О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 18

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

Співвідношення Тх/Тс більше максимального значення норми (понад 5). Є ряд патологій, при яких, на відміну від класичної динаміки імунограми, протягом всього запального процесу підвищене співвідношення Тх/Тс за рахунок зменшення числа Т-супресорів. Це найбільш характерне для ряду автоімунних захворювань, наприклад саркоїдозу.

Збільшення вмісту імуноглобулінів. Деякі запальні захворювання характеризуються істотним підвищенням в крові рівня сумарних імуноглобулінів або їх окремих субкласів. Прикладом такого захворювання може служити вірусний гепатит.

Слабка реакція імунограми на запальний процес. В імунограмі, що слабко реагує, зрушення показників класичного аналізу крові практично відсутні, і лише ряд знов введених у лейкограму параметрів указує на процес, що йде. Це, в першу чергу, зниження відносної кількості Т-лімфоцитів, підвищення рівня нульових клітин, зниження ІН. Імунограми, що характеризуються подібними зрушеннями, зустрічаються при захворюваннях всіх типів, коли є "стертий" їх перебіг.

 

Особливості імунограми при деяких запальних хворобах

 

При виділенні від хворих синьогнійної палички, протея, епідермального стафілокока відмічається в основному зниження рівня В-клітин, Т-клітин і регуляторних субпопуляцій останніх. При висіванні кишкової палички, золотистого стафілокока, окрім дефіциту В-клітин, патогномонічною виявилася гіперпродукція імунноглобулінів класів М і А. Наведені дані обґрунтовують припущення, що виражений дефіцит основних ланок імунної системи сприяє розмноженню у вогнищі інфекції патогенних збудників, тоді як благополучніший стан імунної реактивності у пацієнта обумовлює накопичення непатогенної мікрофлори.

Така ж закономірність простежувалася і у жінок з гострими запальними захворюваннями придатків матки. При виділенні умовнопатогенної мікрофлори ведучим виявилося зниження функціональної активності і кількості Т-лімфоцитів,надмірний вміст лізоциму. Поєднання умовнопатогенної флори з гонококом супроводжувалося надлишком лізоциму, придушенням реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) і активацією поглинальної функції нейтрофілів. Нарешті, умовнопатогенні збудники і кампілобактерії зумовили інгібицію РБТЛ, зменшення рівня Т-клітин і гіперпродукцію IgM.

При холециститі характер імунних порушень принципово інший. Він виражається гіперпродукцією імуноглобулінів основних класів і дефіцитом кількості Т-клітин, у міру обтяження процесу ступінь пошкоджень також зростає.

При неспецифічному цервіциті, який є іншим прикладом неспецифічної інфекції, у хворих відмічається зниження рівня Т-клітин, В-лімфоцитів і надмірна продукція IgA мінімального першого ступеня, тобто в наявності дисбаланс імунної системи. Гнійна інфекція м'яких тканин обумовлює переважну зміну інших маркерних показників - РБТЛ (ФГА); патологічний процес супресує функціональну активність Т-клітин, збільшує вміст В-лімфоцитів і пригнічує кількість Т-хелперів.

При пієлонефриті калькульозний і некалькульозний його варіанти обумовлюють принципово іншу форму імунних розладів. Так, у першому випадку зміни стосуються Т- і фагоцитарної ланки, при другому - Т- і В-імунних механізмів.

Специфічна інфекція - вірусний гепатит А - призводить до диференці­йованої реакції з боку імунної системи залежно від тяжкості захворювання і наявності або відсутності гастродуоденіту. При атиповій безжовтяничній і легкій формі в спектрі дії патологічного процесу значаться Т-клітини, їх регуляторні субпопуляції і В-лімфоцити, при середньоважкій і важкій - ті ж клітини і натуральні кілери.

При кампілобактерному дисбіоценозі спостерігається стимуляція В-клітин і падіння вмісту Т-супресорів і Т-хелперів. Важко сказати, що є первинним. Або формування певних імунних розладів обумовлює розвиток дисбіоза, або дисбіоз визначає характер імунних порушень.

При носійстві патогенних стафілококів на слизовій оболонці носа ведучим виявився дефіцит концентрації IgG, загальних лімфоцитів і Т-клітин 2-го ступеня. У пацієнтів з апендектомією формула міняється, відображаючи зниження продукції IgG, надмірну кількість IgM і дефіцит загальних лімфоцитів.

