О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 49

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

Претрансплантаційний моніторинг: 1. Підбір (селекція) пари донор-реципієнт по антигенах гістосумісності системи НLА - серологічне типування (локуси А, В, З, DR) і генне (ДНК) типування (поліморфні гени локусів DR, DQ) за допомогою ПЦР і специфічних праймерів. 2. Визначення передіснуючих лімфоцитотоксичних антитіл проти лімфоцитів донора або панелі клітин від неспецифічних донорів (cross-match reaction).Імунологія відторгнення

Існують докази того, що відторгнення трансплантату пов'язане з дією Т-лімфоцитів, направленою безпосередньо і специфічно проти антигенів донора. Це можуть бути цитотоксичні клітини (Т-хелпери CD4 або Т-супресори CD8). Проте на ранніх стадіях процесу відторгнення в інфільтраті присутнє значне число В-лімфоцитів, нуль-лімфоцитів, природних клітин-кілерів (NK) і макрофагів; присутні також і клітини, здатні опосередкувати антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ). Багато які В-лімфоцити продукують імуноглобуліни. Спектри клітинної і гуморальної відповіді і пошкодження трансплантату варіабельні і залежать від специфічних генетичних відмінностей між донором і реципієнтом і від ступеня передсенсибілізації. Чим більший ступінь передсенсибілізації, тим більше ймовірно, що будуть виявлені опосередковані через антитіла ураження судин. Орієнтиром оцінки реакції на алотрансплантат, ефективності лікування і прогнозування служить дослідження біопсії трансплантату.

Надгостре відторгнення трансплантату (хвилини, години) обумовлене взаємодією антитіл реципієнта з антигенами HLA донора, що знаходяться на ендотелії трансплантату. Імунні комплекси, що утворилися, активують комплемент, який ушкоджує ендотелій і тромбоцити, приводячи до тромбозу судин трансплантату. Позитивний лімфоцитотоксичний тест.

Відстрочене гуморальне відторгнення трансплантату розвивається через декілька днів після пересадки, необхідних для розвитку В-клітинної відповіді у реципієнтів, що мають низьку концентрацію передіснуючих антитіл. Реакцію відторгнення можна призупинити процедурою плазмаферезу і введенням анти-СD20-антитіл (рітуксимаб).

Гостре (клітинне) відторгнення трансплантату - «класична» клітинно-опосередкована реакція морфологічно характеризується лімфоїдно-клітинною інфільтрацією тканини алотрансплантату. Вимагає імуносупресії.

Хронічне відторгнення трансплантату характеризується повільним розвитком, реалізується за рахунок механізмів, пов'язаних з активацією Т-хелперів 1-го типу, обумовлене появою в організмі реципієнта цитотоксичних T-лімфо-цитів, спрямованих проти антигенів донорського органу.

Відторгнення трансплантованих нирок через 2 або навіть 3 роки нормального функціонування обумовлено однією з форм «хронічного відторгнення». У таких нирках розвивається нефросклероз з проліферацією внутрішньої оболонки ниркових судин, фіброзом, помітним зменшенням просвіту судин і розвитком облітеруючого ендартеріїту судин трансплантованої нирки. У результаті цих змін можливі ішемія нирок, гіпертензія, поширена атрофія канальців, інтерстиціальний фіброз і атрофія клубочків, що приводять зрештою до розвитку ниркової недостатності.

 

Імунологічні дослідження після трансплантації

Посттрансплантаційний моніторинг: 1. Діагностика реакції відторгення. 2. Контроль адекватності та ефективності імуносуспресії. 3. Діагностика інфекцій­них ускладнень.

Діагностика відторгнення трансплантату проводиться регулярно у всіх хворих, що перенесли трансплантацію. Єдиним надійним методом діагностики відторгнення трансплантата є його біопсія, яку проводять не рідше, ніж 1 раз на рік.Визначення абсолютного числа T-лімфоцитів у крові - кращий спосіб оцінки ефективності муромонаба-CDS, анти-тимоцитарного і антилімфоцитарного імуноглобулінів.

Контроль за приживленням трансплантату кісткового мозку Приживлення трансплантату кісткового мозку контролюють, визначаючи клітини з антигенами HLA донора у крові реципієнта. Таке дослідження можливе лише в тому випадку, коли донор і реципієнт розрізняються за HLA, що спостерігається рідко, оскільки зазвичай при трансплантації кісткового мозку підбирають донора, повністю ідентичного реципієнтові за антигенами HLA.

 

Імуносупресивна терапія

Імуносупресивну терапію проводять усім хворим до і після трансплантації. Виняток становлять ті випадки, коли донор і реципієнт - однояйцеві близнюки.

У випадку, якщо між донором і реципієнтом існують відмінності у гістосумісності, необхідно модифікувати або пригнітити імунну відповідь для того, щоб дати можливість реципієнтові прийняти трансплантат. Імуносупресивна терапія загалом пригнічує всі імунні реакції, включаючи реакції на бактерії, грибки і навіть на злоякісні пухлини.

Сучасні підходи до імуносупресивної терапії передбачають одночасне використання декількох імунодепресантів та їх призначення до і після трансплантації для профілактики і лікування відторгнення трансплантата. У даний час як імунодепресанти застосовуються кортикостероїди, азатіоприн, циклоспорин, моно- і поліклональні антитіла. Ці препарати перешкоджають активації імунної відповіді або блокують ефекторні механізми імунітету.

Імунодепресанти

Азатіоприн (імуран), аналог меркаптопурина. Супресивна дія азатіоприна може бути опосередкована через пригнічення митозу імунокомпетентних лімфоїдних клітин, порушуючи синтез ДНК. З іншого боку, імуносупресія може бути викликана блокуванням синтезу РНК (можливо, інформаційної РНК), що викликає пригнічення процесування антигенів до стимуляції ними лімфоцитів.

Циклофосфамід. Якщо у хворих, що одержують підтримуючі дози азатіоприну, розвиваються жовтяниця або нефрит, то як замінник можна використовувати циклофосфамід. Він такий же ефективний, як і азатіоприн, відносно збереження ниркового трансплантату, і декілька ефективніший відносно збереження печінкового трансплантату. Якщо доза недостатньо ретельно підібрана, можуть розвинутися лейкопенія, облисіння, цистит, фіброз яєчників і аспермія.

Циклоспорин, імунодепресант, призначають до, під час і після трансплан­тації. Циклоспорин справляє основний вплив на ранні етапи активації Т-лімфо-цитів-хелперів, тим самим підсилюючи реакцію Т-клітин-супресорів. Препарат пригнічує синтез ІЛ-2, пригнічуючи таким чином проліферацію цитотоксичних T-лімфоцитів. У високих дозах циклоспорин має нефротоксичну дію, а при тривалому застосуванні викликає пневмосклероз. Інші побічні ефекти -гепатотоксичність, гірсутизм, тремтіння, гіперплазія ясен - менш небезпечні. Не зважаючи на це, у порівнянні з комбінацією преднізолону і азатіоприну, циклоспо­рин понизив відторгнення трансплантованої нирки протягом 1-го року на 10-15%. Відторгнення трансплантатів протягом 1-го року при застосуванні циклоспорину складає 10-20%. На відторгнення трансплантату в пізніші терміни циклоспорин не впливає.Консупрен - концентрат для приготування розчину для прийому всередину 100 мг/ 1 мл у флаконах 50 мл.

Сандімун - концентрат для приготування інфузійного розчину 50 мг / 1 мл в ампулах 1 мл і 5 мл.

Сандімун-неорал - капсули 25 мг, 50 мг і 100 мг; розчин для прийому всередину 500 мг/5 мл у флаконах 50 мл.

Мікофенолата мофетіл (селлсепт) - інгібітор інозинмонофосфат-дегідрогенази. Мікофенолата мофетіл (ММФ) є ефіром мікофенольної кислоти (МФК). МФК - селективний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), який пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. МФК справляє переважну цитостатичну дію на лімфоцити, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів залежить від синтезу пуринів de novo. Селлсепт призначають з метою профілактики реакції відторгнення і лікування відторгнення алогенного ниркового трансплантату (в комбінації з циклоспорином А та глюкокортикоїдами). Призначають всередину, натще. Для профілактики відторгнення трансплантату -по 1 г 2 рази/день (початкову дозу слід прийняти на протязі 3-х діб після трансплантації) в комбінації з кортикостероїдами і циклоспорином. Для лікування реакції відторгнення, рефрактерної до інших методів лікування, - 1,5 г 2 рази/день, також у комбінації. Випускають у капсулах по 250 мг та в табл. по 500 мг.

Глюкокортикоїди - важливий додатковий засіб при проведенні імуносупресивної терапії. Основної дії стероїди надають на моноцито-макрофагальну систему, запобігаючи вивільненню ІЛ-1. Хоча у результаті застосування великих доз кортикостероїдів розвивається лімфопенія, це обумовлено, в першу чергу, депонуванням рециркулюючих у крові лімфоцитів у лімфоїдній тканині.

Преднізолон є ефективним засобом для припинення процесу відторгнення. Звичайно 30-40 мг преднізолону вводять безпосередньо перед або під час трансплантації, а потім цю дозу поступово знижують.

Більшість з тих хворих, у яких функція нирок стабільна через 6 міс. або 1 рік після трансплантації, не потребують введення великих доз преднізолону; як правило, їм призначають підтримуючі дози у 15-20 мг/добу. Багато хворих краще переносять введення стероїдів через добу, ніж щодобові дози; при цьому ефективність лікування до відторгнення не збільшується.

Лікування відторгнення трансплантата. Звичайно 1-2 г метилпредні-золону вводять внутрішньовенно відразу після того, як буде діагностовано початок відторгнення, і продовжують вводити щодоби протягом 3-х діб. Якщо препарат ефективний, то результати його дії зазвичай виявляються протягом 48-96 год. Таке «імпульсне» дозування препарату менш ефективне при процесах відторгнення, що поволі перебігають і можуть не виявлятися протягом 2-х або 3-х років після трансплантації.

Такролімус за механізмом дії схожий з циклоспорином, але відрізняється від нього за хімічною будовою. Такролімус пригнічує активацію і проліферацію цитотоксичних T-лімфоцитів за рахунок придушення продукції ІЛ-2 і гамма-інтерферону. Препарат ефективний у нижчих дозах, ніж циклоспорин, проте також має нефротоксичну дію, тому поки не набув широкого застосування.

Призначення циклоспорину або такролімусу дозволяє знизити дозу кортикостероїдів, а іноді і повністю відмінити їх.Режим дозування такролімусу: діти і дорослі всередину 100-400 мкг/кг/добу в 2 прийоми, або внутрішньовенна інфузія при неможливості прийому всередину, 10-50 мкг/кг/добу.

Гетероімунні антитіла проти певних підкласів Т-лімфоцитів у вигляді IgG-химерного моноклонального антитіла «миша - людина». Два таких антитіла, ОКТ3 і анти-T^, що спрямовані проти молекул, які є фактично на всіх зрілих Т-лімфоцитах, пройшли початкові випробування при лікуванні хворих зі встановленими випадками відторгнення.

Муромонаб-CDS - це препарат мишачих моноклональних антитіл до CD3, який тісно пов'язаний з антиген-розпізнаючим рецептором T-лімфоцитів. Препарат застосовується при відторгненні трансплантату в тих випадках, коли неефективні кортикостероїди. Показано, що він значно знижує число лімфоцитів CD3 у крові і пригнічує реакцію відторгнення трансплантату. Муромонаб-CD3 застосовується як для профілактики, так і для лікування відторгнення трансплантату. Препарат має побічну дію: він може викликати набряк легень і неврологічні порушення. У деяких хворих у сироватці з'являються антитіла до муромонабу-CD3, які інактивують його. Для оцінки ефективності лікування вимірюють число лімфоцитів CD3 у крові. Режим дозування муромонаба-CD3 (muromonab-CD3): препарат не вводять при температурі > 37,8 °С. Для зниження ризику побічних ефектів перед першим в/в введенням препарату вводять метилпреднізолону натрію сукцинат, 1 мг/кг в/в; через 30 хв після введення - гідрокортизону натрію сукцинат, 50-100 мг в/в. Діти < 30 кг: 2,5 мг/добу 1 раз на добу протягом 10-14 діб. Діти > 30 кг і дорослі: 5 мг/добу 1 раз на добу протягом 10-14 діб.

Поліклональні антитіла до лімфоцитів, такі, як антилімфоцитарний імуноглобулін і антитимоцитарний імуноглобулін, отримують з сироватки кроликів після імунізації лімфоцитами або клітинами тимусу людини. Механізм дії поліклональних антитіл полягає у руйнуванні лімфоцитів і зниженні їх числа у крові. Нижче перераховані деякі варіанти використання моноклональних антитіл:

-   антитіла проти CD20 В-лімфоцитів для імуносупресії - рітуксимаб (мабтера), призначають по 500 мг 1 раз на тиждень в/в крапельно;

-   антитіла проти рецепторів до інтерлейкіну-2 - при загрозі відторгнення аллотрансплантату нирки.

Інші методи. Серед інших методів імуносупресії тимектомію і спленектомію використовують рідко. Застосовували також локальне опромінювання трансплантованої нирки, що проводиться два або три рази у дозі 3500 мГр (350 радій). Цей метод знижує частоту відторгнення трупної нирки у ранні терміни після трансплантації у порівнянні з хворими з контрольної (неопроміненої) групи.

Терапія, спрямована на попередження відторгнення пересадженої від живого донора нирки:

-   плазмаферез безпосередньо перед та після трансплантації;

-   інфузія в/в імуноглобуліну в дозі 100 мг/кг перед та після трансплантації;

-   такролімус за 2 тижні до трансплантації;

-   в/в інфузія глюкокортикостероїдів безпосередньо перед трансплантацією;

комбінована імуносупресивна терапія після пересадки органу.Імунологічна толерантність до трансплантату

Ідеальний спосіб, за допомогою якого можна попередити відторгнення трансплантату, а також уникнути імуносупресивної терапії - це індукція толерантності реципієнта до антигенів донора. Теоретично імунологічну толерантність можна викликати наступними способами: 1) видаленням всіх клонів лімфоцитів, які реагують з антигенами донора; 2) активацією специфічних Т-супресорів, пригнічуючих імунну відповідь на антигени донора; 3) індукцією синтезу антиідіотипічних антитіл, що пригнічують гуморальну імунну відповідь на антигени донора; 4) пригніченням експресії антигенів HLA на клітинах трансплантату. У даний час для індукції толерантності до антигенів донора перед трансплантацією застосовують: 1) переливання реципієнтові цілісної крові донора; 2) переливання лейкоцитарної маси донора і опромінювання лімфоїдних органів реципієнта (неспецифічна імуносупресія); 3) комбінацію цих методів з імуносупре-сивною терапією. Дані схеми лікування дозволяють застосовувати після трансплан­тації більш щадну імуносупресивну терапію.

 

Пересадка нирки

Пересадка нирки, порівняно з трансплантацією інших органів, відносно давно набула чималого поширення. Першу експериментальну трансплантацію нирки виконав у 1902 р. А. Каррель. Jeboulay в 1906 р. пересадив нирку свині на руку хворого, який страждав уремією.

У 1933 р. Ю.Ю. Вороний, що працював у Харкові, вперше в світі здійснив пересадку трупної нирки хворому, який страждав гострою нирковою недостатністю, що розвинулася внаслідок отруєння сулемою. На жаль, хворий помер через дві доби після операції.

Перші успішні пересадки трупної нирки були проведені Лаурелом у Стенфорді (США) у 1950 р. і Шарлем Дюбо у Парижі у 1950 р. На жаль, успіх цих операцій був тимчасовим, оскільки не було ефективної супресивної терапії. Успішнішими були пересадки нирки, взятої від близьких родичів. У Росії перша успішна трансплантація нирки від живого донора (від матері для дочки) була виконана Б.В. Петровським у 1965 р. На даний час у світі зареєстровано близько 600 центрів трансплантації нирки, в яких виконано близько 400 000 операцій. Річна виживаність трансплантатів досягає 92-95%, а найбільший термін виживання пацієнта з пересадженою ниркою складає більше 30 років.

Основними показаннями для трансплантації є випадки термінальної стадії хронічної ниркової недостатності. Частота знов виявлених випадків термінальної ХНН складає 30-50 випадків на 1 млн населення на рік. Найчастіше вона виникає у осіб, страждаючих на хронічний гломерулонефрит і пієлонефрит, цукровий діабет, полікістоз, системні захворювання (склеродермія, системний червоний вовчак), лікарські та токсичні нефропатії, травми і пухлини (гіпернефроїдний рак, ангіосаркома Вільмса), з приводу яких необхідна нефректомія, а також при втраті функції єдиної нирки.

Критерії відбору хворих для трансплантації нирки. Незалежно від первинного захворювання, базисним показанням до трансплантації є ХНН у пацієнтів у віці до 65-70 років, у яких немає порушень нижніх сечовивідних шляхів, активної інфекції, вираженої кахексії, злоякісних пухлин або системних захворювань в активній фазі.Трансплантація нирки є методом вибору лікування дітей, страждаючих

на ХНН.

Якщо ниркову недостатність супроводжують ураження печінки у вигляді її цирозу або іншого хронічного захворювання з вираженими порушеннями функції, то здійснюють пересадку печінки і нирки. До операції по пересадці нирки хворих тривало готують за допомогою гемодіалізу на апараті «штучна нирка».

Протипоказання до трансплантації нирок:

1.    Абсолютні протипоказання: а) оборотне ураження нирок; б) можливість підтримки повноцінного життя за допомогою консервативного лікування; в) важкі форми основних позаниркових ускладнень (важкий перебіг ІХС, термінальна ХСН і легенева недостатність, цироз печінки з гепатаргією, важке ураження судин головного мозку, злоякісна пухлина); г) активна інфекція; д) активний гломеруло­нефрит; е) попередня сенсибілізація до тканини донора.

2.    Відносні протипоказання: а) вік; б) захворювання сечового міхура або сечовипускального каналу; в) оклюзивне ураження клубових і стегнових артерій; г) цукровий діабет; д) психічні хвороби; е) оксалоз.

Вибір донора. Джерелами отримання донорських нирок служать добровольці-донори, що є кровними родичами хворого, або трупи. Добровольці-донори повинні бути фізично здоровими і мати ту ж групу крові системи АВО, що і реципієнт. Проте можна трансплантувати нирку від донора, що має групу крові 0 (I), реципієнтові з групою крові А (II), В (III) або АВ (IV). Донорам-добровольцям необхідно виконати селективну артеріографію нирок, щоб переконатися у відсутності у них додаткових або пошкоджених ниркових артерій. При відборі трупної нирки для подальшої трансплантації необхідно виключити у трупа-донора наявність злоякісних пухлин, щоб уникнути передачі захворювання реципієнтові.

Розробляються регіональні або національні системи комп' ютеризованої інформації і матеріально-технічного постачання трупних нирок у медичні центри до відповідних реципієнтів. У даний час існує можливість вилучити нирки з трупа і підтримувати їх життєздатність протягом 48 год. за допомогою пульсуючої перфузії охолодженою рідиною або шляхом простого промивання і охолоджування.

Отримані у живих донорів-родичів нирки краще всього приживляються після трансплантації. Серед родичів у першому коліні загальний рівень очікуваного успішного приживляння трансплантату находиться в прямій залежності від результатів проб на сумісність за допомогою HLA-типування, по гаплотипах HLA і по наявності або відсутності проліферативної реакції в змішаній культурі лімфоцитів (ЗКЛ-реакції). У напівідентичних по антигенах HLA (гаплоідентичний) пар приживлення трансплантату складає 70-75%, у несумісних сибсів показники приживлення трансплантату небагато вищі, ніж при трансплантації трупних нирок (50-60% протягом 1 року). У пар донор-реципієнт, що володіють низьким рівнем реактивності за наслідками ЗКЛ-реакції, частота приживлення трансплантата протягом 1 року складає 90%, тоді як у пар з високим рівнем реактивності цей показник складає 55% (у тому випадку, якщо не проводилися переливання крові від спеціально підібраного донора для усунення цього недоліку).

Середній строк до відторгнення пересадженої нирки складає 34 роки при пересадці нирок від HLA-ідентичніх донорів, 11-12 років - при пересадці нирок від гаплоідентичних донорів і 7 років при пересадці трупних нирок.

Відторгнення трансплантату. Постановка діагнозу відторгнення у ранні терміни після  трансплантації дозволяє негайно  почати проведення заходів,спрямованих на збереження функції нирок і запобігання їх необоротному пошкодженню, обумовленому фіброзом. Клінічні ознаки відторгнення характеризуються лихоманкою, припухлістю і болісністю в ділянці трансплантату, а також значним зменшенням об' єму сечі. У тих хворих, у яких функція нирок спочатку була задовільною, олігурія може супроводжуватися зниженням концентрації натрію в сечі і підвищенням її осмоляльності. Змін може не бути на пізніших стадіях відторгнення.

Для підтвердження наявності змін у судинах нирок і нирковому кровотоку виконують артеріографію або радіонуклідну ренографію. Ультразвукове дослідження дозволяє виключити вірогідність обструкції сечових шляхів або підтвердити наявність приниркових скупчень сечі, крові або лімфи. У тих випадках, коли функція нирок спочатку була задовільною, збільшення концентрації креатиніну в сироватці крові і зниження кліренсу креатиніну служать найбільш чутливим і надійним показником процесу відторгнення.

У разі використання цитостатичної терапії процес відторгнення нирки протікає мляво, і єдиним способом, що забезпечує постановку точного діагнозу, стає біопсія нирок.

Зміна характеру клінічних проявів інфекційних хвороб у результаті імуносупресивної терапії створює головну складність при веденні хворого у посттрансплантаційному періоді. Ознаки і симптоми інфекційного процесу можуть бути замаскованими і спотвореними, і звичайним його проявом служить лихоманка, що розвивається без видимої причини. Лише через декілька діб або навіть тижнів стає очевидним його вірусне або грибкове походження. Неможливо переоцінити важливість проведення бактеріологічного дослідження крові у таких хворих, оскільки часто відбувається системне інфікування без явних осередкових змін, хоча найчастіше відмічається інфікування рани за наявності або відсутності сечового свища. Особливої уваги вимагає інфекційне ураження легень, що швидко розвивається, яке може призвести до летального результату вже через 5 діб після початку його розвитку. Коли наявність таких уражень стане очевидною, слід припинити введення імуносупресивних препаратів, за винятком підтримуючих доз преднізолону.

 

Пересадка серця

Перша успішна пересадка серця людини виконана у 1967 р. К. Барнардом (ПАР). Хворий після пересадки серця прожив 17 днів, але потім помер від пневмонії і розвитку реакції відторгнення. Через місяць К. Барнард оперував іншого пацієнта, який прожив після операції два роки.

Перша успішна операція пересадки серця у Росії проведена В. І. Шумаковим у 1987 р. у Московському науково-дослідному інституті трансплантації органів і тканин. Тільки за останні 7-8 років виконано більше 13 000 трансплантацій серця.

Трансплантація серця - радикальний метод хірургічного лікування застійної серцевої недостатності, що обумовлена важким необоротним пошкодженням міокарду. Висновок про те, чи має потребу хворий у пересадці серця, може бути зроблений тільки в тому випадку, якщо є дані, які вказують на те, що він за станом міокарду знаходиться у термінальній стадії декомпенсації кровообігу.

Абсолютні протипоказання до трансплантації серця: 1) виражена легенева гіпертензія; 2) інфекційні захворювання; 3) хвороби, що представляють загрозу для життя (наприклад новоутворення).Клінічне значення у зв'язку з пересадкою серця мають операції автотрансплантації, гетеротопічної і ортотопічної трансплантації, трансплантації серцево-легеневого комплексу, пересадки другого серця у грудну клітину. Найбільшого поширення набула ортотопічна трансплантація серця.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань