А Н Беловол - Гранулематоз вегенера - страница 2

Страницы:
1  2 

Биопсия. В связи с потенциально возможными многочисленными масками ГВ и несовершенством используемых методов обнаружения АНЦА (см. следующий раздел тестирование на АНЦА), для подтверждения диагноза ГВ требуется биопсия пораженного органа. Среди органов, поражение которых обычно происходит при ГВ, наиболее часто проводят биопсию следующих тканей (в порядке убывания): легкие, почки и верхние дыхательные пути (нос или его пазухи). При ГВ зоны некроза тканей часто настолько обширны, что их иногда называют «географическим некрозом». При этом даже при наличии всех трех патологических признаков (гранулематозного воспаления, васкулита и некроза) диагноз ГВ требует тщательной интеграции с клинической симптоматикой,лабораторными и радиологическими данными. Также необходимо исключить кислотоустойчивые возбудители и патогенные грибки.

Далеко не во всех случаях достоверного ГВ результаты биопсии положительны. Это зависит от стадии болезни, предшествующей терапии и частого присоединения инфекции. Так, полная диагностическая триада при биопсии верхних дыхательных путей (носа, придаточных пазух носа и подсвязочной области) определяется лишь в 15% случаев. Однако биопсия верхних дыхательных путей, как правило, безопаснее, чем легких или почек. При типичной симптоматике ГВ отрицательные результаты гистологического исследования не опровергают клинического диагноза. Но даже выявление нескольких признаков триады при биопсии носа или синусов подтверждает диагноз ГВ только при условии наличия других признаков заболевания.

Следует отметить, что при биопсии легкого (рис.4) у больных с ГВ патологический процесс представлен наиболее полно, что связано с забором большего количества ткани.

Рис. 4. Биопсия легочной ткани пациента с ГВ. Определяются признаки воспаления и васкулита.

При ГВ лейкоцитокластический васкулит характеризуется возможным вовлечением артерий, вен и капилляров с наличием или без признаков гранулемы. Некроз сосудов начинается со скопления нейтрофилов в стенки кровеносных сосудов (микроабсцессы), происходит перерождение тканей стенки сосуда с палисадообразным окружением из гистиоцитов. Слияние таких нейтрофильных микроабсцессов приводит к географическим некрозам. Однако результаты биопсии легкого далеко не всегда диагностически значимы, а тяжесть состояния больных может не позволить провести торакотомию; более показана трансбронхиальная биопсия с исследованием слизистой оболочки бронхов при их поражении.

Данные биопсии почки при ГВ являются неспецифичными (результаты могут быть подобны другим формам аутоиммунного гломерулонефрита). Однако быстро прогрессирующий нефрит является показанием к проведению биопсии почки. Обычно наблюдается некротизирующий гломерулит или гломерулонефрит. Описаны случаи капиллярного некроза [25]. Пятилетняя выживаемость 18 больных с ГВ с быстропрогрессирующим гломерулонефритом составила 67% [26]. Таким образом, применение адекватной терапии даже у пациентов с быстропрогрессирующим нефритом при ГВ являются обнадеживающими.

Серологические методики выявления антинейтрофильных

цитоплазматических антител (АНЦА)

Антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) - представляют собой неоднородную группу антител, образующихся на различные белки/ферменты цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов. Продемонстрировано, что в качестве антигенов АНЦА выступает ряд ферментов содержащихся в азурофильных гранулах нейтрофилов. Известны две главные разновидности этих антител: преобладающие по частоте среди больных ГВ: антитела к протеиназе 3 и реже выявляемые антитела к миелопероксидазе. Выявление положительных результатов при исследовании на указанные АНЦА позволяет предположить диагноз. Однако, титры этих антител зачастую слабо коррелируют сактивностью заболевания и никогда не должны использоваться в качестве единственного метода оценки иммуносупрессивной терапии.

В настоящее время для выявления АНЦА широко используется методы иммунофлюоресценции и иммуноферментного анализа. В диагностике ГВ оба исследования являются взаимодополняющими и рекомендуется применять при подозрении на это заболевания. Отрицательные тесты АНЦА не исключают диагноз ГВ. Однако следует учитывать, что до 10% пациентов с активным нелеченным генерализованным ГВ при тестрировании на АНЦА возможны отрицательные результаты, а при ограниченном ГВ - в 30% и более случаев АНЦА могут не определятся.

При флюоресцентной микроскопии для обнаружения АНЦА можно отметить несколько типов свечения цитоплазмы клеток. Выделяют два основных типа свечения АНЦА - цитоплазматический и перинуклеарный (рис.5).

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА)

цАНЦА

пАНЦА

Рис. 5. Основным методом выявления АНЦА является метод непрямой иммунофлюоресценции, с помощью которого обнаруживают два основных типа свечения АНЦА - цитоплазматический (цАНЦА) и перинуклеарный (пАНЦА). Цитоплазматический тип АНЦА (цАНЦА) получил название благодаря флюоресценции гранул, локализующихся в цитоплазме клетки между долями ядра лейкоцита. При выявлении преринуклеарного типа свечения (пАНЦА), свечение как бы очерчивает доли ядра лейкоцита, оставляя неокрашенным ядро клетки.

Вместе с тем следует иметь ввиду, что при ГВ отмечена низкая специфичность и низкое положительное прогностическое значение метода иммунофлуоресценции. Поэтому в диагностике ГВ недостаточно только определение типа цАНЦА или пАНЦА. У пациентов с васкулитом выявление цАНЦА типа свечения обычно (до 90%) соответствует обнаружению (с помощью иммуноферментного анализа) антител к протеиназе 3 (ПР3-цАНЦА). Наличие как цАНЦА типа свечения при иммунофлюоресцентном исследовании, так и ПР3-цАНЦА с помощью иммуноферментного анализа имеет высокое прогностическое значение при ГВ.

Большая часть сывороток, индуцирующих перинуклеарный тип иммунофлюоресценции, реагирует с миелопероксидазой (myeloperoxidase) (МПО) -основным микробицидным ферментом азурофильных гранул, генерирующим кислородные  радикалы.  Антитела к МПО  были впервые описаны у  больных сидиопатическим быстропрогрессирующим олигоиммунным гломерулонефритом с полулуниями, который представляет собой клиническую разновидность микроскопического полиангиита [27]. В отличие от антител к ПР3, пАНЦА/анти-МПО не обладают высокой специфичностью для диагностики какого-либо конкретного васкулита и выявляются при всех АНЦА-ассоциированных васкулитах и родственных им заболеваниях. Антитела к МПО встречаются у большинства больных идиопатическим некротизирующим васкулитом с полулуниями, микроскопическом полиангиите, а также при ГВ без антител против ПР3/цАНЦА.

Определение цАНЦА в качестве скринингового теста позволяет увеличить выявляемость ГВ, особенно на ранней стадии, у пациентов с лимитированной и атипичной формами заболевания или перекрестными ангиитными синдромами, а также верифицировать диагноз у некоторых больных с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. При АНЦА-васкулитах рекомендуется серийное исследование АНЦА. Персистенция цАНЦА в стадии ремиссии у больных ГВ требует более длительного (до 5 лет) применения иммуносупрессивных препаратов.

Вместе с тем было бы ошибкой ставить знак равенства между положительным тестом на АНЦА и диагнозом ГВ, не выполнив дальнейших серологических и гистологических исследований [28]. АНЦА могут выявляться не только при васкулитах. Их обнаруживали в сыворотке больных с язвенным колитом и болезнью Крона, а также у здоровых родственников этих больных [29] и в сыворотке больных с бактериальным эндокардитом [30], рецидивирующим полихондритом, ревматоидным артритом и системной красной волчанкой [31]. Определенную роль в индукции образования АНЦА и патогенезе васкулитов могут играть лекарства: пропилтиоурацил и гидралазин, имеются указания на возможное воздействие пеницилламина, аллопуринола и сульфасалазина, антибиотиков, антиконвульсантов, наркотиков и др. [32]. Описано несколько случаев выявления АНЦА при холестериновой эмболии [33], постстрептококковом гломерулонефрите и тромбоэмболии легочной артерии [34].

Общепринято выделять три периода в течении ГВ:

- Дебют заболевания: локальные изменения верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз;

- период генерализации: поражение внутренних органов, в первую очередь легких и почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит);

- терминальный: развитие почечной и/или легочно-сердечной недостаточности.

В США применяются классификационные критерии диагностики ГВ, предложенные Американской Коллегией Ревматологии (АКР) (табл.5). Диагноз ГВ базируется на наличии признаков васкулита в присутствии хотя бы двух из четырех нижеперечисленных критериев.

Таблица 5.Критерии диагностики ГВ Американской Коллегии Ревматологии (АКР) [35]_

1. Воспаление носа и ротовой полости

Развитие болезненных или безболезненных язв полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа.

2. Патологические изменения на рентгенограмме легких

Наличие на рентгенограмме легких узелков, фиксированных инфильтратов или полостей распада.

3. Изменение мочевого осадка

Микрогематурия (> 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры

4. Гранулематозное воспаление при биопсии

Гистологические изменения в виде гранулематозного воспаления в пределах сосудистой стенки артерии или в периваскулярной или экстравазальной области (артерий или артериол).

_Требуемое количество критериев: 2_

Чувствительность: 88,2%

_Специфичность: 92%_

Важными диагностическими критериями ГВ являются [36]:

1) язвенно-некротический ринит, синусит (гнойно-кровянистые выделения из носа, сухие корки, носовые кровотечения);

2) разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, верхнечелюстной пазухи, орбиты, седловидная деформация носа;

3) инфильтраты в легких с распадом (кашель, одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье, легочное кровотечение);

4) быстропрогрессирующий гломерулонефрит (протеинурия, микрогематурия, нарушение функции почек);

5) антитела к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови, прежде всего цАНЦА и

ПР3/цАНЦА.

В рекомендациях Европейской антиревматической лиги по ведению больных васкулитами подчерковается, что исследование антител к цитоплазме нейтрофилов (как с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции, так и посредством иммуноферментного анализа) следует проводить в соответствии с клинической ситуацией (уровень доказательности - 1А, сила рекомендации - А). Положительные данные биопсии играют большую роль в подтверждении васкулита. В случае подозрения на васкулит данное исследование рекомендуется выполнять как для подтверждения диагноза, так и для последующей оценки больных с этим заболеванием (уровень доказательности - 3, сила рекомендации - С). При каждом амбулаторном осмотре больного с васкулитом клиническое обследование следует выполнять в определенной последовательности, включая общий анализ мочи и другие основные лабораторные тесты (уровень доказательности - 3, сила рекомендации - С). Такой подход позволяет не только мониторировать течение заболевания, но и вносить корректировки в тактику лечения пациента, включая раннее выявление побочных эффектов иммуносупрессивной терапии.

Прогноз при ГВ не совсем благоприятный: в случае поздней диагностики больные погибают в течение первого года от легочно-сердечной и почечной недостаточности, присоединения инфекции. При генерализованной форме смерть больных наступает в течение 5 месяцев [37]. Принято считать, что прогноз ГВ кардинально изменился после введения в практику его лечения комбинации глюкокортикоидов и циклофосфана [24]. При лечении циклофосфаном и глюкокортикоидами 4-летняя выживаемость составляет 93% [38]. В исследовании Клименко С.В. [11] у 15% больных продолжительность жизни после установления диагноза ГВ составляет от 15 до 26 лет. В отдельных исследования показано, что продолжительность жизни больных с ГВ сейчас может составлять до 20 лет и более [3]. Применяемое в настоящее время лечение не позволяет добиться полного выздоровления больных. Осложнения, обусловленные длительным применением циклофосфана, в первую очередь, тяжелые инфекции, геморрагический цистит и токсический гепатит, могут быть одной из возможных причин смерти больных ГВ [11].

Приводим одно из собственных наблюдений.

Больная Ю, 37 лет, поступила в ревматологическое отделение городской больницы №28 г. Харькова с жалобами на выраженную общую слабость, быструю утомляемость, периодически ознобы с повышением температуры до 380С, одышку и учащенное сердцебиение при незначительной физнагрузке, кровянистые выделения из носа, повышенное образование корок в носу, головные боли, головокружения, периодически тупые боли в поясничной области.

Считает себя больной с апреля 2008 г., когда без видимых причин появилась заложенность носа, кровянистые выделения из носа, повышенное образование корок в носу. Дважды в 2008 г. лечилась в стационаре по месту жительства по поводу подострого риносинусита, энцефалопатии, вегето-сосудистой дистонии, затем в 08-09/2008 г. - в ЛОР-отделении диагноз: острый риносинусит, синусогенная энцефалопатия. 28.11.08 г.при компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены полиморфные очагово-инфильтративные и гранулематозные очаги, местами с распадом, участок поствоспалительного фиброза, установлен диагноз: гранулематоз Вегенера, назначен метпред, имуран. Состоит на «Д» учете, ежегодно - стацлечение в ревмоотделении городской больницы №28. Настоящее ухудшение - около 3-х недель, на фоне перемены погоды. Амбулаторное лечение - без эффекта.

Страховой анамнез: инвалид II группы. Не работает.

Из анамнеза жизни: ОРЗ, ангины, хронический пиелонефрит, мочекаменный диатез (по УЗИ). Вредные привычки отрицает. При поступлении: состояние средней тяжести, питание достаточное, кушингоид, стрии багрового цвета в области подмышек, кожные покровы и слизистые обычной окраски, сухость кожи. Периферические лимфоузлы не пальпируются, щитовидная железа не увеличена. Молочные железы без особенностей. Аускультативно над легкими жесткое дыхание, хрипов нет. ЧДД 22 в минуту. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Сердце - деятельность ритмичная, ослаблен I тон на верхушке. АД 110/60 мм рт. ст. ЧСС=Пс= 98 в 1 мин. Язык влажный, при пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень на 1 см выступает из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии. Пастозность лица, голеней, стоп. Стул и диурез не нарушены.

Данные дополнительных методов исследования:

В крови: эритроциты 4,5 х1012/л, гемоглобин - 122 г/л, тромбоциты 425,0 Г/л, лейкоциты 11,0х10 9/л., эозинофилы 1%, палочкоядерные 2%, сегментоядерные 65%, лимфоциты 21%, моноциты 11%, СОЭ 29 мм / час. Анализ мочи и биохимические показатели без патологических изменений.

При компьютерной томографии органов грудной клетки: по сравнению с данными за 2010г отмечается отрицательная динамика в виде появления в S6 правого легкого на месте ранее описанных изменений мягкотканой плотности образования размерами до 42х34 мм, с нечеткими лучистыми контурами, с полостью распада до 24х10мм, в прилежащих отделах также отмечается появление группы очаговых образований. Кроме того, отмечается отрицательная динамика в субплевральном отделе S9 левого легкого в виде появления аналогичного образования размерами до 21х20 мм и в S10 левого легкого -размерами до 21х12 мм без полостей распада. В остальном данные прежние. Консультирована фтизиатром.

Функция внешнего дыхания: нарушений вентиляции легких нет. ОФВ1- 85,73%, ОФВ1% - 87,04. ЖЕЛвд 92,08%.

Реовазография: интенсивность пульсового кровенаполнения нижних конечностей снижена, тонус сосудов снижен, венозный отток не нарушен. Интенсивность пульсового кровенаполнения верхних конечностей снижена, тонус сосудов: крупных - повышен, мелких - норма, венозный отток в норме.

С учетом перечисленных данных был поставлен клинический диагноз: Гранулематозный системный васкулит (болезнь Вегенера), хроническое течение, активность II ст, с поражением кожи (трофические изменения), легких (прогрессирующе инфильтраты, с полостью распада), почек (нефропатия, ХПН 0 ст.).

Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга.

В стационаре назначено: метипред 12 мг/сутки, имуран 50 мгх2р в день, кальций Д3 никомед 1тх2р в день, омез 20 мг, курантил 25 мгх4р в день, трентал. На фоне проводимой терапии уменьшилась общая слабость и головные боли.

Таким образом, ранняя диагностика ГВ и быстрое начало лечения, направленное на предупреждение необратимых изменений органов, имеет решающее значение. Так, одновременное выявление у одного пациента признаков патологии легких и почек требует исключения ГВ или микроскопического полиангиита, а рецидив синусита или среднего отита у взрослых пациентов среднего возраста, особенно резистентных к антибактериальной терапии, должен вызывать подозрение на ГВ. Знание направленийдиагностического поиска крайне важны для врачей различного профиля, поскольку ранняя диагностика ГВ и дальнейшее правильное ведение пациентов с этим заболеванием оказывают существенное влияние на прогноз. Литература

1 Mukhtyar C., Guilevin L., Cid M.C. et al. EULAR recommendations for the manage­ment of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;3:310-7.

2 Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Баранов А.А. и др. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (гранулематоз Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек // Терапевтический архив, 1996.-T.68,N 6.-С.50-52.

3 Koldingsnes W., Nossent H. Epidemiology of Wegener's granulomatosis in northern Norway. Arth Rheum 2000;43:2481-7.

4 Ball G.V., Bridges Jr.S.L. Ed Vasculitis. New York: Oxford University Press 2002; 1­4, 34-45.

5 Hunder G.G., Arend W.P., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthr and Rheum 1990; 33: 1065-1067.

6 Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. . Nomenclature of systemic vasculitides. Pro­posal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-92.

7 Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.И. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999: 9, 35-37.

8 Haynes B.E. Vasculitis: pathogenic mechanisms of vessel damage. In: Inflammation: basic principles and clinical correlates, 2nd edition (ed J.I. Gallin and L.M.S.R. Golgstein)/ New

York: Raven Press 921-941.

9 Lane SE, Watts R, Scott DGI. Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol

Rep. August 2005;7:270-275

10 Watts RA, Lane SE, Koldingsnes W, et al. Epidemiology of vasculitis in Europe. Ann

Rheum Dis. December 2001;60(12):1156-7

11 Клименко С.В. Гранулематоз Вегенера: клинические особенности современного течения, прогностические факторы, исходы // Автореферат ... канд. мед. наук.- 2006.- 20 с.

12 Savige J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases: a review of

the clinical and laboratory features / J. Savige // Kidney Int.- 2000.- Vol. 57.- P. 846-862.

13 Csernok E. A. critical evaluation of commercial immunoassays for antineutrophil cytoplasmic antibodies directed against proteinase 3 and myeloperoxidase in Wegener's granulo-matosis and microscopic polyangiitis / E. Csernok // Rheumatology (Oxford).- 2002.- Vol. 41, №

11.- P. 1313-1317.

14 Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's Granulomatosis. Am J Med. July 2007;120:643.e9-14.

15 Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG.

Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in We-gener granulomatosis. Ann Intern Med. January 1994;120(1):12-17

16 Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, et al. Rituximab versus   cyclophosphamide   for  ANCA-associated  vasculitis.   N   Engl   J   Med.   Jul 15

2010;363(3):221-32

17 Kallenberg CGM. Pathogenesis of PR3-ANCA associated vasculitis. J Autoimmun.

February-March 2008;30:29-36.

18 Kallenberg CGM. Pathophysiology of ANCA-associated small vessel vasculitis. Curr

Rheumatol Rep. December 2010;12(6):399-405.

19 Xiao H, Heeringa P, Liu Z, et al. The role of neutrophils in the induction of glomer-ulonephritis by anti-myeloperoxidase antibodies. Am J Pathol. July 2005;167(1):39-45.

20 Kallenberg C.G.M., Tervaert J.W.C. What is new in systemic vasculitis? (A report

from the 9-th International Vasculitis/ANCA Workshop). Ann Rheum Dis 2000; 59 (11): 924­925.

21 Kain R, Exner M, Brandes R, et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrot-izing glomerulonephritis. Nat Med. October 2008;14(10):1088-96

22 Spagnolo P, Richeldi L, DuBois RM. Environmental triggers and susceptibility factors in idiopathic granulomatous diseases. Semin Respir Crit Care Med. December 2008;29:610-619.

23 Hogan SL, Cooper GS, Savitz DA, et al. Association of silica exposure with anti-neut-rophil cytoplasmic autoantibody small-vessel vasculitis: a population-based, case-control study.

Clin J Am Soc Nephrol. March 2007;2(2):290-9.

24 Fauci A.S. et al. Wegener granulomatosis. Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years // Ann. Intern. Med.- 1983.- Vol.98.- P.76.

25 Watanabe T., Nagafuchi Y, Yoshikawa Y, Toyoshima H. // Hum Pathol. 1983 Jun;14(6):551-7.

26 Мухин Н.А., Семенкова Е.Н., Макарьянц М.Л. Быстропрогрессирующий нефрит при гранулематозе Вегенера // Br J Rheumatol 1996; 35:1150-1153.

27 3Falk RJ, Jennette JC. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic

glomerulonephritis. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 1651-1657

28 Shafiei K., Luther E., Archie M. et al. Wegener's Granulomatosis: Case Report and

Brief Literary Review. JABFP 2003; 16 (6): 555-559

29 Mareen P., Van De Walle S., Bernaert P. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies

(ANCA) and small vessel vasculitis. Acta Clin Belg 2003; 58 (3): 193-200

30 Choi H.K., Lamprecht P., Niles J.L. et al. Subacute bacterial endocarditis with positive cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies and antiproteinase 3 antibodies. Arthr Rheum

2000; 43: 226-231.

31 Geffriaud-Ricouard C., Noel L.H., Chauveau D. et al. Clinical spectrum associated with ANCA of defined antigen specificities in 98 selected patients. Clin Nephrol 1993; 39 (3):

125-136

32 Choi H.K., Merkel P.A, Niles J.L. ANCA-positive vasculitis associated with allop-

urinol therapy. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:743-744

33 Delen S., Boonen A., Landewe R. et al. An unusual case of ANCA positive disease.

Ann Rheum Dis 2003; 62: 780-881

34 Brijker F.,Magee C.C., Cohen Tervaert J.W. et al. Outcome analysis of patients with vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies. Clin Nephrol 1999; 52 (6): 344­351

35 Laevitt R.Y., Fauci A.S., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990; criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthr Rheum 1990; 33: 1101­1107

36 Гринштейн Ю.И. Васкулиты.- Красноярск: ИПК «Платина», 2001.- 2-4 с.

37 Казимирко В.К., Иваницкая Л.Н., Кутовой В.В., Силантьева Т.С. Лечение гранулематозных васкулитов (лекция) // Сімейна медицина. - 2010.- №1.- С.12-18

38 Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.). Системные васкулиты. В кн.: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей. - М.: Литтерра, 2003. - 507 с.

Страницы:
1  2 


Похожие статьи

А Н Беловол - Блокаторы ат1-ангиотензиновых рецепторов при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Гранулематоз вегенера

А Н Беловол - Клиническая фармакология в гериатрии

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность адвокарда при хронической сердечной недостаточности

А Н Беловол - Терапевтическая эффективность препарата адвокард® при хронической сердечной недостаточности