопії.

Виділяється декілька основних класів генів, що контролюють ви­роблення IgE антитіл. Їх можна розділити на 2 групи: 1-а — гени, що визначають продукцію загального IgE, базальний його рівень; 2-я — гени, що асоціюються з виробленням специфічних антитіл IgE до різних алергенів. Вироблення специфічних антитіл IgE не пов'язане із загальним рівнем IgE і може істотно позначатися на його концентрації лише у хворих з низьким базальним рівнем IgE.

Цитотоксичні алергічні реакції (Тип ІІ)

Цитотоксичні реакції обумовлені взаємодією IgG або IgM з анти­генами, фіксованими на мембранах власних клітин. Це можуть бути змінені ділянки власної мембрани клітини або комплекс мембрани з повним або частіше неповним антигеном (гаптеном). Для того, щоб включився цей механізм, клітини тканин повинні набути автоімунних властивостей. Багато причин приводять до зміни властивостей мембрани клітини. Хімічні речовини (в основному ліки), потрапляючи в організм, міняють антигенні властивості за рахунок як конформаційних змін, так і за рахунок прямого пошкодження ділянки мембрани. Ензими і віруси бактерій можуть ушкоджувати клітинну мембрану, тому багато паразитарних, бактерійних і вірусних захворювань супроводжуються утворенням автоантитіл до власних клітин і тканин організму. Напри­клад, при вірусному гепатиті виявлені антитіла до поверхневих детер­мінант гепатоцитів, що є антигенами вірусу В.

Взаємодія циркулюючого антитіла і фіксованого антигену приво­дить до наступних подій:

— активація комплементу за класичним шляхом з подальшим лі­зисом клітини-мішені;

— фагоцитоз клітин-мішеней пов'язаних або не пов'язаних з акти­вацією системи комплементу. Елімінація відбувається за раху­нок клітин ретикуло-ендотеліальної системи, переважно у селе­зінці;

— руйнування клітин за рахунок ефекторних клітин і антитілоза-лежної цитотоксичності.

Основними медіаторами цитотоксичних реакцій є комплемент, супероксидний аніон радикал і лізосомальні ферменти фагоцитів.

Такий патогенез імунних гемолітичних анемій і тромбоцитопеній, гемолітичної хвороби новонароджених. Багато проявів медикаментоз­ної алергії перебігають за цим типом реакцій. Наприклад, реакції на пеніцилін, сульфаніламіди, хінідин, антигістамінні препарати.

Руйнування клітин за рахунок ефекторних клітин відбувається з активацією Т-клітинної ланки. Процес руйнування зміненої клітини цитотоксичними Т-клітинами (Т-кілери) здійснюється шляхом лізи­су при прямому контакті. Активною молекулою є цитолізин, який не ушкоджує власну мембрану Т-клітини, але розчиняє мембрану клітини-мішені. Для того, щоб розвернулася цитотоксична реакція з лізисом потенційної клітини-мішені, спочатку відбувається роз­пізнавання антигену. На Т-клітинах є спеціальні рецептори TCR, що розпізнають антиген. Рецептори СБ8+-Т-клітин розпізнають і зв'язують антиген, тільки якщо він асоційований з молекулами МНС класу І, а СБ4+-Т-клітини розпізнають і зв'язують антиген, що асоці­юється з молекулами МНС класу ІІ (Рис.1.). Рецептори Т-лімфоцитів розпізнають антиген не в його натуральному вигляді, а взаємоді­ють з епітопом, що пройшов переробку і представлений на поверхні відповідних антигенів клітин. Ці фагоцитуючі клітини поглинають антиген, піддають його ферментативній переробці з фрагментацією і повертають фрагменти на поверхню клітини у комплексі з молеку­лами МНС класів І і ІІ. Антиген-представляючими клітинами (АПК) є моноцити, макрофаги, клітини Лангерганса шкіри, купферовські клітини печінки та інші. Здатність до переробки антигену мають і В-лімфоцити, які у нормі експресують антигени МНС ІІ класу.

Рисунок 1. Схема клітинної цитотоксичності (Р. Патерсон з співавт., 2000).

Імунокомплексні алергічні реакції (Тип ІІІ)

Синонімом цього типу реакції є феномен Артюса. Потрапляючи до кровотоку, антигени зв'язуються з антитілами з утворенням імунних комплексів, які в нормі поглинаються фагоцитами. Це звичайна захисна реакція організму на проникнення в організм чужорідних антигенів. Ця реакція необхідна для підтримки гомеостазу і не закінчується по­шкодженням тканин. Проте за певних умов комплекс антиген-антитіло може викликати пошкодження тканин і розвиток захворювання, яке і називатиметься імунокомплексним.

Основні причини відкладення імунних комплексів у тканинах — це збільшення концентрації імунних комплексів у крові і підвищення проникності судин. Фіксовані у тканинах імунні комплекси можуть активувати комплемент і викликати утворення анафілатоксинів, сти­мулюють хемотаксис нейтрофілів і фагоцитоз.

Властивості комплексу визначаються співвідношенням числа моле­кул антигену і антитіла, якісним складом антигену і класом (підкласом) антитіла. Крупні і дуже дрібні комплекси, утворені при надлишку анти­тіла, дуже швидко віддаляються з кровотоку і в цілому з організму через ретикуло-ендотеліальну систему. Нерозчинні преципітуючі комплекси, утворені при еквівалентному співвідношенні антингену і антитіла, від­даляються за допомогою фагоцитозу і не викликають пошкодження за невеликим винятком (наприклад при великій кількості при прохо­дженні через фільтруючі мембрани у гломерулах). Невеликі комплекси, утворені при великому надлишку антигену циркулюють тривалий час, але мають слабку ушкоджуючу здатність. Патологічні комплекси, що утворюються при деякому надлишку антигена над антитілом, будучирозчинними, уникають елімінації за допомогою фагоцитозу. Вони мають здатність проникати через ендотелій судин і відкладатися на базальній мембрані судин.

Патологічні імунні комплекси можуть активувати систему компле­менту за класичним шляхом. Ці активовані фрагменти системи комп­лементу володіють хемотаксичними властивостями і привертають в місце відкладення комплексу інші клітини (нейтрофіли, тромбоцити, еозинофіли, макрофаги). Секретуючі лізосомальні ферменти руйнують мембрану судин. Причинними антигенами можуть стати бактерійні, грибкові і вірусні антигени, чужорідні білки і автоантигени. Необхідно відзначити, що !gG4 і !gE комплемент не активують.

Таким чином, для формування патологічного імунного комплексу потрібний ряд умов: 1) утворення комплексу в деякому надлишку анти­гена над антитілом; 2) комплекс повинен складатися з антигена і анти­тіла класу G або M; 3) комплекс повинен бути розчинним, що дозволяє уникнути елімінації за допомогою фагоцитозу; 4) обов'язкова активація імунним комплексом системи комплементу; 5) тривала циркуляція імунного комплексу на фоні підвищеної судинної проникності.

Алергічні реакції цього типу лежать в основі сироваткової хвороби, професійних алергічних альвеолітів, інфекційного ендокардиту і дея­ких форм гломерулонефриту. Імунокомплексні реакції ускладнюють перебіг стрептококових інфекцій, вірусного гепатиту В, інфекційного мононуклеозу. Імунокомплексні реакції лежать в основі і більшості автоімунних захворювань (більшість колагенозів).

Алергічні реакції сповільненого типу (Тип ІУ)

Алергічні реакції сповільненого типу є не гуморальними, а клітин­ними реакціями. Ці реакції обумовлені взаємодією сенсибілізованих T-лімфоцитів з причинними антигенами. Гіперчутливість сповільненого типу (ГЧСТ) позначає групу алергічних реакцій, що розвиваються у сенсибілізованому організмі через 24-48 годин після контакту з алер­геном.

Взаємодія сенсибілізованих Т-лімфоцитів із специфічним антигеном приводить до секреції ефекторних молекул - лімфокінів, які опосеред­кують пряму цитотоксичну дію, мобілізацію і активацію макрофагів.

Імунна відповідь при алергічних реакціях сповільненого типу опо­середкована CD4+-T-хелперами 1 типу, раніше сенсибілізованими до комбінації антигену з МНС класу ІІ (головний комплекс гістосумісності - HLA-DR). При повторній дії того ж антигену в комплексі з молекулами МНС класу ІІ T-хелпери 1 типу відповідають секрецією цитокінів, що привертають і активують макрофаги. Активовані макрофаги погли-нають антигени, але у зв'язку з відсутністю антигенної специфічності можуть так само ушкоджувати і нормальні клітини. Цитотоксичні Т-кілери розпізнають чужорідний антиген у поєднанні з MHC І класу (HLA-A, HLA-B, HLA-C). T-хелпери 1 типу сприяють проліферації і активації інших Т-клітин за рахунок продукції IL-2.

Класичні приклади алергічних реакцій сповільненого типу — це туберкулінові проби і алергічний контактний дерматит. Гіперчутливість сповільненого типу грає певну роль у протипухлинному імунітеті, у реакціях відторгнення трансплантату й автоімунних захворюваннях.

Шкірна базофільна гіперчутливість. Шкірною базофільною гіпер-чутливістю називають опосередковану лімфоцитами, сповільнену алер­гічну реакцію з великою кількістю базофільних клітин (алергічна реакція ДжонсаМота). Індукувати цю реакцію можуть білок, кон­тактні алергени, вірусні вакцини, пухлинні клітини, алотрансплантати і укус кліща. Головну роль при цьому типі імунологічного реагування грають Т-клітини. Цей тип реакції може переходити у реакцію клітин­ного типу.

При антигенній стимуляції, крім звичайних лімфокінів, виділяєть­ся особливий медіатор, що надає базофілам хемотаксичну дію - фактор хемотаксису базофілів (ФХБ). Часто це тільки перехідна стадія. Поки не відомо, чому виділення цього чинника припиняється з виробленням антитіл. В деяких випадках ця реактивність може зберігатися на протязі тижнів і навіть місяців, особливо, якщо вона обумовлена антигенами, які не викликають утворення антитіл (наприклад, вірусна вакцина).

За тривалістю така реакція може бути віднесена до клітинно-опосредкованих. Маркером цього типу реакції є виявлення великої кількості базофілів, концентрація яких через 24—48 годин досягає максимуму. При хронічному перебігу захворювання у місці імуноло­гічного конфлікту виявляють велику кількість опасистих клітин. На відміну від атопічнихреакцій у цьому випадку спостерігається лише незначна дегрануляція опасистих клітин

Цей тип імунологічного реагування бере участь у патогенезі кон­тактного дерматиту і у відторгненні трансплантату.

Хвороба, індукована дією антирецепторних або антиефекторних антитіл (Тип У)

Для цього типу реакцій характерна наявність антитіл до фізіологіч­но важливих детермінант клітинної мембрани (рецептори). Антитіла до цих рецепторів можуть певним чином брати участь в імунній реакції: від блокади до патологічної стимуляції. Іншою особливістю цього типу реакції є відсутність участі системи комплементу в цьому процесі.

Важливу роль у реакціях 5-го типу грають речовини, що є медіа­торами у центральній і периферичній нервовій системі, в ендокринній системі, антитіла до яких можуть блокувати ефекторну ланку. Виявля­ються головним чином антитіла класу IgG. Реакція антиген-антитіло може вести або до стимуляції, або до блокади фізіологічного ефекту. Найбільш відомий приклад першого ефекту — антитіла до рецепторів для тиреотропного гормону, сюди слід також віднести стимуляцію лім­фоцитів антиідіопатичними антитілами. У разі прикріплення антитіл до інших рецепторів виникає блокуючий ефект, як це характерно для рецепторів до ацетілхоліну та інсуліну. Ці механізми грають особливу роль при автоімунних захворюваннях. Типовим прикладом участі 5-го типу імунопатологічних реакцій є дифузний токсичний зоб та інсулі-нозалежний цукровий діабет.

МЕТОДИ АЛЕРГОЛОГІЧНОГО ОБСТЕЖЕННЯ

Завданням алергологічного обстеження є встановлення причинного чинника (алергену) з визначенням конкретного механізму реалізації алергічної реакції. Від цих даних залежить вибір раціональної терапії хворого.

Схема алергологічного обстеження складається з декількох етапів:

1 етап. Збір алергологічного анамнезу.

2 етап. Фізикальне обстеження хворого.

3 етап. Діагностика алергічних захворювань з постановкою шкір­них діагностичних проб (застосовується коли є аналоги алергену, що викликав захворювання).

4 етап. Проведення провокаційних проб (застосовується коли відомі та є аналоги алергену, що викликав захворювання).

5. етап. Лабораторні методи діагностики.

6. етап. Використання необхідних функціональних, інструменталь­них, рентгенологічних, генетичних та інших методів дослідження.

1 етап. Алергологічний анамнез

Збір докладного анамнезу — основне джерело відомостей, необхід­них для діагностики і лікування атопічних захворювань. При обсте­женні хворих з алергічними захворюваннями особливу увагу слід при­ділити прямим і непрямим ознакам, що вказують на сенсибілізацію до неінфекційних алергенів.

До найбільш важливих питань відносяться:

1. Час появи симптомів захворювання: час доби, день тижня (у будь-який день або тільки у буденні дні), пора року. Як довго вони зберігаються?

2. Місця появи симптомів: удома, на вулиці, в школі, на відпочин­ку.

3. Наявність прямих і непрямих ознак, що вказують на сенсибілі­зацію до неінфекційних алергенів.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87  88  89  90  91  92  93  94  95  96  97  98  99  100  101  102  103  104  105  106  107  108  109  110  111  112  113  114  115  116  117  118  119  120  121  122  123  124  125  126  127  128  129  130  131 


Похожие статьи

Л В Кузнецова - Клінічна та лабораторна імунологія