О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 54

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

 

Фактори імунорезистентності пухлинних клітин

Низька імуногенність антигенів пухлини. Оскільки пухлинні клітини походять з власних клітин організму, вони зберігають більшість автоантигенів, до яких ефективно підтримується імунна толерантність.

Дисбаланс між швидкістю проліферації пухлинних і імунокомпетентних клітин. Цілком реальна така ситуація, коли інтенсивність пухлинної проліферації перевищить швидкість накопичення протипухлинних імунних факторів, що неодмінно призведе до неспроможності імунної відповіді.

Зміна антигенів при пухлинній прогресії. У результаті пухлинної прогресії накопичуються генетичні відмінності пухлинних клітин, які перебувають у різних умовах проліферації. Це пов' язане з посиленим мутагенезом неоплазії і призводить до появи нових поверхневих антигенів, які не можуть розпізнати наявні Т-кілери. Час, що витрачається для імунологічного розпізнавання нових антигенів, проліферації і дозрівання антигенспецифічних цитотоксичних Т-лімфоцитів, використовується пухлиною для активної проліферації та експресії нових антигенних субстанцій.

Селекція імунорезистентних клітин пухлини. Ті пухлинні клітини, що найбільш чутливі до ефекторних механізмів імунної відповіді, знищуються ще на ранніх етапах пухлинного зростання. Отже, зі збільшенням терміну існування пухлини зменшується ефективність імунних реакцій, спрямованих проти неї, оскільки сама імунна відповідь сприяє селекції імунорезистентних неопластичних клітин.

Припинення експресії молекул гістосумісності І класу на поверхні клітин пухлини. Це явище найчастіше є результатом селекції імунорезистентних пухлинних клітин. Клітини, що припинили експресію наведених молекул, стають нечутливими до цитотоксичної дії Т-кілерів, оскільки не розпізнаються ними.

Поява розчинних антигенів, асоційованих з пухлиною. Деякі молекули пухлинних антигенів здатні залишати мембрану клітини і циркулювати у вільному стані. Вони розпізнаються імунною системою, «відволікаючи» імунну відповідь від пухлини-продуцента.

Швидкий катаболізм антитіл на мембрані клітин. Антитіла, фіксовані на мембрані пухлинних клітин, «візуалізують» неоплазію для факторів уродженої резистентності (макрофагів, комплементу, природних кілерів). Проте завдяки продукції протеолітичних ферментів пухлинні клітини від' єднують імунні комплекси від своєї поверхні раніше, ніж антитіла встигають виконати свою біологічну функцію.

Продукування пухлиною супресорних речовин. Однією з таких речовин є трансформуючий чинник зростання Р, який пригнічує реакції клітинного імунітету.

Поява клітинних рецепторів до різних ростових факторів та стимулюючих зростання цитокінів. Велика кількість рецепторів до факторів зростання    (тромбоцитарного,    епідермального,    фібробластичного)    та достимулюючої дії цитокінів (наприклад, ІЛ-1|3 або ІЛ-2) дозволяють пухлинній клітині підтримувати високий темп проліферації.

Здатність індукувати апоптоз цитотоксичних Т-лімфоцитів. Відомо, що активовані Т-клітини експресують на своїй поверхні молекули Fas, які є рецепторами апоптозу. Загибелі Т-лімфоцитів не відбувається, оскільки при взаємодії з іншими клітинами вони отримують сигнали, що тимчасово відміняють апоптоз. Деякі пухлини починають експресію FASL, який здатний індукувати апоптоз у Fas-позитивних клітинах. У такому разі пухлино-специфічні Т-кілери не тільки не пошкоджують злоякісні клітини, але й самі гинуть при взаємодії з ними.

Експресія пухлинними клітинами «рецепторів-пасток». Такі рецептори (наприклад, TRA!L-3 або TRA!L-4) за структурою відповідають молекулам, що ініціюють апоптоз у клітині. Проте їхня цитоплазматична ділянка позбавлена домена смерті. Більш того, активація цих рецепторів супроводжується синтезом білків, що стимулюють поділ клітини. Активація «рецепторів-пасток» здійснюється лімфоцитами з метою знищення пухлинних клітин шляхом апоптозу, проте останні не тільки не гинуть, але й отримують можливість посилити темп власної проліферації.

Таким чином, на фоні «позитивної» імунної відповіді, яка спрямована проти пухлини, на певному етапі розвитку пухлинними клітинами починають реалізовуватися механізми захисту. Малігнізовані клітини виділяють речовини, які сприяють індукції в організмі «негативної» імунної відповіді, що порушує роботу імунної системи організму-«хазяїна». Пухлина формується і зростає в умовах одночасного розгортання протилежно спрямованих реакцій між чинниками імунного нагляду і пробластомними чинниками. З іншого боку, пухлинні процеси виникають як наслідок зниження функції імунологічного нагляду за генетичним гомеостазом. Цим, зокрема, пояснюється почастішання раку при старінні.

Пробластомні чинники, що пригнічують імунітет: супресивні речовини, що продукуються лімфоцитами і макрофагами; блокуючі антитіла; циркулюючі імунні комплекси; простагландин Е2; інтерлейкін 10; трансформуючий чинник росту-бета1 (пригнічує продукцію цитокінів (ІЛ-12), дозрівання Т-кілерів, експресію рецепторів до цитокінів).

Пробластомні чинники, що посилюють рост пухлини: чинник росту пухлини, що продукується макрофагами; інтерлейкіни 2, 6; інтерферон-гамма; чинник росту судинного ендотелію; імунодефіцит (порушення дозрівання Т-кілерів, порушення функції антиген-презентуючих клітин).

 

Імунодіагностика пухлин

До маркерів злоякісного зростання відносяться речовини різної природи: антигени, гормони, ферменти, глікопротеїни, ліпіди, білки, метаболіти. Синтез маркерів обумовлений особливостями метаболізму ракової клітини. Аномальна експресія геному - один з основних механізмів продукції маркерів пухлинними клітинами, який обумовлює синтез ембріональних, плацентарних і ектопічних ферментів, антигенів і гормонів.

Альфа-фетопротеїн. Референтні величини a-фетопротеїну (АФП) у сироватці крові: у дорослих - до 10 МО/мл; у вагітних з 8-го тижня його вміст підвищується і складає у ІІ-ІІІ триместрах 28-120 МО/мл; у новонароджених у першу добу життя - до 100 МО/мл. Період напівжиття - 3-6 днів. АФП -онкомаркер,   глікопротеїн,   що   виробляється   жовтковим   мішком ембріону.Підвищення рівня АФП при гепатоцелюлярному раку печінки у 50% хворих виявляється на 1-3 міс. раніше, ніж з'являються клінічні ознаки захворювання.

Визначення вмісту АФП у сироватці крові застосовують для: діагностики і моніторингу лікування гепатоцелюлярного раку; діагностики герміногенних пухлин; діагностики метастазів будь-якої пухлини у печінку; скринінгу в групах високого ризику (цироз печінки, гепатит, дефіцит альфа-антитрипсину); для виявлення тератобластоми яєчка; пренатальної діагностики (вади розвитку нервового каналу, синдром Дауна в плода); оцінки міри зрілості плоду.

Раково-ембріональний антиген. Референтні величини раково-ембріонального антигену (РЕА) у сироватці крові 0-5 нг/мл, у страждаючих алкоголізмом - 7-10 нг/мл, у тих, що палять - 5,0-10,0 нг/мл. РЕА - глікопротеїн, що формується при ембріональному розвитку в ШКТ. Невелике підвищення рівня РЕА спостерігається у 20-50% хворих з доброякісними захворюваннями кишечника, підшлункової залози, печінки і легень. Чутливість тесту складає при колоноректальному раку 50% при концентрації > 7,0 нг/мл. Визначення вмісту РЕА застосовують для: моніторингу перебігу і лікування раку прямої кишки (підвищення концентрації до 20 нг/мл - діагностична ознака злоякісних пухлин різної локалізації); моніторингу пухлин ШКТ, пухлин легень, пухлин молочної залози; ранньої діагностики рецидивів і метастазів раку; моніторингу в групах ризику (цироз, гепатит, панкреатит).

Карбогідратний антиген СА 19-9. Референтні величини СА 19-9 у сироватці крові до 37 МО/мл. У дорослих даний антиген є маркером залозистого епітелію більшості внутрішніх органів і продуктом їх секреції. Слід враховувати, що генна детермінанта антигена СА 19-9 відсутня у 7-10% людей. Відповідно, в такої кількості людей генетично відсутня можливість синтезу СА 19-9, тому навіть за наявності злоякісної пухлини із залозистого епітелію рівень маркеру в сироватці крові не визначається. СА 19-9 виводиться з жовчю, тому холестаз може бути причиною підвищення його рівня у крові. Підвищення концентрації СА 19-9 може спостерігатися також при доброякісних і запальних захворюваннях ШКТ (у 50% випадків панкреатиту) і печінки (гепатит, цироз), при муковісцидозі і запальних захворюваннях органів малого тазу в жінок (у 25% випадків ендометріозу і міоми матки). У цих груп хворих СА 19-9 може бути використаний як маркер моніторингу лікування цих захворювань.

Визначення вмісту СА 19-9 у сироватці крові застосовується для: діагностики і моніторингу лікування раку підшлункової залози; раннього виявлення метастазування пухлини підшлункової залози; моніторингу раку товстої кишки, шлунка, жовчного міхура і жовчних проток; діагностики і моніторингу лікування раку яєчників у поєднанні з СА 125 і СА 72-4.

Муциноподібний асоційований антиген. Референтні величини муциноподібного асоційованого антигена (МСА) у сироватці крові до 11 МО/мл. МСА присутній у клітинах молочної залози. Концентрація МСА в сироватці крові збільшується при раку молочної залози і в 20% - при доброякісних захворюваннях молочної залози. Дослідження МСА важливе для моніторингу ефективності оперативного, хіміо- і променевого лікування раку молочної залози, застосовується також для моніторингу хворих раком молочної залози; діагностики віддалених метастазів раку молочної залози.

Раковий антиген СА 125. Референтні величини СА125 у жінок у сироватці крові до 35 МО/мл, при вагітності терміном 1-2 тиж. - до 100 МО/мл; у чоловіків ­до 10 МО/мл. У жінок дітородного віку основним джерелом даного маркера є ендометрій, з чим пов' язана циклічна зміна рівня СА125 у крові залежно від фази менструального циклу. В період менструації його концентрація підвищується.

Концентрація СА125 у крові підвищується при непухлинних захворюваннях із залученням до процесу серозних оболонок - перитоніті, перикардиті, плевриті. При доброякісних гінекологічних пухлинах (кісти яєчників), а також при запальних процесах, що залучають придатки, і доброякісній гіперплазії ендометрію концентрація СА125 у сироватці крові не перевищує 100 МО/мл. Визначення вмісту СА125 застосовують для діагностики рецидивів раку яєчників; моніторингу лікування і контролю перебігу раку яєчників; діагностики новоутворень родових шляхів, черевини, плеври; діагностики серозного випоту в порожнині (перитоніт, плеврит), ендометріозу.

Карбогідратний антиген СА 72-4. Референтні величини СА72-4 у сироватці крові 0-4,6 МО/мл. СА72-4 практично не виявляється у тканинах дорослої людини. Визначення вмісту СА72-4 у крові застосовують для: моніторингу бронхогенного недрібноклітинного раку легені; моніторингу лікування і контролю перебігу раку шлунка; діагностики рецидивів раку шлунка; диференційної діагностики доброякісних і злоякісних пухлин яєчників; моніторингу лікування і контролю перебігу муцинозного раку яєчників.

Раковий антиген СА 15-3. Референтні величини СА15-3 у сироватці крові до 27 МО/мл, у ІІІ триместрі вагітності - до 40 МО/мл. СА15-3 - антиген мембрани клітин метастазуючої карциноми молочної залози. СА15-3 головним чином використовують для моніторингу перебігу захворювання і ефективності лікування раку молочної залози.

Бета-хоріонічний гонадотропін. Референтні величини бета-хоріонічного гонадотропіну (бета-ХГ) у сироватці крові: в дорослих - до 5 МОд/мл; при вагітності 7-10 днів - більше 15 МОд/мл, 30 днів - 100-5 000 МОд/мл, 10 тиж. 50 000­140 000 МОд/мл, 16 тиж. - 10 000-50 000 МОд/мл. Бета-ХГ виділяється сінцитіаль-ним шаром трофобласту під час вагітності. Виявлення бета-ХГ у сироватці крові служить методом ранньої діагностики вагітності та патології її розвитку. В онкології визначення бета-ХГ використовується для контролю за лікуванням трофобластичних і герміногенних пухлин. У чоловіків і невагітних жінок патологічне підвищення рівня бета-ХГ є ознакою наявності злоякісної пухлини.

Антиген плоскоклітинної карциноми (SCC). Референтні величини антигена плоскоклітинної карциноми (SCC) у сироватці крові до 2 нг/мл. Визначення цього маркера застосовують для моніторингу перебігу і ефективності терапії плоскоклітинної карциноми шийки матки, носоглотки і вуха, легень та для контролю ефективності терапії. Куріння не впливає на рівень SCC.

Простатичний специфічний антиген. Референтні величини простатичного специфічного антигену (ПСА) у сироватці крові: у чоловіків до 40 років - до 2,5 нг/мл, після 40 років - до 4,0 нг/мл. ПСА - глікопротеїд, що виділяється клітинами епітелію канальців передміхурової залози. Підвищення рівня ПСА у сироватці крові інколи виявляється при гіпертрофії передміхурової залози, а також при запальних її захворюваннях. Пальцьове ректальне дослідження, цистоскопія, колоноскопія, трансуретральна біопсія, лазерна терапія, затримка сечі також можуть викликати більш або менш виражений і тривалий підйом рівня ПСА. Вплив цих процедур на рівень ПСА максимально виражений наступного дня після їхпроведення. Дослідження ПСА у таких випадках рекомендується проводити не раніше ніж за 7 днів після перерахованих процедур.

Рівень ПСА має тенденцію до збільшення з віком, тому поняття допустимої верхньої межи норми для різних вікових груп різне (табл. 1).

Таблиця 1

Допустимі нормальні значення ПСА залежно від віку

 

Показник

Вік, роки

 

40-49

50-59 60-69

70-79

ПСА, нг/мл

2,5

3,5 4,5

6,5

 

Дослідження ПСА застосовують для діагностики і моніторингу лікування раку передміхурової залози, для моніторингу пацієнтів з гіпертрофією простати з метою якомога ранішого виявлення раку цього органу. Визначення рівня ПСА у крові застосовують також як диспансерний тест у всіх чоловіків старше 50 років.

При оцінці рівня ПСА у крові необхідно орієнтуватися на наступні показники: 0-4 нг/мл - норма; 4-10 нг/мл - підозріння на рак передміхурової залози; 10-20 нг/мл - високий ризик раку передміхурової залози; 20-50 нг/мл -ризик диссемінованого раку передміхурової залози; 50-100 нг/мл - високий ризик метастазів у лімфатичні вузли і віддалені органи; більше 100 нг/мл - завжди метастатичний рак передміхурової залози.

Нейронспецифічна енолаза. Референтні величини нейронспецифічної енолази (НСЕ) у сироватці крові до 13,2 нг/мл. НСЕ - цитоплазматичний гліколітичний фермент, присутній у клітинах нейроектодермального походження, нейронах головного мозку і периферичної нервової тканини. Підвищення вмісту НСЕ у крові має місце при дрібноклітинному раку легені й нейробластомах, лейкозі, після променевої і рентгенотерапії, після рентгенологічного обстеження. Концентрація НСЕ до 20 нг/мл може зустрічатися при доброякісних захворюваннях легень, при дрібноклітинному раку легень і нейробластомі - більше 25 нг/мл.

CYFRA-21-1 - розчинні фрагменти цитокератинів. Референтні величини CYFRA-21-1 у сироватці крові до 3,3 нг/мл. CYFRA-21-1 має добру специфічність по відношенню до доброякісних захворювань легень. Незначний підйом рівня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл виявляється при прогресуючих доброякісних захворюваннях печінки і при нирковій недостатності. CYFRA-21-1 є маркером аденокарциноми, недрібноклітинної і плоскоклітинної карцином легень, карциноми сечового міхура.

Онкомаркер HER-2/neu. Референтні величини онкомаркеру HER-2/neu у сироватці крові менше 15 нг/мл. Онкомаркер HER-2/neu - рецептор людського епідермального чинника зростання - білок, що виявляється на нормальних клітинах епідермального походження. У результаті протеолітичних процесів екстрацелюлярна частина рецептору HER-2/neu потрапляє у кров, де може бути ідентифікована. Виявляють наявність рецепторів HER-2/neu у біопсійному матеріалі та у сироватці крові, після чого призначають лікування герцептином (моноклональне антитіло до рецепторів HER-2/neu).

Визначення вмісту HER-2/neu у сироватці крові застосовують для: моніторингу жінок з метастатичним раком молочної залози; підбору пацієнтів до проведення специфічної терапії (герцептин); діагностики рецидивів раку молочної залози; визначення прогнозу і перебігу раку молочної залози; моніторингу специфічної терапії, а також лікування гормональними і хіміотерапевтичними препаратами.Онкомаркер СА 242. Референтні величини СА242 у сироватці крові менше 20 МО/мл. СА242 - глікопротеїн, який експресується на тому ж муциновому апопротеїні, що і СА 19-9. У доброякісних пухлинах експресія СА242 низька, а у разі злоякісних пухлин, навпаки, його експресія значно вища. СА242 - онкомаркер для діагностики і оцінки ефективності лікування раку підшлункової залози, раку товстого кишечника і прямої кишки.

Пухлинний антиген сечового міхура (ВТ). ВТ у сечі в нормі не виявляється. Визначення ВТ у сечі є скринінговим методом для діагностики раку сечового міхура, а також для динамічного спостереження за пацієнтами після оперативного лікування. Виявлення ВТ може бути псевдопозитивним при гломерулонефриті, інфекціях і травмах сечовивідних шляхів унаслідок попадання крові в сечу.

Бета-2-мікроглобулін. Референтні величини (32-МГ: у сироватці крові -660-2740 нг/мл, у сечі - 3,8-251,8 нг/мл. (32-МГ - низькомолекулярний білок поверхневих антигенів клітинних ядер. Присутність його у сироватці обумовлена процесами деградації і репарації окремих елементів клітин. Зменшення клубочкової фільтрації сприяє підвищенню рівня ( 2-МГ у крові, порушення функції ниркових канальців призводить до екскреції великих кількостей ( 2-МГ із сечею. До станів, при яких підвищується рівень сироваткового ( 2-МГ, відносяться: автоімунні захворювання, порушення клітинного імунітету (наприклад, пацієнти з СНІДом), стан після трансплантації органів. Підвищення рівня ( 2-МГ у спинномозковій рідині у хворих на лейкемію свідчить про залучення до процесу ЦНС. Визначення ( 2-МГ у крові і сечі проводять хворим при діагностиці гломерулонефриту і канальцевих нефропатій, а також для з' ясування прогнозу у пацієнтів з неходжкинськими лімфомами і особливо у пацієнтів з множинною мієломою (хворі з підвищеним рівнем мають значно нижчу тривалість життя, ніж хворі з нормальними значеннями).

Піруваткіназа М2-типу. Референтні величини піруваткінази М2-типу у сироватці крові менше 15,0 Од/л, пограничні значення - 15-20 ОД/л, патологічні значення - 20 Од/л і вище. Підвищений рівень ПК-М2 у крові вказує на наявність в організмі людини клітин із специфічним пухлинним метаболізмом незалежно від їх походження і локалізації і високо корелює з мірою злоякісності (стадії), але не гістологічним типом пухлини.

Схема призначення досліджень онкомаркерів (ОМ):

1)   визначити рівень ОМ перед лікуванням і надалі досліджувати ті онкомаркери, які були підвищені;

2)   після курсу лікування (операції) досліджувати через 2-10 днів (відповідно періоду напівжиття маркеру) з метою встановлення вихідного рівня для подальшого моніторингу;

3)   для оцінки ефективності проведеного лікування (операції) провести дослідження через 1 міс.;

4)   подальше вивчення рівня ОМ у крові проводити 1 раз на місяць протягом 1-го року після лікування, 1 раз на 2 місяці протягом 2-го року після лікування, 1 раз на 3 місяці протягом 3-5 років (рекомендації ВООЗ);

5)   проводити дослідження ОМ перед будь-якою зміною лікування;

6)   визначати рівень ОМ при підозрі на рецидив і метастазування;

визначати рівень ОМ через 3-4 тиж. після першого виявлення підвищеної концентрації.Схема раціонального використання ОМ для діагностики онкологічних захворювань наведена у табл. 2.

Таблиця 2


Визначення пухлинних маркерів

Примітка. КТ - кальцитонін; ТГ - тироглобулін; в - висока міра значущості маркера для конкретної пухлини; ♦ - середня міра значущості для конкретної пухлини; • - додатковий маркер для конкретної пухлини.Імунотерапія пухлин

У організмі існує цілий ряд механізмів, що дозволяють протистояти появі і розвитку пухлини. Як відомо, робота імунної системи направлена в тому числі і на елімінацію клітин, що несуть відмінності від нормальних тканин людини.

Застосування імунотерапевтичних заходів при лікуванні хворих з онкопатологією має на два підходи: 1) дія на імунну систему хворого з метою імунореабілітації; 2) дія на пухлину з метою імунотерапії.

До операції проводять імуномоніторинг - визначення імунного статусу; виявляють наявність специфічного пухлинного антигена; призначають імуномодулятори.

Після операції і хіміо-радіо-терапії здійснюють імуномоніторінг (визначають ІЛ-6, 10); проводять детоксикацію (ентеросорбцію, плазмаферез); призначають імуномодулятори тривалими курсами з урахуванням імунограми.

Імунотерапія пухлин

1.   Використання цитокінів - інтерлейкін 2, інтерферони, комбінації цитокінів (ІЛ-2 + ІНФ; ІЛ-2 + ІЛ-4 + ІЛ-12; ФНО + ІЛ-2; інші комбінації).

2.   Використання імуноцитів - лімфокін-активовані (ЛАК) + лімфоцити; лімфоцити, інфільтруючі пухлину (ЛІП), автолімфоцитотерапія.

3.   Використання цитокінів в комбінації з цитостатиками.

4.   Аплікаційне застосування: ЛАК з малими дозами цитокінів.

5.   Введення імунодомінантного пухлинного пептиду в антиген-презентуючі клітини.

6.   Перетворення пухлинної клітини в антиген-презентуючу за допомогою трансфекції генів ІЛ-2, 4, 7; інтерферону-гамма.

7.   Препарати на основі моноклональних антитіл.

Ефективність імунотерапії показана при наступних пухлинах: меланома, рак нирки, неходжкинська лімфома, волосатоклітинний лейкоз, рак прямої кишки, рак яєчника, гліоми, саркома м'яких тканин, рак сечового міхура.

Спроби стимуляції імунної системи для лікування раку робилися давно і неодноразово. Проте лише в останні роки вдалося добитися певного ефекту від вживання ряду імуномодулюючих препаратів. Перш за все, це бактерії і їх компоненти (БЦЖ), деякі синтетичні препарати (левамізол), інтерферони та інтерлейкіни. Найбільш ефективним є їх вживання при раку сечового міхура, раку нирки і меланомі. У інших випадках клінічний ефект неспецифічної імуностимуляції не дуже переконливий.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань