А Н Беловол - Гранулематоз вегенера - страница 1

Страницы:
1  2 

Гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом)

Беловол А.Н., чл-кор. АМН Украины, д.мед.н., профессор, Князькова И.И., д.мед.н., кафедра внутренней медицины № 1 и клинической фармакологии Харьковского национального медицинского университета, Шаповалова Л.В., заведующая городским ревматологическим отделением городской больницы № 28 г. Харькова

Системные васкулиты - группа заболеваний, для которых характерно развитие ишемии и некроза тканей вследствие воспаления кровеносных сосудов (первичного или вторичного по отношению к основному заболеванию) [1,2]. Системные васкулиты относятся к числу относительно редких заболеваний, однако в последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности [3]. На долю первичных системных некротизирующих васкулитов приходится от 0,4 до 14 и более случаев на 100 тысяч населения [2].

Согласно существующим классификациям [4,5] и рекомендациям Международной согласительной конференции в Chapel Hill (Северная Каролина, США,1993) [6] системные васкулиты подразделяют в зависимости от калибра пораженных сосудов (табл. 1). Таблица 1. Классификация системных васкулитов по калибру пораженных сосудов [4]

Преимущественное поражение сосудов мелкого калибра: пурпура Шенлейна-Геноха

эссенциальный криоглобулинемический васкулит

микроскопический полиангиит (полиартериит)*_

Преимущественное поражение сосудов мелкого и среднего калибра:

гранулематоз Вегенера*

синдром Черджа-Строс*_

Преимущественное поражение сосудов среднего калибра:

узелковый полиартериит

болезнь Кавасаки_

Преимущественное поражение сосудов крупного калибра:

гигантоклеточный (височный) артериит

артериит Такаясу_

Смешанные состояния (поражение сосудов мелкого, среднего и крупного калибра):

болезнь Бехчета

облитерирующий тромбангиит_

Примечание.   *  АНЦА-ассоциированные   васкулиты  (АНЦА   - антинейтрофильные

цитоплазматические антитела)._

Предпринимались попытки создания классификации васкулитов по патогенезу, но в связи с участием нескольких механизмов, часто сходных или перекрестных, широкого распространения такая классификация не получила [7]. Тем не менее классификация, основанная на иммунных механизмах развития системных васкулитов [8] (табл. 2), имеет большое клиническое значение.

Таблица 2. Классификация по патогенезу [8]

Васкулиты, ассоциированные с иммунными комплексами

-Пурпура Шенляйн-Геноха -Васкулит при СКВ и РА -Инфекционные васкулиты -Болезнь Бехчета

-Криоглобулинемический васкулит -Сывороточная болезнь -Паранеопластический васкулит

Васкулиты, ассоциированные с орган-специфическими антителами

-Синдром Гудпасчера -Болезнь Кавасаки

АНЦА-ассоциированные васкулиты

-Гранулематоз Вегенера -Микроскопический полиартериит


 

-Синдром Черджа-Стросса -Узелковый периартериит -Лекарственные васкулиты

Клеточно-опосредованные

-Болезнь Хортона -Болезнь Такаясу -Гранулематоз Вегенера

Сокращения: СКВ - системная красная волчанка; РА - ревматоидный артрит.

Гранулематоз Вегенера (ГВ) (гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов) - редкое заболевание неустановленной этиологии с полиорганными поражениями, характеризующееся развитием некротизирующего гранулематозного воспаления и признаками васкулита аутоиммунного генеза, поражающего преимущественно сосуды малого калибра. Первое наблюдение заболевания относится к 1897 году и принадлежит Питеру Макбрайду. В 1931 году Клингер описал 70-летнего врача с артритом, экзофтальмом, воспалением верхних дыхательных путей, приведшим к седловидной деформации носа, гломерулонефритом и поражением легких. Однако сам Клингер рассматривал приведенное им клиническое наблюдение как форму узелкового периартериита, а не как самостоятельную нозологическую форму.

В 1936 году Фридрих Вегенер опубликовал результаты клинических и гистологических исследований трех пациентов с аналогичными симптомами и признаками, с выделением самостоятельной нозологической и патоморфологической формы, благодаря чему заболевание стали называть его именем. В 1954 году Гудман и Чарг выделили триаду патологических признаков гранулематоза Вегенера, характеризующих заболевание и включающих: (1) системный некротизирующий васкулит, (2) некротизирующее гранулематозное воспаление дыхательных путей, и (3) некротизирующий гломерулонефрит.

В последние годы Американский колледж ревматологов, Европейская антиревматическая лига, а также Американское общество нефрологов рекомендуют постепенное изменение названия заболевания в соответствии с его этиопатогенезом. В качестве альтернативы рекомендуется гранулематоз с полиангиитом (сокращенно ГПА), которое уже используется в медицинской литературе.

Эпидемиология. Точных данных о распространенности заболевания нет. В США распространенность ГВ в популяции составляет 25-60 случаев на 1 миллион населения, заболеваемость - 3-12 случаев на 1 миллион человек [5Wegener's]. Дебют первичных системных васкулитов наблюдается в различных возрастных группах и зависит от многих факторов: пола, национальной принадлежности, наследственности и др. ГВ встречается в любом возрасте, но чаще в 40-65 лет. Очень редко выявляется в детском возрасте [9]. Считается, что заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин. В то же время имеются данные о том, что в европейской популяции ГВ несколько чаще выявляется у мужчин в соотношении мужчины-женщины 1,5:1 [10]. По данным российских исследователей [11] ГВ наблюдался в 1,6 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Этиология и патогенез. ГВ характеризуется наличием васкулита малых и средних сосудов, «географическим» некрозом (см.ниже) и гранулематозным воспаленим, особенно дыхательных путей. Предполагается, что основу начального патологического поражения -гранулемы - составляют клеточные иммунные процессы. По-видимому, к формированию гранулемы причастны неблагоприятные экологические факторы, а также инфекции дыхательных путей. Вероятно, существует сложное взаимодействие между факторами окружающей среды и организмом человека, включая наследственную предрасположенность. Повреждение тканей ассоциируется с активацией клеточных иммунных реакций и воспалительных процессов.

Достижение в понимании патогенеза системных васкулитов с поражением сосудов мелкого калибра относится к 80-м годам XX века, когда Savige J. и соавт. сообщили овыявлении антител, реагирующих с человеческими нейтрофилами (антинейтрофильные цитоплазматические антитела, АНЦА) у больных с некротизирующими гломерулонефритами [12]. Методом непрямой иммунофлюоресценции при исследовании фиксированных спиртом человеческих нейтрофилов были выявлены три типа свечения: цитоплазматический (цАНЦА), перинуклеарный (пАНЦА) и гомогенный (аАНЦА). Первые антитела оказались специфичными в отношении протеиназы 3, вторые -миелопероксидазы. Гомогенное свечение характеризует так называемые атипичные АНЦА, их значение остается неясным до настоящего времени [13].

Обнаружение антител к цитоплазме нейтрофилов IgA (АНЦА) у большинства больных с ГВ подтверждает значение гуморального аутоиммунного ответа. ГВ обычно ассоциируется с выявлением диффузного окрашивания цитоплазматических (ц) АНЦА (ц-АНЦА). В качестве антигенов АНЦА при ГВ выступает сериновая протеиназа 3 (ПР3-цАНЦА). Также в группу АНЦА-ассоциированных васкулитов входят микроскопический полиангиит (полиартериит) и синдром Черджа-Строс, при которых преимущественно выявляются перинуклеарные (п) АНЦА или антитела к миелопероксидазе (МПО-АНЦА).

Патогенетическая роль ПР3-цАНЦА при ГВ подтверждается выявлением у 80-90% пациентов с ГВ в активной фазе заболевания [14]. Другим аргументом в пользу вклада ПР3-цАНЦА в развитие ГВ являются указания на то, что рецидиву заболевания предшествует нарастание титра ПР3-цАНЦА [15]. Кроме того, эффективность терапии ритуксимабом, вызывающим существенное истощение популяции (3-клеток и, таким образом, ингибирующим продукцию антител, подтверждает значение АНЦА в патогенезе АНЦА-ассоциированных системных васкулитов [16].

В эксперименте in vitro среди эффектов ПР3-цАНЦА описана активация нейтрофилов, ведущая к образованию активных форм кислорода и секреции эластазы и ПР3, что способствует повреждению тканей [17]. Данные исследования in vitro подтвердили роль комплемента при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах и предполагается вовлечение АНЦА в активацию нейтрофилов и повреждение эндотелия. В целом указанные процессы ведут к развитию некротического васкулита [18].

Экспериментальные исследования in vivo [19] позволили установить, что МПО-АНЦА индуцируют развитие некротического гломерулонефрита и геморрагического капиллярита. В формировании повреждения принимают участие нейтрофилы, а также система комплемента [18].

Для большинства аутоиммунных заболеваний характерна генетическая предрасположенность в сочетании с инициирующим фактором. Предполагается возможность связи начала болезни с воздействием инфекционного агента. Показано более тяжелое течение ГВ у пациентов с носительством золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в полости носа, характеризующееся более частым развитием обострений [15]. Суперантигены, производные золотистого стафилококка, могут активировать популяции Т-клеток, включая аутореактивные клоны. Кроме того, катионные протеины стафилококка, такие, как кислая фосфатаза, могут действовать как имплантированные антигены на гломерулярном эпителии, индуцируя развитие гломерулонефрита [20].

Кроме того, в эксперименте на модели крыс продемонстрировано, что инфицирование грам-отрицательными бактериями может стимулировать развитие АНЦА-ассоциированных системных васкулитов у чувствительных индивидуумов [21].

Замечено также, что чаще болеют ГВ люди, родившиеся в средних и северных широтах. Другие факторы, предрасполагающие к ГВ, включают [22,23]:

- интоксикацию химическими веществами, применяемыми в сельском хозяйстве,

- длительный прием лекарственных веществ, особенно антибиотиков,

- воздействие органических растворителей и др.

Клиническая картина. Начало болезни может быть подострым (с развитием клинической симптоматики в течение нескольких недель) или первично-хроническим.

Поражение верхних дыхательных путей выявляется у 90% больных ГВ и часто является первым и в течение длительного времени единственным проявлением заболевания, наряду с общевоспалительными симптомами (лихорадка, похудание, ускоренное СОЭ). Эти больные чаще обращаются к ЛОР-специалисту с жалобами на ощущение заложенности носа, проявления «синусита», боли в ухе и ухудшение слуха (табл.3). Данные симптомы обусловлены появлением гранулематозных разрастаний с наклонностью к изъязвлениям в носоглотке. Поражаются носовые перегородки и твердое небо, синусы. При поражении хрящей носа носовая перегородка подвергается деструкциии с последующей седловидной деформацией носа (рис.1). при длительном течении заболевания (месяцы) возможно развитие эрозий костей пазух носа, характерных для ГВ.

Рис.1. Седловидная дефомация носа у пациента Б., 26 лет с ГВ. Таблица 3. Клинические проявления ГВ_

Локализация процесса

Клинические симптомы

Поражение носа

Устойчивая ринорея, гнойно-кровянистые выделения из носа, носовые кровотечения, затруднение носового дыхания, коричневого цвета сухие корки в полости носа, ухудшение обоняния вплоть до отсутствия, перфорация носовой перегородки, формирование «седловидной» деформации носа

Синусы (пазухи) носа

Синусит с рентгенологическими признаками разрушения костей, в частности стенок верхнечелюстной пазухи

Поражение органа слуха

Снижение слуха вследствие гранулематозного воспаления среднего уха, возможно разрушение височных костей, в том числе сосцевидного отростка, с развитием тугоухости, снижение слуха вследствие облитерирующего и оссифицирующего лабиринтита

Полость рта

Гиперплатический гингивит, язвы языка и полости рта, редко повреждения неба

Орган зрения

Конъюнктивит, склерит (часто некротический), эписклерит, передний увеит, обструкция назолакримального тракта, гранулематоз орбиты (псевдотумор) проявляется экзофтальмом, ограничением подвижности глазного дна, кератитом, хемозом (отек конъюнктивы глазного яблока) и отеком диска зрительного нерва, заканчиваясь его атрофией и слепотой

Вовлечение глотки, гортани и трахеи

Боль в горле, охриплость голоса, стридорозное дыхание, субглоточный стеноз

Легкие

Кашель, иногда надсадный, боль в грудной клетке, одышка, кровохарканье. У некоторых больных выявляются только изменения при рентгенографии грудной клетки. Возможно присоединение диффузного альвеолита с массивным легочным кровотечением. Поражение бронхиол приводит к нарушению бронхиальной проходимости и вторичной бронхиальной астме. Бронхиальная


 

обструкция крупных стволов может быть причиной ателектаза сегмента или доли легкого.

Сердце

Перикардит, миокардит, эндокардит. Редко поражение митрального или трехстворчатого клапана с формированием порока. При коронарите развивается болевой или безболевой инфаркт миокарда. Возможно формирование гранулемы в проводящей системе сердца с развитием нарушений ритма сердца (полная атриовентрикулярная блокада, пароксизмальная тахикардия, мерцание предсердий, суправентрикулярная тахиаритмия)

Желудочно-кишечный тракт

Редко васкулит мезентериальных сосудов, возможны инфаркты селезенки (обычно определяются при секционном исследовании). Образование гранулемы в слизистой оболочке желудка может имитировать опухоль. Поражение поджелудочной железы проявляется острым или хроническим панкреатитом. Ишемический энтерит с возможным развитием желудочно-кишечного кровотечения, перфорации стенки кишки.

Почки

Гломерулонефрит (васкулит сосудов малого калибра почек). При биопсии почек иногда определяется васкулит сосудов среднего калибра

Поражение кожи

Включает пальпируемая пурпура, подкожные узлы (гранулемы Черджа-Стросса), язвы, папулы, везикулы

Суставы

Мигрирующие артралгии или полиартрит (крупных и мелких суставов) без развития стойкой деформации

Периферическая нервная система

Периферические мононевриты (имеющий смешанный сенсорный и моторный характер)

Центральная нервная система

поражается редко. Наблюдается клиника хронического менингита. Возможно интрацеребральное или субарахноидальное кровоизлияние.

При ГВ развивается кондуктивная и нейросенсорная формы тугоухости. Кондуктивная потеря слуха при ГВ свидетельствует о поражении среднего уха, часто сопровождающемся серозным средним отитом. Гранулематозное воспаление среднего уха может также сдавливать седьмой черепной нерв, проходящий рядом со слуховым нервом (восьмой черепной нерв), который проходит в структуру среднего уха, с развитием пареза лицевого нерва. Нейросенсорная (кохлеарная) потеря слуха развивается вследствие поражения внутреннего уха и может ассоциироваться с вестибулярной дисфункцией (проявляющейся тошнотой, головокружением, звоном в ушах). Часто при ГВ отмечается «смешанная» тугоухость, являющаяся результатом кондуктивной и нейросенсорной потери слуха.

Поражение органа зрения. При ГВ отмечаются различные воспалительными поражениями глаз (рис.2). Гранулематоз орбиты (псевдотумор) может привести к экзофтальму и потери зрения вследствие ишемии зрительного нерва. При склерите отмечается светобоязнь, болевые ощущения и покраснение склер. Прогрессирование заболевания ведет к развитию некротического склерита может привести к хроническим язвам склеры и корнеальной оболочки с последующей потерей зрения. Периферический язвенный кератит может приводить к «расплавления роговицы». При ГВ часто встречаются эписклерит и конъюнктивит. Причем появление последних может быть не только симптомом заболевания, но и первым проявлением его рецидива. Возможно развитие переднего увеита и обструкции назолакримального тракта. Реже при ГВ выявляется задний увеит.

Рис. 2. Поражение века и глаз при гранулематозе Вегенера. Орбитальная гранулема верхнего века: а) До операции. b) Гистология биоптата - участки некроза с эозинофильной инфильтрацией. c) После удаления гранулемы.

Поражение полости рта. Классическими признаками при ГВ являются воспаление десен и язвы языка. Особенностью воспаления десен при ГВ является то, что межзубные сосочки становятся похожими на клубнику - отличительный признак заболевания. Указанные симптомы характеризуются выраженной болезненностью и быстрым улучшением состояния после начала терапии глюкокортикоидами.

Поражение глотки, гортани и трахеи. У некоторых пациентов, чаще у молодых женщин, развивается так называемый подскладочный ларингит с гранулематозным воспалением в гортани и трахее, длительно протекающий бессимптомно и манифестирующий лишь незначительным нарушением фонации, а в последующем -развитием стеноза в подскладочном сегменте, способного привести к острой асфиксии.

Поражение легких является важным признаком ГВ. Встречаются у 80% пациентов с ГВ и могут быть первым признаком болезни. Клинические симптомы поражения легких включают кашель, иногда надсадный, кровохарканье, одышку, иногда боли в грудной клетке. У некоторых больных заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается только при рентгенографии грудной клетки.

Поражение почек является важным диагностическим признаком ГВ (см.ниже). Изменения со стороны почек отмечаются примерно у 20% пациентов на момент постановки диагноза ГВ, и существенно возрастает (до 80%) при последующем течении болезни.

Артериальная гипертензия в целом не характерна для ГВ и выявляется редко.

Изменения со стороны других органов и систем. Неспецифические артралгии и выраженные артриты часто отмечаются на ранних стадиях ГВ. При ГВ отмечаются мигрирующие артралгии или полиартрит от крупных суставов нижних конечностей домелких суставов верхних конечностей без развития стойкой деформации. Иногда при ГВ выявляется ишемия и гангрена пальцев в результате воспаления средних пальцевых артерий.

Поражение кожных покровов наблюдается довольно редко. Кожные проявления при ГВ включают признаки, характерные для кожных васкулитов: пальпируемая пурпура, папулы, язвы везикулы и буллы. Осмотр кожных покровов должен включать тщательное обследование узлов. Так, гранулемы Черджа-Стросса (кожные внесосудистые некротические гранулемы), как правило, локализуются на разгибательных поверхностях локтей и других участках. Геморрагические высыпания, возникающие при ГВ, увеличивают диагностическую путаницу с эндокардитом.

Изменение периферической нервной системы при ГВ проявляется в виде периферических невритов, напоминающих таковые при узелковом периартериите. Однако невриты при ГВ протекают легче, чем при узелковом периартериите, и ограничиваются часто поражением одного нервного ствола. Центральная нервная система поражается редко, отмечены тромбоз сосудов головного мозга, интрацеребральное или субарахноидальное кровоизлияние у больных ГВ.

Диагностика. Лабораторная диагностика.

Данные рутинных лабораторных тестов и более специфичных исследований при ГВ представлены в таблице 4. Все эти показатели необходимы на первом этапе диагностического поиска при подозрениеи на ГВ. В то же время исключение болезни почек с помощью клинического анализа мочи имеет важное значение не только на

исходном обследовании, но и при последующем наблюдении у всех пациентов с ГВ. _Таблица 4. Показатели лабораторных тестов при ГВ_

Исследование

Типичные результаты

Развернутый клинический анализ крови

- анемия нормохромная, нормоцитарная; при альвеолярном кровотечении возможна острая тяжелая анемия

- лейкоцитоз от легкого до умеренного, обычно не более 18 х 109/л

- тромбоцитоз  от умеренного до резко выраженного (количество тромбоцитов от 400 х 109/л, изредка до 1000 х 109/л)

Электролиты

Гиперкалиемия    в    случае выраженной дисфункции почек

Печеночные пробы

Плражение печени не характерно для ГВ, но при вовлечении увеличивается содержание аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови

Развернутый клинический анализ мочи

-гематурия (от легкой до выраженной) -эритроцитарные цилиндры - протеинурия

СОЭ/С- реактивный белок

Значительное увеличение в острой фазе, Хорошая    корреляция    с активностью процесса

Антинуклеарные антитела

Отрицательный

Ревматоидный фактор

Положительный у 40-50% больных

С3, С4

Уровни комплемента от нормальных до увеличенных   при   ГВ,   в   отличие от системной          красной волчанки, криоглобулинемии и др. заболеваний, при которых     иммунные     комплексы, по-видимости, играют важную роль


АНЦА

Положительный у 60-90% больных при ГВ. Антитела к протеиназе 3 находят у 90% больных с поражением дыхательных путей и почек и лишь у 70% больных без поражения почек

Антитела к гломерулярной базальной мембране

Выявляются у небольшого количества пациентов с ГВ

Наряду с мочевым синдромом в виде протеинурии, гематурии нарастают азотемические показатели и прогрессивно снижается клубочковая фильтрация по клиренсу эндогенного креатинина. У некоторых больных нефропатия может иметь более доброкачественное течение и протекать с протеинурией и гематурией без быстрого нарастания почечной недостаточности. Динамика нарастания почечной недостаточности может быть различной и составлять от 4-8 недель при быстропрогрессирующем течении нефрита до 1,5-2 лет [24].

Скорость оседания эритроцитов и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови являются полезными (хотя и неполными) биомаркерами в случае долговременного наблюдения для оценки активности процесса.

Методы визуализации.

Следует еще раз подчеркнуть, что у одной трети пациентов с ГВ выявляется бессимптомное поражение легких при рентгенографии грудной клетки. Гранулематозное воспаление альвеолярных капилляров и артериол легких приводит к развитию тяжелых легочных капилляритов. В легких появляются инфильтраты, которые способны подвергаться деструкции с образованием полостей, что приводит к кровохарканью и легочному кровотечению. Причем, инфильтраты, которые могут расти и уменьшаться, часто вначале неправильно диагностируются как пневмония. При рентгенологическом исследовании наряду с инфильтратами может быть картина легочной диссеминации. Одностороннее выявление теней мелких узелков часто может ошибочно интерпретироваться как рак легких. Как правило, отмечаются множественные узелки, расположенные билатерально и часто с наличием полости. Кроме того, установлено, что венозный тромбоз (в частности, тромбозы глубоких вен) и тромбоэмболии легочной артерии являются частым осложнением ГВ. Поэтому у пациентов с ГВ, предъявляющих жалобы на одышку, боль в груди или другие характерные симптомы следует исключить тромбоэмболию легочной артерии.

При определении степени поражения легких значительные преимущества имеют данные компьютерной томографии по сравнению с рентгенографией грудной клетки

(рис.3).

Рис.3. Данные компьютерной томографии грудной клетки гранулематозе с полиангиитом (Вегенера): а) множественные двусторонние узелки и полости распада у пациентки 40 лет с ГВ, подтвержденным биопсией и положительным тестом на ПР3-цАНЦА; б) томограмма пациента 22 лет с подтвержденным ГВ результатами биопсии и положительном результате теста на ПР3-цАНЦА, осложнившимся диффузным альвеолярным кровотечением. Черные стрелки указывают на участки заполнения альвеолярных дефектов, соответствующие месту кровотечения, подтвержденному бронхоскопией с бронхоальвеолярным лаважом. Кроме того, определяются участки перибронхиального воспаления (указаны белыми стрелками).

Следовательно, пациентам с подтвержденным ГВ или подозрением на него в числе основных исследований необходимо проведение компьютерной томографии грудной клетки. При компьютерной томографии у пациентов с ГВ фактически возможно выявление различных изменений (за редким исключением прикорневых лимфоузлов и средостения), включая плевральный выпот и неспецифические инфильтраты. В легких, как правило, определяются множественные и двусторонние узелки и полости распада. Изменения в легких часто располагаются на периферии легких и могут иметь клиновидную или округлую форму, что может быть ошибочно расценено как тромбоэмболия легочной артерии или злокачественное новообразование.

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

А Н Беловол - Блокаторы ат1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Гранулематоз вегенера

А Н Беловол - Клиническая фармакология в гериатрии

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность адвокарда при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность препарата адвокард® при хронической сердечной недостаточности