Імунні зміни у часто хворіючих дітей. При дослідженні клітинних і гуморальних параметрів імунітету в часто хворіючих дітей виявляються досить однотипні відхилення від нормальних значень. В основному відмічається падіння вмісту загальних Т-лімфоцитів, Т-хелперів, зменшення концентрації секреторного IgA, низька активність лізоциму в носовому секреті, зниження інтерферонпродуку-ючої здатності лейкоцитів. Проте залежно від наявності супутньої патології виявляються певні особливості імунних розладів при аналізі їх формули.

Так, у часто хворіючих дітей без супутньої патології і з алергією переважно страждає клітинна ланка імунітету, що виражено в зниженні кількості Т-хелперів, активних Т-клітин і Т-супресорів. У дітей з хворобами ЛОР-органів і тубінфікованих формується дисбаланс Т-ланки імунітету, оскільки одночасно відмічається падіння кількості Т-хелперів і активних Т-лімфоцитів і збільшення рівня Т-супресорів.

При поєднанні захворювання ЛОР-органів і алергії відбувається зниження числа Т-хелперів, Т-активних лімфоцитів і гіперпродукція IgM. Нарешті, у дітей з надмірною масою тіла формула імунних порушень міняється принципово: зменшується кількість загальних Т-клітин і IgA.ВІЛ ІНФЕКЦІЯ: ІМУНОПАТОГЕНЕЗ, ІМУНОДІАГНОСТИКА,

ІМУНОКОРЕКЦІЯ

 

ВІЛ-інфекція - хвороба, що викликається ретровірусом, уражує клітини імунної, нервової та інших систем і органів людини. Для неї характерний тривалий хронічний прогресуючий перебіг, що завершується розвитком СНІДу і супроводжуючих його опортуністичних захворювань.

Етіологія. ВІЛ відноситься до підродини лентивірусів сімейства ретровірусів. Відомі два типи вірусу: ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Обидва типи вірусу мають схожу структуру. В той же час вони мають відмінності - по молекулярній масі білків і деяким додатковим генам.

Морфологія збудника. Особливістю ретровірусів є наявність зворотної транскриптази (РНК-залежна ДНК-полімераза або ревертаза) у складі генома. У зв'язку з наявністю ферменту родина і отримала свою назву (від англ. retro - назад).

Повна вірусна частинка має сферичну форму діаметром 100-120 нм. Віріон складається з серцевини (ядро, нуклеокапсид), оточеної зовнішньою мембраною (суперкапсид), і матриксу (основний вміст). Ядро включає геном, внутрішні білки р7 і р9 і ферменти - зворотну транскриптазу і ендонуклеазу.

Нуклеокапсид має циліндрову або конічну форму і утворений білками р18 і р24. Геном утворюють дві нитки РНК, зв'язані білками р6 і р7. Білок р17 створює прошарок (матрикс) між ядром і зовнішньою оболонкою .

Зовнішня мембрана, або суперкапсид, складається з двошарової ліпідної оболонки, пронизаної 72 глікопротеїновими шпильками. У складі кожної шпильки -3 пари глікопротеїнів gp41 і gp120. Глікопротеїни gp 120 локалізовані у виступаючій частині шпильки і взаємодіють з молекулами CD4 на мембранах клітин.

Основні механізми взаємодії ВІЛ і клітин-мішеней. Життєвий цикл ВІЛ (період від зараження клітини-мішені до утворення інфекційного вірусного потомства) можна розділити на наступні етапи:

приєднання вірусу до рецепторів клітини: білок gpl20 ВІЛ взаємодіє з CD4-рецептором і ССК5/СХСК4-корецептором;

зміна конформації поверхневих білків ВІЛ і злиття мембран;

«роздягання вірусу»: вірусна РНК звільняється від білків капсиду і нуклеокапсиду;

зворотна транскрипція вірусною РНК за участю ферменту ВІЛ-зворотньої транскриптази: утворюється ДНК двухланцюгова - копія вірусного генома;

міграція (транслокація) ДНК у ядро клітини;

інтеграція ДНК у хромосомну ДНК клітини за участю ферменту ВІЛ-інтегрази; інтегрована ДНК отримує назву провірусної ДНК;

транскрипція провірусної ДНК за участю клітинного ферменту РНК-полімерази;

транспорт мРНК ВІЛ з ядра в цитоплазму;

синтез вірусних білків за участю клітинних ферментів;

транспорт вірусних білків до місця складання, упаковка і складання нових віріонів;

відбрунькування і дозрівання вірусних частинок за участю ферменту ВІЛ-протеази.

Клітини-мішені. ВІЛ має тропність до певних типів клітин, що обумовлено наявністю на поверхні клітин-мішеней рецептора для даного вірусу. Рецепторнуфункцію можуть виконувати різні структури (ліганди), вуглеводні компоненти білків і ліпідів.

Рецептори, незалежно від біохімічної будови, мають загальну структурну характеристику: складаються з трьох ділянок - позаклітинної, внутрішньо-мембранної і зануреної в цитоплазму.

У 1984 р. стало відомо, що молекула CD4 є головним і необхідним рецептором для ВІЛ-1 і ВІЛ-2. CD4 - це глікопротеїд за своєю будовою, що має гомології з певними ділянками імуноглобулінів. Аналогічні гомології має і білок вірусу gp120, що і визначає його тропність. Рецептори CD4 на своїй поверхні містять наступні клітини: СD4+-лімфоцити, СD8+-лімфоцити, дендритні клітини, моноцити, еозинофіли, мегакаріоцити, нейрони, мікроглії, сперматозоїди.

Хемокіни і їхня роль у патогенезі ВІЛ-інфекції. Зовнішня клітинна мембрана може мати декілька рецепторів для різних типів вірусу, але саме конкретний вірус взаємодіє з певним рецептором.

Експериментальним шляхом встановлено, що одних CD4-рецепторов для проникнення вірусу в клітину недостатньо. Був зроблений висновок про існування додаткових рецепторів - корецепторів.

У 1996 р. були опубліковані дані, згідно яким люди, що не мають рецептора CCR5 на моноцитах, можуть бути несприйнятливими до ВІЛ-інфекції, оскільки саме цей рецептор спільно з CD4 визначає здатність ВІЛ прикріплятися до клітин людини, а потім проникати в них з подальшим їх руйнуванням і розвитком синдрому імунодефіциту. Рецептор CCR5 є природним лігандом хемокіна.

Хемокіни - це низькомолекулярні молекули, які продукуються в основному клітинами запалення (лімфоцити, макрофаги, гранулоцити і еозинофіли) у відповідь на стимуляцію антигенами, мітогенами та іншими активаторами. Вони забезпечують направлений рух клітин, що мають хемокінові рецептори. Цей феномен називається хемоаттракцією.

З біологічної точки зору хемокіни є білками, що мають у складі 68-120 амінокислот. Залежно від порядку цистеїнових послідовностей хемокіни діляться на С-Х-С (а-хемокіни), С-С (Р-хемокіни) і С-хемокіни. Хемокіни гомологічні за структурою між собою і можуть зв' язуватися з одними і тими ж рецепторами.

У табл. 6. наведені рецептори, їх ліганди і клітини, що несуть рецептори (за C.R. Machery, зі змінами).

Таблиця 6


Рецептори, їх ліганди і клітини, що несуть рецепторинейтрофіли; ENA - епітеліальний білок, що активує нейтрофіли; IP-10 - білок, що індукує продукцію інтерферону-у (ІФН-у); Mig - індуктор ІФН-у; SDF -стромальний аттрактуючий чинник.

 

Хемокіновий рецептор CXCR4 забезпечує проникнення ВІЛ, тропного до Т-клітин, CCR2 - до макрофагів, CCR3 - до еозинофілів, CCR5 - до Т-хелперів 1-го типу. Еотаксин перериває зв' язок вірусу з рецептором CCR3, що вказує на важливішу роль останнього в патогенезі ВІЛ-інфекції. Природні ліганди (MIP-1 (a, Р) і RANTES блокують макрофаготропну ВІЛ-інфекцію, але не інфекцію, викликану вірусами, тропними до Т-клітин.

У природних умовах тільки CCR5 і CXCR4 рецептори здатні розпізнавати ВІЛ-1. У зв' язку з цим важливо зазначити, що генетичний дефект, пов' язаний з відсутністю CCR5, майже повністю виключає можливість зараження ВІЛ-1.

Імунопатогенез. Дендритні клітини (клітини Лангерганса, спеціалізовані клітини шкіри і слизових оболонок) одними з перших стикаються з ВІЛ у слизових оболонках і, згідно своєму призначенню, захоплюють, переробляють і переносять його на свою поверхню. Після цього вони мігрують у лімфоїдну тканину, де представляють антиген Т-лімфоцитам, внаслідок чого відбувається активація останніх.

Оболонковий білок gp120 ВІЛ-1 зв'язується з CD4, а також хемокіновими рецепторами, і починається складний біологічний процес взаємодії вірусу з клітиною, що закінчується синтезом нового покоління віріонів.

Вірус і клітина-мішень зближуються, після чого вірус розпізнає специфічні для нього рецептори. Обов' язковою умовою є наявність двох рецепторів, причому вони повинні бути розташовані достатньо близько один від іншого.

СD4-зв'язуюча ділянка оболонкового білка gpl20 з'єднується з СD4-рецептором клітини-мішені. Цей крок негайно призводить до конформаційних змін, а окремі ділянки білків міняють своє розташування одна відносно іншої. У результаті відкривається і стає доступна для взаємодії друга ділянка gpl20, призначена для пов' язання з корецептором CCR5.

На наступному етапі відбувається взаємодія CCR5 з CCR5-зв'язуючою ділянкою gpl20. Після завершення цього процесу починаються конформаційні зміни gp41. Позамембранна частина gp41 включає дві a-спіралі: HR 1 і HR 2, які по черзі починають «закручуватися». У результаті молекула gp41 сильно коротшає, зближуючи вірусну і клітинну мембрани. Конформаційні зміни супроводжуються вивільненням енергії, яка ініціює змішування ліпідних шарів. У процесі злиття беруть участь 4-6 молекул CCR5, багато молекул CD4 і 3-6 Env-тримерів.

Після злиття вірусна мембрана втрачає білки gp41 і gp120. РНК вірусу в оточенні нуклеокапсидних і капсидних білків потрапляє в клітину, і віріон «приступає» до процесу «роздягання». У результаті ослаблення міжмолекулярних зв' язків оболонки вірусу руйнуються. Під дією ферменту МАР-кінази відбувається фосфорилування матриксного білка.

Після «роздягання» вміст капсиду, і перш за все РНК, поступає в цитоплазму клітини, і починається зворотна транскрипція вірусної РНК за участю ферменту зворотної транскриптази.

У цитоплазмі інформація з вірусної РНК за допомогою зворотної транскриптази (ревертази) переписується на ДНК.Провірусна ДНК, сформована в цитоплазмі, транспортується в ядро клітини у складі нуклеопротеїнового комплексу. Ядерна ДНК захищена двошаровою мембраною. Вона є бар' єром для більшості ретровірусів. Під час мітозу мембрана розчиняється, і ядро стає доступним для проникнення вірусного генетичного матеріалу.

Відмінністю ВІЛ-1 є його здатність транспортувати свою ДНК через інтактну ядерну мембрану. Це дозволяє вірусу заражати клітини, що не діляться, макрофаги і мікрогліальні клітини.

На наступному етапі провірусна ДНК вбудовується в хромосомний апарат клітини. Фермент інтеграза на трьох кінцях молекули провіруса видаляє по два нуклеотиди, а також надрізає хромосомну ДНК. Клітинні ферменти репарації ДНК «прибирають» зайві нуклеотиди на п' яти кінцях провіруса, добудовують «пропущені частки» і за допомогою інтегрази зшивають кінці провірусної і хромосомної ДНК. Після вбудовування провірусна ДНК служить матрицею для транскрипції.

Транскрипція. Фермент РНК-полімераза, використовуючи провірусну ДНК як матрицю, синтезує матричну вірусну РНК (мРНК). Знов утворена мРНК ВІЛ-1 транспортується з ядра в цитоплазму. Перед цим вона повинна пройти в ядрі процес дозрівання, або процесингу.

Дозріла мРНК експортується в цитоплазму клітини, де виконує дві функції: служить матрицею для трансляції (синтезу білків) і вбудовується в нові вірусні частинки як геном РНК.

Вірусні білки в процесі трансляції синтезуються точно так, як і клітинні білки.

Збірка нових вірусних частинок відбувається поблизу плазматичної мембрани, після цього вони відокремлюються від клітинної поверхні.

В- і Т-лімфоцити - головні ефекторні клітини антиген-специфічної імунної відповіді. Їх функція залежить від дендритних клітин. Розпізнавання антигену Т-лімфоцитами можливе тільки після попередньої переробки і представлення пептидних фрагментів антигена дендритними клітинами. З цієї миті запускається каскад імунопатологічних реакцій, що характеризуються порушенням роботи імунної системи, яке супроводжується розвитком клінічних симптомів.

Вірусна інфекція справляє хронічну збудливу і стимулюючу дію на імунну систему. Ураження імунної системи носять кількісний і якісний характер: кількісні полягають у зміні чисельності клітин, якісні - в порушенні функції клітинних субпопуляцій.

Механізми зменшення кількості Т-лімфоцитів. Ключовим чинником у патогенезі ВІЛ-інфекції є зменшення популяції СD4+-лімфоцитів. Зникнення лімфоцитів CD4 з кровотоку має складний механізм і передбачає загибель клітин, недостатнє вироблення нових і перерозподіл наявних лімфоцитів в лімфоїдні тканини. Механізми знищення, які можна пов' язати з інфікованими Т-клітинами CD4+, називають прямими, а способи знищення неінфікованих T-хелперів об' єднують поняттям «непрямі механізми».

Тільки 1% Т-клітин гине, будучи інфікованими ВІЛ-1, 99% - з інших причин. Однією з причин можна назвати пошкодження мембрани клітини, що відбувається при відокремленні вірусних частинок.

У міру розмноження вірусу в цитоплазмі відбувається накопичення вірусних білків і нуклеїнових кислот. Знов утворений вірус живе за рахунок клітини івикористовує для власного розвитку всі її ресурси. Підсумком цього стає прискорене виснаження запасів живильних речовин і енергоресурсів клітини.

Взаємодія gpl20 ВІЛ-1 з мембраною СD4+-лімфоцитів призводить до програмованої клітинної загибелі - апоптозу зрілих СD4+-лімфоцитів або СD34+-гемопоетичних клітин-попередників навіть без інфікування їх вірусом.

Т-супресори, NК-клітини розчиняють інфіковані СD4+-лімфоцити, а разом з ними і вірус; цей прямий шлях називають ще цитотоксичним.

ВІЛ-інфіковані клітини в результаті злиття мембран утворюють групи (кількість клітин у них доходить до 500), що отримали назву синцитія. На поверхні клітин визначається молекула білка Env, який має спорідненість до СD4-рецептора і формує «містки» між сусідніми лімфоцитами. За зближенням клітин слідує їх злиття. Клітини, що потрапляють у таку мережу, стають досяжними для вірусу, а також втрачають свою функціональну активність і можуть знищуватися організмом.

Час напівжиття ВІЛ-1 - час, який потрібний 50% віріонів, щоб проникнути в клітини, розмножитися і заразити нову мішень, - за оцінками різних дослідників, складає від півгодини до 1-2 днів. Це означає, що в організмі інфікованої людини щодня утворюються від 2000 до 20000 млн нових вірусних частинок.

Більше 99% вірусних частинок продукують СD4+-лімфоцити (близько 2,6x109 клітин щодня), решта частинок припадає на макрофаги. Інфіковані Т-клітини живуть не більше 3 днів, а значить, мільярди нових СD4+-лімфоцитів повинні заповнювати нестачу приблизно з такою ж швидкістю. Близько 2% цих клітин потрапляє в кров, а останні населяють собою лімфовузли та інші тканини. Це відбувається протягом тривалого часу, поки імунна система в змозі підтримувати відносну рівновагу між руйнуванням і синтезом інфікованих клітин (тривалість складає в середньому 11 років). При природному перебігу ВІЛ-інфекції кількість лімфоцитів CD4+постепенно знижується, тоді як концентрація ВІЛ у крові поступово збільшується. На певному етапі імунна система вже не в змозі самостійно поновлювати свої клітини, що призводить до розмноження вірусу і розвитку імунодефіциту.

Кількісні зміни в роботі клітинної ланки імунітету неминуче супроводжуються порушеннями якісного характеру - зниженням функціональної активності Т-лімфоцитів.

Клітинна імунна відповідь. У залежності від цитокінів, що секретуються, Т-хелпери діляться на два типи. Т-хелпери 1-го типу виробляють в основному інтерлейкін-2 (IL-2) й інтерферон-a. Ці цитокіни підтримують ефекторні функції імунної системи (цитотоксичних Т-лімфоцитів, NK-лімфоцитів, макрофагів). Т-хелпери 2-го типу виробляють переважно IL-4, IL-5, IL-6 і IL-10, які активують гуморальну відповідь. Т-лімфоцити втрачають здатність продукувати Т-клітинний ростовий чинник - IL-2, внаслідок цього порушується диференціювання Т-клітин у різні функціональні субпопуляції - CD4 і CD8, а також активність NK-клітин.

IL-6 грає головну роль у термінальному В-клітинному диференціюванні в імуноглобулін-секретуючі клітини. Оболонковий білок вірусу діє безпосередньо на CD4 клони Т-клітин, індукуючи синтез IL-6 і збільшуючи його продукцію. Зменшення субпопуляції Т-хелперів 1-го типу супроводжується зниженням вироблення a- і у-інтерферону. У свою чергу, функціональна активність NK-лімфоцитів знаходиться під безпосереднім впливом таких цитокінів, як IL-2 і інтерферон-у.У процесі розвитку ВІЛ-інфекції не тільки уражуються лімфоцити з СD4+-фенотипом, але і порушується функція лімфоцитів з СD8+-фенотипом, тобто Т-супресорів. Білок вірусу р15 надає супресивну дію на продукцію Т-клітинами IL-2 і у-інтерферону.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань