О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 53

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

3.   Андрєйчин М.А. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / Андрєй-чин М.А., Чоп'як В.В., Господарський І.Я. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. - 372 с.

4.   Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / под ред. А.В. Караулова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 651 с.

5.   Никулин Б. А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Никулин Б. А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376 с.

6.   Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. / Бурместер Г.Р. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 329 с.

7.   Змушко Е.И.  Клиническая иммунология: руководство для врачей / Змушко Е.И. - СПб: «Питер», 2001. - 576 с.

 

Завдання для перевірки початкового рівня знань

1. Чим обумовлена імуногенність пухлинної клітини?

 

A. Зміною розміру клітини.

B. Зміною форми клітин.

C. З'явленням на поверхні клітин специфічних антигенів.

2. Якого походження можуть бути специфічні антигени, що знаходяться на поверхні пухлинної клітини ?

 

A.Результат життєдіяльності онкогенного вірусу, що потрапив до здорової клітини організму.

B. Результат експресії генів ембріону під впливом клітинних онкогенів організму матері.

C. Зміни поверхні структури клітини внаслідок рекомбінації генів при природньому митозі.

D.Зміни поверхні структури клітини внаслідок впливу канцерогенного чинника (хімічного агента, хвильового впливу).

E. Жоден з перерахованих варіантів.

3. Автоімунні захворювання є:

 

A. Тільки органоспецифічними.

B. Тільки органонеспецифічними.

C. Органоспецифічними та органонеспецифічними.

4. Укажіть, які з нижчеперерахованих захворювань відносяться до органоспецифічних автоімунних захворювань:

 

A.Тиреоїдит Хасімото.

B.Хвороба Адісона.

C.Ювенільний діабет.

D.Первинний біліарний цироз печінки.

E. Склеродермія.

F. Жодне з перерахованих.

5. Які тканини або клітини власного організму частіше всього стають з роками автоантигенами?

 

A.Тиреоглобулін.

B. Мікросоми обкладочних клітин шлунка.

C. Цитоплазматичні клітини надниркових залоз.

D.Цитоплазматичні клітини острівкових клітин підшлункової залози.

E. Клітини базальної мембрани ниркових клубочків.

F.  Клітини крові.

6.  Жодне з перерахованого.Протипухлинний імунітет - це:

 

A. Імунна реакція, що виникла на специфічні антигени, які з'явилися на пухлинній клітині.

B. Система вроджених факторів, які забезпечують постійність внутрішнього середовища організму.

C. Жодне з перерахованих визначень не повне.

7.  Які клітини мають особливе значення у забезпеченні протипухлинної резистентності?

 

A. Т-супресори.

B. Т-хелпери.

C. Неспецифічні цитотоксичні клітини.

D. В-клітини, які позбулися маркерів.

8.  У поєднанні з якими методами протипухлинної терапії можливе призначення імунопрепаратів?

 

A. Оперативне лікування.

B. Опромінення.

C. Хіміотерапія.

D. Жоден з перерахованих методів не використовується.

9.  Імунотерапія раку ґрунтується на використанні:

 

A. Специфічних реакцій імунітету.

B. Неспецифічних реакцій імунітету.

C. Жодне з перерахованого.

 

10.       Розвиток автоімунної патології індукується переважно:

A. Антигенами забар' єрних органів (мозок, кришталик).

B. Аномальними «антигенами» власного організму

C. Перехресно реагуючими «антигенами», представленими у автоструктурах.

D. Перехресно реагуючими «антигенами», представленими у ліках, мікроорганізмах.

E.  Гетерофільними аглютинінами.

 

Вірні відповіді на питання: 1 - С; 2 - E; 3 - C; 4 - ABCDE; 5 - ABCDEF; 6 - С; 7 - A; 8 - C; 9 - A; 10 - ABCD.

ІМУНОЛОГІЯ ПУХЛИН Канцерогенез

Канцерогенез - процес багатофакторний і багатостадійний, що включає ланцюг генетичних і епігенетичних пошкоджень клітини, оборотний на ранніх стадіях і прогресуючий лише у людей, схильних до ризику.

Ініціація канцерогенезу відбувається за рахунок мутацій у генах, регулюючих клітинне ділення, - протоонкогенах і генах-супресорах (антионкогенах). Протоонкогени виконують функцію стимуляції клітинного ділення - досить інактивації (мутації) одного алеля протоонкогена, аби він перетворився на «онкоген».

Сьогодні виділяють такі основні механізми виникнення онкогенів:

1.   Вбудовування вірусного онкогена, наприклад, ретровіруси містять онкогени scr, myc, ras і erb.

2.   Активація клітинного онкогена вбудованим вірусом, який сам не містить онкогенів. Пухлинна трансформація пов' язана з виключенням супресорних впливів на протоонкоген у зв' язку зі зміною просторового розміщення генів.

Транслокація генетичного матеріалу, що призводить до активації онкогена або утворення нового онкогена з фрагментів різних хромосом. У першому випадкутранслокований онкоген виходить з-під контролю супресорного гена і підпадає під вплив постійно працюючого регуляторного гена у новому локусі. В іншому випадку в місці розриву-з'єднання утворюється новий химерний ген, що призводить до синтезу химерного білка (наприклад, білок bcr-abl при хронічному мієлолейкозі).

4.   Ампліфікація - збільшення числа копій протоонкогена. При цьому супресорні гени не в змозі контролювати всі наявні копії (зокрема, збільшення кількості копій гена тус при пухлинах нервової системи).

5.   Мутація протоонкогена, що призводить до синтезу мутантного онкобілка. Утвореній внаслідок мутації новий онкоген позбавлений регулюючих впливів.

6.   Інактивація гена-супресора пухлинного зростання, що обумовлює постійну активність нормального протоонкогена.

Гени-супресори (антионкогени) виконують протилежну функцію - до порушення ділення і диференціювання клітини призводить інактивація обох алелей гена-супресора.

До кінцевого результату - малігнізації клітини - призводить безліч додаткових мутацій у функціональних і регуляторних генах.

Схильність до раку успадковується за автосомно-домінантним типом. Близько 10% онкологічних хворих успадковують і здатні передати принаймні половині своїх нащадків мутацію гена схильності до раку. Для носіїв такої мутації вірогідність розвитку раку може досягати 100%, тоді як ризик розвитку раку в загальній популяції складає 1-6%.

До ознак спадкового пухлинного фенотипу можна віднести: порівняно молодий вік клінічної маніфестації пухлини; двостороннє ураження парних органів і специфічне первинне ураження різних органів.

У пошуках виходу з положення, що створилося, думка лікарів все частіше звертається до імунології як науки про внутрішні механізми захисту організму від усього чужорідного.

Аргументи, які вказують на певний зв'язок протиракового захисту та імунітету, такі:

-  часте виникнення пухлин при уроджених і набутих імунодефіцитах;

-  наявність при онкологічних захворюваннях тієї або іншої міри імуноло­гічної недостатності (особливо в системі клітинного імунітету);

-  підвищення частоти раку в 30-50 разів при застосуванні імуно-супресивної терапії;

-  підвищення частоти виникнення пухлини при фізіологічній імунологічній недостатності у період новонародженості та старості;

-  доведені випадки повільного, інколи зворотного розвитку злоякісних пухлин, позитивне значення неспецифічної стимуляції імунної системи.

Істотне зрушення в онкології сталося у зв'язку з виявленням пухлинних антигенів, відкриттям Т-системи імунітету й імунологічної толерантності. Поява в організмі клітини, відмінної за фенотипом від власних клітин, розпізнається Т-імунною системою, і клітина ця елімінується. Проте онкологічні клітини організму, що мутували, знаходять шляхи ухилення від імунологічного нагляду. В першу чергу вони втрачають HLA-антигени класу І, внаслідок чого клітини імунної системи не можуть розпізнати їх як «свої клітини, що змінилися». Крім того, пухлинні клітини захищаються, виділяючи серомукоїд, який покриває їх мембрану і білки HLA-системи, що не дає розпізнавати клітину лімфоцитам. Цей процес обумовлений мутаціями у геномі пухлинної клітини.Пухлиноасоційовані антигени (ПАА) загальні для пухлинних і нормаль­них клітин, і пухлиноспецифічні антигени (ПСА) властиві лише злоякісним клітинам і тим, що відрізняються від нормальних клітин генетично детерміновано. ПАА не пов'язані з онкогенним чинником і мутаціями у геномі клітини. Продукти цих генів є на всіх клітинах, але експресія їх незначна. ПСА пов'язані з онкогенними вірусами і мутаціями у ділянці онкогенів, тому разом з методами оцінки клітинного і гуморального імунітету, що дозволяють виявити імунологічну недостатність, визначення пухлиноспецифічних антигенів в організмі хворого покладені в основу діагностики, скринінгу і моніторингу перебігу і лікування пухлинних захворювань.

Чинники, що обумовлюють слабкість протипухлинного захисту:

Толерантність до пухлин. Природна толерантність формується в ембріональ­ному періоді при контакті з антигенами (особливо якщо пухлина з ембріональних клітин). Набута толерантність до інших виниклих пухлин формується за типом низькодозової толерантності (від малих доз пухлинного імунітету).

Недостатність механізмів імунного захисту від пухлин унаслідок: а) слабкої вираженості пухлинних антигенів і їх низької імуногенності; б) блокуючої ролі антитіл, що перешкоджають дії Т-кілерів; в) імунодепресивної дії розчинних пухлинних чинників.

Природжена вибіркова імунологічна ареактивність, обумовлена наявністю гена слабкої імунної відповіді на той або інший пухлинний антиген. Ця ознака успадковується.

Існуюче до розвитку пухлини пригнічення імунної системи. Дія різних чинни­ків - гормони, опромінення, цитостатики, інтоксикація, ендокринні захворювання.

У розвитку пухлини розглядають 3 етапи: ініціація (мутація); промоція; прогресія.

Ініціація під впливом канцерогенів/мутогенів відбувається мутація клітин.

Захист від мутації - апоптоз, репарація ДНК, ЕК-клітини. Мутація причина розвитку пухлини. Мутація - постійний процес, але не завжди клітина, що мутувала, перетворюється на пухлину.

Промоція - розвиток з однієї клітини цілого клона мутованих клітин, що утворюють тканину пухлини. Промотори пухлинного зростання повинні впливати на мутовану клітину, безперервно впродовж тривалого часу. Якщо дія промоторів припиняється до придбання клітиною злоякісного фенотипу, то клітина може відновити чутливість до регуляторних впливів організму. Таким чином, промотори -це речовини, сприяючі вислизанню клітини-мутанта від регуляторної дії організму.

Прогресія - злоякісне зростання, що характеризується формуванням пухлиною власної судинної мережі, проростанням в органи і тканини, розселенням пухлинних клітин по організму за межі первинного вогнища (метастазування), взаємовплив обмінних процесів пухлини і організму і розвиток різних неопластичних синдромів, тобто токсико-метаболічних проявів пухлинного росту.

Пухлина формується і росте під впливом протилежно спрямованих, але не взаємовиключних імунних реакцій. Динаміка пухлинного росту визначається рівновагою між чинниками імунного нагляду, з одного боку, і пробластомними чинниками, сприяючими зростанню пухлини, з іншого.

Антибластомні імунні чинники.

1.  Клітинні: Т-лімфоцити, кілери ЕК- і К-клітин, активовані макрофаги.

Гуморальні: специфічні антитіла, інтерлейкін 1, 2, ФНО-альфа, інтерферони.Клітинні механізми протипухлинного імунного захисту

Т-лімфоцити. Головним елементом активного протипухлинного захисту є цитотоксичні Т-лімфоциті, або Т-кілери (від англ. killer - убивця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини залежить від експресії молекул HLA І класу. Т-кілер, зв' язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид - HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт і здійснює цитотоксичну дію.

Шляхи впливу Т-хелперів 1-го типу на злоякісні клітини полягають у синтезі TNF-альфа, який при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин зокрема, з рецептором р55, індукує апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму має спрацьовувати альтернативний шлях - виділення гамма-інтерферону і реалізація його протипухлинної активності (стимуляція натуральних кілерів та макрофагів). Крім того, гамма-ітерферон здатний пригнічувати ангіогенез новоутворення та посилювати експресію ним молекул гістосумісності (HLA-а), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія потенційно може стати доступнішою для імунологічного розпізнавання. Реальній внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1-го типу в протипухлинний захист незначний, що обумовлено активацією спрямованих на них імуносупресорних стимулів.

Регуляторні CD4+, CD25+ і FOX Р3+-лімфоцити опиняються в умовах, що підсилюють імуносупресію, чому сприяє присутність незрілих дендритних клітин, високий рівень продукції цитокінів Т-хелперами 2-го типу (LL-10, TGF-a1) і органоспецифічність пухлини. Результатом даних процесів є супресія активності CD4+, проліферації T-лімфоцитів, підвищення активності Th1, які визнаються однією з можливих мішеней імунотерапії.

Участь Thl у пухлинному процесі відбувається таким чином: 1) посилення запалення (стимуляція продукції прозапальних цитокінів, виділення ключових цитокінів активності і міграції нейтрофілів - ІЛ-17); 2) індукція виділення хемокінів; 3) участь у неоваскуляризації; 4) підвищення виділення різних проангіогенних чинників фібробластами і пухлинними клітинами; 5) здатність синергічно діяти з CD4+, CD25+, FOXP+; 6) здатність ушкоджувати епітеліальний бар' єр (метастазування) (Бережная Н. С., 2009).

Натуральні кілери (NK-клітини) здійснюють відбір «кандидатів» на знищення згідно з експресією молекул HLA І класу, що притаманно пухлинним клітинам. Завдяки неспецифічності розпізнавання натуральні кілери здатні вбивати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів.

Мієлоїдзалежні супресорні клітини знижують активність NK-клітин, про що свідчать наступні факти: існує зворотна кореляція між кількістю мієлоїдзалежних супресорних клітин і функціями NK; видалення мієлоїдзалежних супресорних клітин з середовища інкубації відновлює активність NK; мієлоїдзалежні супресорні клітини викликають анергію NK через TGF-1-бета; супресуючий вплив мієлоїдзалежних супресорних клітин не залежить від присутності CD4+, CD8+, FOXP3 +.

Лімфокін-активовані кілери (LAK-клітини) походять з «нульової» популяції лімфоцитів і цим подібні до натуральних кілерів. Як і NK, вони знищують пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.Макрофаги. При активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги перетворюють L-аргінін в оксид азоту ^О) і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполуки вбивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяє гамма-інтерферон, який активує ген NO-синтази макрофага. руйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса). Окрім оксиду азоту, захисна активність макрофага обумовлена синтезом TNF-альфа, який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Пухлинні клітини синтезують чинник, що пригнічує міграцію макрофагів (МІЧ - міграцію інгібуючий чинник). МІЧ у пухлинному рості виконує одночасно дві функції. Під дією цього цитокіну макрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючи здатність синтезувати біологічно активні речовини. МІЧ позбавляє макрофаги можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам). З іншого боку МІЧ, дозволяє пухлині використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатору плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати у кровоносне русло і поширюватися в організмі.

Опасисті клітини також беруть участь у пухлинному процесі, яка здійснюється декількома шляхами: 1) вивільнення гепарину сприяє посиленню проліферації пухлинних клітин; 2) дія матриксних металопротеїназ (ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13) і різних протеолітичних ферментів, що містяться у опасистих клітинах, призводить до деградації екстрацитоплазматичного матриксу; 3) ІЛ-6, ІЛ-8, TNF-a, гістамін, гепарин підсилюють ангіогенез; 4) взаємодія з іншими клітинами потенціює проліферацію ендотеліальних клітин, імуносупресію і запобігає утворенню тромбів.

На закінчення можна відзначити, що основні шляхи формування імуносупресії при злоякісному зростанні можна представити таким чином: активація антигенів-індукторів експансії клітин з імуносупресивною активністю, антигенів-індукторів толерантності, продуктів метаболізму пухлинної клітини, прозапальних   цитокінів   та   інгібіція   функції   клітин   системи імунітету

(Бережная Н. С., 2009).

 

Гуморальні механізми протипухлинного імунного захисту

При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічно реагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захоплених пухлинних антигенів. У подальшому активовані В-лімфоцити презентують імуногенний пептид, що є фрагментом антигена, на плазматичній мембрані у складі HLA ІІ класу. Зрілий Т-хелпер, що вже пройшов антиген-специфічну активацію макрофагом, зв' язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером інтерлей-кіну 2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, пертворю-ючись на плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни (антитіла). Пухлиноспецифічні антитіла зв' язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для клітин природженої резистентності.

На поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьому протипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембранатакуючих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини.Пухлинна клітина може від' єднувати свої поверхневі антигени при атаці з боку антитіл. Ця властивість значно зменшує ефективність імунних реакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають експресію протективних мембранних молекул, що перешкоджають активації каскаду комплементу. Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів, що утворюються за рахунок від' єднання комплексів антиген-антитіло від цитолеми ракових клітин, впливає на прогноз онкогенезу.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань