О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 4

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

При завершеному фагоцитозі після достатньо тісного прикріплення (адгезії) клітини, що фагоцитує, до клітини-мішені вона поглинає об'єкт фагоцитозу. При цьому утворюється так звана фагосома, або фагоцитарна вакуоль, яка формується за рахунок мембрани клітини, що фагоцитує, навколо частинки, що поглинається. Така фагосома просувається всередині цитоплазми клітини у напрямку до лізосоми, і мембрани цих двох вакуолей зливаються в одну вакуоль -фаголізосому. Після утворення фаголізосоми починається процес переварювання поглиненого чужорідного матеріалу. Вміст лізосомальних гранул дуже важливий для руйнування поглиненого матеріалу і знищення мікроорганізмів. Лізосомальні гранули бувають двох типів: а) первинні, які містять багато гідролітичних ферментів, мієлопероксидазу, лізоцим і катіонні білки; б) вторинні (специфічні), яких більше, ніж первинних, і які містять лужну фосфатазу, лактоферин і лізоцим.

Вміст первинних і вторинних гранул при руйнуванні клітин-фагоцитів може потрапляти в інтерстиціальний (проміжний) простір. Цей процес називається екзоцитозом, він характеризується пошкодженням тканин і запаленням.

Речовиною, яка підсилює фагоцитоз за рахунок опсонізації, є фібронектин -глікопротеїн, який зв'язується з мікроорганізмами і до якого на поверхні нейтрофілів і макрофагів є рецептор, за рахунок чого відбувається скріплення мікроорганізмів, оброблених фібронектином.

Велике значення в механізмі природного імунітету мають кілерні клітини. До них відносяться натуральні кілерні (NK-клітини), просто кілерні (K-клітини) і лімфокінактивовані кілерні (ЛАК-клітини).

Загальною особливістю NK- і K-клітин є здатність розчиняти клітини-мішені без попередньої сенсибілізації, що відрізняє їх від цитотоксичних Т-лімфоцитів-кілерів. Морфологічно природні килерні клітини великого розміру, з азурофільною зернистістю і низькою щільністю, на підставі чого їх відносять до великих гранулярних лімфоцитів.

NK-клітини. Клітинами-мішенями для NK-клітин є практично всі клітини, що містять ядро, проте найбільшу активність NK-клітини проявляють по відношенню до пухлинних і уражених вірусом клітин. Оскільки для руйнування клітин-мішеней NK-клітинам не потрібна участь антитіл і присутність комплементу, то цей тип цитолізу отримав назву спонтанної клітинно-опосередкованої цитотоксичності.

Роль NK-клітин в організмі полягає в захисті від розвитку пухлин, інфекційних захворювань, що, по суті, є функцією імунного нагляду.

Кілерні К-клітини несуть на своїй поверхні рецептори до Fc-фрагменту IgG і здатні до антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності. К-клітини беруть участь у розвитку автоімунних захворювань - системного червоного вовчака, гломерулонефриту, хронічного гепатиту. К-клітини хворих на хронічний гепатит мають здатність знищувати ізольовані гепатоцити. Встановлена важлива роль К-клітин при сальмонельозі, дизентерії, онкологічних захворюваннях і в реакції відторгнення трансплантату. Ці дані лягли в основу виділення особливого типу імунологічних реакцій, опосередкованих антитілами і К-клітинами.Система неспецифічного захисту діє перед першим бар' єром (неспецифічні секреторні імуноглобуліни, лізоцим) та між першим і другим бар' єрами (система комплементу, лізоцим, еозинофільна, К- і NK-цитотоксичність, фагоцитоз).

 

Регуляція діяльності імунної системи

 

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів - це розпізнавання чужорідних антигенних пептидів у комплексі з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антиген-презентуючих) клітин або поверхні будь-яких клітин-мішеней організму. Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати автоантигенні пептиди самого організму, пов'язані з власними антигенами тканинної сумісності. Проте в процесі перебудови (реаранжировки) генів дозріваючих тимоцитів деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічні саме відносно антигенних пептидів самого організму, тобто автоантигенних пептидів. У зв' язку з цим у тимусі одночасно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів йдуть процеси їх селекції - відбору потрібних Т-лімфоцитів.

Селекція тимоцитів проходить у два етапи. Після того як на індивідуальному тимоциті експресується РТК його унікальної специфічності, клітина вступає в етап позитивної селекції. Для того щоб вижити і вступити в наступні етапи розвитку, тимоцит повинен проявити здатність розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, що експресовані на епітеліальних клітинах кори тимусу. Існують сотні різних варіантів антигенів тканинної сумісності, з яких лише мала частина експресована на клітинах даного індивіда. З щонайширшого «репертуару» специфічностей РТК лише небагато які підійдуть для розпізнавання індивідуального набору антигенів тканинної сумісності даного організму. Тимоцити з такими відповідними РТК отримують сигнал подальшого диференціювання. Вони відібрані на етапі позитивної селекції і вступають у наступний етап.

На межі кіркового і мозкового шарів тимуса дозріваючі тимоцити зустрічаються з дендритними клітинами і макрофагами. Функція цих клітин -презентація антигенних пептидів у комплексі з власними антигенами тканинної сумісності для розпізнавання Т-лімфоцитами. У даному випадку ці клітини представляють пептиди самого організму - фрагменти автоантигенів, які можуть заноситися в тимус з током крові. На відміну від зрілого Т-лімфоцита, який при зустрічі з антигенним пептидом, специфічним для його РТК, отримує сигнал активації, незрілі тимоцити в тимусі при розпізнаванні специфічних для їх РТК антигенних пептидів отримують сигнал генетично запрограмованої смерті -апоптозу. Таким чином йде негативна селекція автореактивних Т-лімфоцитів.

У результаті позитивної і негативної селекції з тимуса в кровотік і лімфоїдні органи поступають тільки такі Т-лімфоцити, які несуть РТК, здатні розпізнавати власні молекули тканинної сумісності в комплексі з пептидними фрагментами чужорідних білків і нездатні розпізнавати їх в комплексі з автоантигенними пептидами.

Апоптоз лежить в основі таких важливих процесів, як позитивна і негативна селекція Т- і селекція В-лімфоцитів, загибель лімфоцитів, що індукується глюкокортикоїдами, загибель клітин, що викликана опромінюванням, нагрівом абовідсутністю специфічних ростових чинників. Імунодефіцит при ВІЛ-інфекції визначається порушеннями в контролі апоптозу. Цитотоксичні лімфоцити і антитіла до деяких поверхневих антигенів індукують апоптоз у клітинах-мішенях.

Центральним механізмом розвитку імунної відповіді є генетичне обмеження, яке полягає в тому, що для природної взаємодії клітин в імунній відповіді необхідна наявність на їх мембранах антигенів головного комплексу гістосумісності (МНС) даного генотипу («своїх»).

Молекули MHC I класу присутні на всіх клітинах організму, в тому числі на CD8+ T-лімфоцитах - цитотоксичних (перфорин-гранзимових) T-кілерах і Т-супресорах, де вони утворюють комплекс з вірусними антигенами, пухлинними, ендогенними та дефектними власними антигенами, синтезованими своїми ж клітинами. Завдяки їх наявності CD8+ T-лімфоцити здатні відрізняти клітини власного організму від чужорідних, модифікованих вірусною інфекцією, або тих, що піддалися пухлинній трансформації. Синтез цих молекул детермінований генами головного комплексу гістосумісності, локалізованими в 6-й хромосомі клітин організму.

Цитотоксичні T-лімфоцити (CD8+ кілери) знищують клітини, що несуть чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорин і гранзими), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

Т-супресори, навпаки, запобігають імунній відповіді проти нормальних клітин, виділяючи чинники, що пригноблюють функції Т- і В-клітин.

Молекули MHC II класу розташовані на мембранах антиген-презентуючих клітин - дендритних клітинах, активованих макрофагах, В-лімфоцитах і T-хелперах 1-го та 2-го класів, епітелію тимусу. Молекули MHC II класу представляють Т-хелперам екзогенні пептиди-антигени. Цей процес називають «презентацією» (розпізнаванням) антигена. Зазвичай він здійснюється молекулами MHC II класу - HLA-DR-макрофагів, дендритних та інших антиген-презентуючих клітин (АПК). Комплекс MHC II класу - імун-асоційований антиген розпізнають специфічними до нього рецепторами CD4+ T-хелпери і починають імунну відповідь.

Якщо антиген-презентуюча клітина або будь-яка інша клітина, що має антигени MHC, відрізнятиметься за генотипом від рецепторів до MHC, що знаходяться на поверхні цитотоксичних T-лімфоцитів (CD8+ кілерів) та T-хелперів CD4+, то імунна відповідь розвиватиметься на антигени MHC I і II класу даної клітини. Цей феномен генетичної рестрикції лежить в основі розпізнавання «свого і чужого», а у результаті запускає елімінацію чужорідного.

Молекули, що несуть характерні для антиген-розпізнаючих клітин (CD8+ цитотоксичних T-лімфоцитів та Т-супресорів, CD4+ Т-хелперів) ознаки клітин «хазяїна», були вперше виявлені в лейкоцитах (фагоцитах) і отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). У подальшому дані молекули (антигени) були знайдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу.

Молекулами MHC III класу є комплемент.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейро-ендокринній системі. Наприклад, деякі медіатори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впливають на продукування кортикостероїдів. У той же час, характер імунної відповіді безпосередньо залежитьвід гормонів тимусу, контролюючих «поведінку» Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейро-ендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.

 

Етапи формування імунної відповіді

 

Імунна відповідь починається з розпізнавання чужорідного антигена, тобто його зв' язування із специфічним рецептором на мембрані зрілого лімфоцита. Такі специфічні рецептори існують на мембранах лімфоцитів до зустрічі з антигеном.

До антигенів слід віднести речовини, що мають дві властивості: 1) імуногенність - здатність індукувати специфічну імунну відповідь внаслідок чого продукуються антитіла або імунні лімфоцити; 2) антигенність - здатність специфічно реагувати з антитілами або клітинами, які продукувалися на введення даного антигену. Імуногенні речовини завжди є антигенами, тоді як антигени не завжди здатні бути імуногенами.

Антигени, що не мають імуногенності, носять назву гаптенів. Гаптен сам по собі не здатний індукувати розвиток імунної відповіді, продукцію імунних лімфоцитів або антитіл, але він здатний з ними реагувати. Крім того, гаптен, що є молекулою з малою молекулярною масою, за рахунок невеликих розмірів не здатний викликати імунну відповідь, проте, при з' єднанні з великою білковою молекулою (яка в даному випадку називається носієм), набуває імуногенних властивостей. Носіями таких молекул можуть бути альбумін, глобуліни або синтетичні пептиди.

Епітоп, або антигенна детермінанта - це місце на антигені або усередині нього, яке специфічно реагує з антитілом. Таким чином, епітоп визначає специфічність молекули та індукує антитільну відповідь. Зазвичай епітопи надзвичайно малі і складають 4-5 амінокислотних або моносахаридних залишків. Антигени мультивалентні, тобто мають, як правило, велику кількість епітопів, до кожного з яких в організмі продукуються свої специфічні антитіла.

Величезну їх різноманітність забезпечує широкий спектр клонів лімфоцитів і можливість розпізнати будь-який чужорідний антиген. Специфічне розпізнавання і скріплення антигена з антиген-розпізнаючим рецептором спричиняє активацію лімфоциту, яка проявляється його посиленою проліферацією (клональною експансією), тобто накопиченням клону антигенспецифічних лімфоцитів, і подальшим диференціюванням лімфоцитів з надбанням ними ефекторних функцій. Результатом ефекторної фази імунної відповіді є елімінація антигена за участю активованих лімфоцитів, їх продуктів, а також інших клітин і механізмів неспецифічного захисту, що залучаються лімфоцитами в специфічну імунну відповідь: клітин, що фагоцитують, NK-клітин, системи комплементу.

Лімфоїдна система здійснює два види специфічної імунної відповіді: гуморальна - синтез антитіл і клітинна - реакції гіперчутливості сповільненого типу, трансплантаційний імунітет і автоімунні реакції, що здійснюються механізмами як гуморального, так і клітинного імунітету. Вважають, що призначення гуморального імунітету - звільняти організм переважно від чужорідних в антигенному відношенні екзогенних речовин, а клітинного -елімінація автоантигенів, якими можуть з' явитися власні клітини, що мутують, і денатуровані.Для здійснення реакцій гуморального імунітету необхідна кооперація декількох паралельно і послідовно проліферуючих видів лімфоїдних клітин, що диференціюються та розпізнають і реагують на антиген клітин-ефекторів і допоміжних клітин, сприяючих розпізнаванню і обробці антигена, проліферації і диференціюванню клонів - макрофагів, дендритних клітин, клітин-хелперів.

Реалізація імунної відповіді здійснюється в різних морфологічних мікроструктурах лімфоїдних органів, де є умови для певних просторових взаємин тимусзалежних і тимуснезалежних лімфоцитів, для фагоцитозу антигенів, їх концентрації, контакту антигена з клітинними елементами, для розмноження, диференціювання і кооперації клітин, що беруть участь в імунній відповіді. Цими структурними одиницями в лімфовузлах і селезінці є краєві синуси, синуси і тяжі мозкової речовини, паракортикальна зона, лімфоїдні фолікули, зародкові центри, артеріолярні гільзи центральних артерій білої пульпи селезінки, плазмоклітинні острівці. При антигенному стимулі в цих структурах відбуваються характерні морфологічні зміни.

Етапи імунної відповіді:

1.   Представлення антигена (антиген-презентація). Якщо антиген корпускулярний (мікроб або інша частинка), то він захоплюється макрофагами і перетравлюється у фагосомі. Невеликі пептиди знову експресуються на мембрані в комплексі з HLA-DR антигеном II класу і представляються Т-хелперам (I сигнал). Одночасно макрофаг активується і виділяє IL-1 та інші цитокіни, що активують Т-хелпери (II сигнал). Макрофаги, що стимулюються бактеріями, виділяють IL-12, що підсилює диференціювання T-хелперів в Th1. Якщо антиген представляють В-лімфоцити, то виникають Th2 .

2.   Індуктивна фаза. Th1, і/або Th2, отримавши 2 сигнали від макрофагів, виділяють відповідний набір цитокінів, які стимулюють проліферацію Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцитів. Причому активуються В-лімфоцити, що мають мономірний IgM як рецептор, який відповідає цьому антигену, тобто наступає селекція і виборча стимуляція В-лімфоцитів.

3.   Ефекторна стадія. В-лімфоцити перетворюються на плазматичні клітини, що синтезують антитіла, специфічність яких збільшується у нащадків клітин, що діляться (феномен наростання афінітету B-лімфоцитів). Паралельно виникають антигенспецифічні Т-ефектори, що несуть на своїй поверхні антигенспецифічні Т-клітинні рецептори (ТКР). У результаті під впливом антигенів в організмі утворюються антитіла та імунні Т-клітини (T-кілери).

Одночасно з розвитком імунної відповіді стимулюються механізми і клітини-супресори, що її гальмують. Тому через певний час у нормі імунна реакція затихає. В організмі залишається імунологічна пам'ять: Т- і В-клітини пам'яті.

У разі первинного контакту імунокомпетентних клітин з антигеном розвивається первинна імунна відповідь. У часовому вираженні первинна імунна відповідь має стадійність свого розвитку:

стадія займає 3-4 доби, антитіла до відповідного антигена в сироватці ще відсутні.

II    стадія - через 10-14 діб після контакту з антигеном у сироватці крові з' являються IgM і IgG.

III стадія - рівень антитіл залишається постійним.

стадія займає місяці і характеризується поступовим зниженням рівня антитіл.Вторинна імунна відповідь розвивається при повторному контакті з антигеном, при цьому утворюються імуноглобуліни класу G. Антитіла, головним чином IgG, з'являються швидше і у вищому титрі, ніж при первинній імунній відповіді.

 

Специфічний імунітет

 

Набутий специфічний (адаптивний) імунітет реалізується лімфоцитами, і його також можна розділити на два компоненти (ланки): клітинний і гуморальний.

Розрізняють дві основні форми специфічної імунної відповіді: гуморальна та клітинна.

Гуморальна імунна відповідь здійснює продукцію специфічних антитіл у відповідь на дію чужорідного антигену. Основну роль у реалізації гуморальної відповіді грають В-лімфоцити, які під впливом антигенного стимулу диференціюються в антитілопродуценти. Проте В-лімфоцити, як правило, потребують допомоги Т-хелперів і антиген-презентуючих клітин.

При розвитку гуморальної відповіді В-лімфоцит може отримати мікробний пептид різними шляхами:

-    отримання розчинного антигену з навколишньої мікросфери. Пептид не вимагає додаткової обробки, оскільки це вже зроблено іншою клітиною. Відбувається селекція антигеном В-лімфоцита (В-лімфоцитів), що має передіснуючі у-глобулінові рецептори на своїй поверхні, найбільш специфічні до даного антигена;

-    отримання розчинного антигена за допомогою у-глобулінового рецептору, його подальший процесинг усередині В-лімфоцита і появлення на мембрані В-лімфоцита в комплексі з MHC II класу;

-    отримання антигена з поверхні макрофага. Селекція В-лімфоцитів по у-рецепторах. Процесинг антигена у В-лімфоцитах і його представлення Т-лімфоцитам.

MHC II класу макрофага презентує антиген Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-4, що продукується нейтрофілами, опасистими клітинами, базофілами, еозинофілами, Т-хелпер трансформується в Т-хелпер 2-го класу, що індукує гуморальний тип імунної відповіді. Найважливішими з інтерлейкінів, що продукуються цими лімфоцитами, є IL-4, 5, 6, 10, що різко стимулюють проліферацію обраних у результаті селекції В-лімфоцитів. Синтезовані трансфор­мованими В-лімфоцитами (плазмоцитами) антитіла специфічні до даного антигена. Гуморальний тип відповіді найбільш важливий відносно позаклітинно розташованих мікробів. Антитіла підсилюють їх поглинання і переварювання фагоцитами.

Особливості специфічного імунітету полягають у тому, що Т- і В- лімфоцити забезпечені спеціальними інструментами - розпізнаючими антиген-рецепторами (MHC I та II класів), за допомогою яких здійснюється процес розпізнавання антигена, диференціювання (відокремлювання) свого (self) від чужого (non-self). Потім, за необхідності, включаються механізми продукції антитіл -імуноглобулінів або Т-лімфоцитів-кілерів, специфічних по відношенню до антигенів, що викликали їх утворення.

Особливою формою специфічної імунної відповіді на контакт імунної системи з чужорідним антигеном є формування імунологічної пам'яті, якаформується у міру стихання імунної реакції. Імунологічна пам' ять полягає в здатності організму відповідати на повторну зустріч з тим же антигеном так званою вторинною імунною відповіддю - швидшою і сильнішою.

Ця форма імунної відповіді пов' язана з накопиченням клону довгоживучих клітин пам' яті, здатних розпізнати антиген і відповісти прискорено і посилено на повторний контакт з ним.

Альтернативною формою специфічної імунної відповіді є формування імунологічної толерантності, тобто відсутність відповіді на власні антигени організму (автоантигени). Така толерантність отримується організмом у період внутрішньоутробного розвитку, коли функціонально незрілі лімфоцити, потен­ційно здатні розпізнавати власні антигени, в тимусі вступають в контакт з цими антигенами, що приводить до їх загибелі або інактивації (негативна селекція).

Клітинна (клітинно-опосередкована) імунна відповідь здійснюється шляхом накопичення в організмі клону Т-лімфоцитів, що несуть специфічні для даного антигену антиген-розпізнаваючі рецептори і відповідають за клітинні реакції імунного запалення, гіперчутливості сповільненого типу, в яких окрім Т-лімфоцитів беруть участь макрофаги.

Особливості клітинної імунної відповіді полягають у наступному:

-      пусковою ланкою у формуванні клітинного типу імунної відповіді є продукція макрофагом, усередині якого йде процесинг антигена, інтерлейкіну IL-12;

-      на мембрані зрілих Т-лімфоцитів є антиген-розпізнаючий рецептор з антигенною специфічністю, не залежною від того, зустрічався раніше організм з даним антигеном чи ні;

 

-   зустріч Т-лімфоцита з антигеном включає етап антигензалежного диферен­ціювання Т-лімфоцита (на відміну від антигеннезалежного, який пройшов у тимусі);

-   розпізнавання специфічного антигена призводить до активації Т-лімфоцита і подальшої його проліферації, що закінчується появою в організмі великої кількості (клону) Т-лімфоцитів певної специфічності, здатної реалізовувати специфічну імунну відповідь.

Для розпізнавання крупної чужорідної (бактерійні та інші клітки, віруси) або автологічної структури Т-лімфоцитам необхідний проміжний етап, на якому макрофаг або інша антигенпредставляюча клітина спеціальним чином «готує» чужорідний матеріал для розпізнавання. Цей процес підготовки носить назву процесингу (переварювання) і полягає у ферментативному розщеплюванні поглиненого макрофагом чужорідного матеріалу. Окремі блоки, що утворюються в результаті процесингу, або пептиди, є амінокислотні залишки певної довжини -епітопи чужорідного антигена. Ці пептиди і здатні розпізнавати Т-лімфоцити в той момент, коли вони потрапляють на мембрану макрофага у поєднанні з молекулами головного комплексу гістосумісності (MHC) II класу.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань