О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 59

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

Медикаментозний вовчаковий синдром викликають більше 50 лікарських засобів, серед них - ізоніазид, прокаїнамід, гідралазин. Медикаментозний вовчаковий синдром виявляється лихоманкою, міалгією, артралгією, артритом, серозитом, рідше - анемією. Ураження нирок спостерігається украй рідко. При лабораторних дослідженнях відмічається підвищення ШОЕ і рівня альфа-глобулінів і виявляються антинуклеарні антитіла. Останні можуть з' являтися при лікуванні ізоніазидом, прокаїнамідом і гідралазином у відсутність інших ознак лікарського вовчакового синдрому.

При медикаментозному вовчаковому синдромі виявляються антитіла до ДНК (не до дволанцюжкової, як при СЧВ, а до одноланцюжкової), антитіла до рібонуклепротеїду і гістонів.

Прояви медикаментозного вовчакового синдрому зазвичай оборотні, їх вираженість залежить від дози і тривалості прийому препарату. Лікування зазвичай не потрібне, досить лише відмінити препарат, що викликав захворювання. Інколи призначають аспірин або інші НПЗЗ. Потреба у кортикостероїдах виникає рідко. На перебіг СЧВ препарати, що викликають лікарський вовчаковий синдром, не впливають.

При гострому перебігу вже через 3-6 міс. появляється люпус-нефрит, нерідко з нефротичним синдромом.

При підгострому перебігу виражена хвилеподібність із залученням до патологічного процесу різних органів і систем і характерною полісиндромністю.

Хронічний перебіг захворювання тривалий час характеризується редицивами поліартриту і (або) полісерозиту, синдромами дискоїдного вовчаку, Рейно; лише на 5-10-му році поступово розвивається характерна полісиндромність.

Відповідно до клініко-лабораторної характеристики виділяють три міри активності процесу; високу (3-й ступінь), помірну (2-й ступінь) і мінімальну (1-й ступінь).

 

Лабораторні дослідження

Дослідження автоантитіл. Для підтвердження діагнозу СЧВ виявляють антинуклеарні антитіла методом імунофлюоресценції і антитіла до ДНК методом імуно-ферментного аналізу. У 20% хворих виявляють ревматоїдний чинник. При імунній гемолітичній анемії за допомогою прямої або непрямої проби Кумбса можна виявити антитіла до еритроцитів, при тромбоцитопенії визначаються антитіла до тромбоцитів, при лімфопенії - антитіла до одної або декількох субпопуляцій лімфоцитів. Антифосфоліпідні антитіла викликають підвищення АЧТЧ і протромбінового часу і можуть стати причиною тромбозів і мимовільних абортів. У сироватці можуть бути присутніми й інші автоантитіла, наприклад антитіла до рібонуклепротеїду, антигенів Ro/SS-A, La/SS-B і Sm. Антитіла до антигену Ro/SS-A виявляються і при інших захворюваннях, наприклад синдромі Шегрена, фотодерматозах. Проникаючи через плаценту, ці антитіла можуть викликати висип у плоду, характерний для червоного вовчаку, і вроджену АВ-блокаду. При загостренні СЧВ підвищується загальний рівень імуноглобулінів сироватки, хоча імунна відповідь на вакцини нерідко понижена.Для загострення СЧВ характерне збільшення ШОЕ.

У крові підвищений вміст фібриногену, гамма-глобулінів та інших фракцій глобулінів. Можливе підвищення рівня кріоглобулінів і C-реактивного білка.

LE-клітини. При змішуванні сироватки хворого з лейкоцитами і ядрами зруйнованих клітин утворюються LE-клітини. Крім того, у більшості хворих на СЧВ LE-клітини виявляються у плевральному, перитонеальному і перикарді-альному випоті та спинномозковій рідині.

Гемолітична активність комплементу під час загострення СЧВ нерідко понижена, поза загостренням може бути нормальною. Оскільки комплемент може активуватися як за класичним, так і за альтернативним шляхом, можливе зниження рівня як C3, так і C4. Серед хворих на СЧВ частіше, ніж серед населення в цілому, зустрічається спадкова недостатність компонентів комплементу C1, C2, C4 і C5.

Ураження нирок призводить до підвищення рівня і зниження кліренсу креатиніну (зменшуються значення клубочкової фільтрації сечі менше 60 мл/хв). При дослідженні сечі нерідко виявляються протеїнурія і гематурія, в осаді сечі -гіалінові, зернисті та еритроцитарні циліндри.

Великі діагностичні критерії СЧВ (розроблені Американською ревматологічною асоціацією): 1) «метелик»; 2) люпус-артрит; 3) люпус-нефрит; 4) люпус-пневмонит; 5) LE-клітини; 6) антинуклеарний чинник у високому титрі; 7) автоімунний синдром Верльгофа; 8) позитивний тест Кумбса при гемолітичній анемії; 9) гематоксилінові тільця у біоптаті; 10) характерна патоморфологія у біоптатах шкіри, нирок, лімфовузлів.

Малі діагностичні критерії СЧВ: лихоманка протягом декількох днів; невмотивована втрата маси тіла; неспецифічний шкірний синдром, полісерозит; лімфоаденопатія, гепатомегалія, спленомегалія; міокардит, ураження ЦНС, поліневрити; поліміозити, синдром Рейно, прискорення ШОЕ; лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія; антинуклеарний чинник у низькому титрі; LE-клітини.

Діагноз СЧВ достовірний за наявності трьох великих ознак, серед яких мають бути 1, 5, 6, 9.

 

Лікування

Загальні заходи. Слід уникати прямого сонячного світла, використовувати сонцезахисні засоби. При артриті ставлять теплі вологі компреси.

Медикаментозне лікування. При СЧВ використовуються ті ж препарати, що при ревматоїдному артриті.

Зовнішня терапія. Крім того, показане вживання сонцезахисних засобів з коефіцієнтом захисту не менше 15. При загостренні дискоїдного червоного вовчаку і підгострого шкірного червоного вовчаку призначають мазі (рідше креми і гелі), що містять фторовані кортикостероїди. При ураженні обличчя (для зниження ризику атрофії шкіри) застосовують нефторовані кортикостероїди.

Амінохинолінові препарати (делагіл - 0,25-0,5 г/добу, плаквеніл - 0,2­0,4 г/добу) використовують у лікуванні хворих з ураженням шкіри, при люпус-нефриті.

Гідроксихлорохін призначають у дозі 5-7 мг/кг/добу всередину тривало. Препарат знижує ризик ураження внутрішніх органів при червоному вовчаку і попереджає диссеміноване ураження шкіри.

Хлорохін і мепакрін призначають лише при важкому ураженні шкіри і виражених загальних симптомах. Початкова доза хлорохіна - 250-500 мг/добувсередину, підтримуюча - 250 мг/добу всередину. Мепакрін призначають у дозі 50­100 мг/добу всередину.

Глюкокортикоїди є основними препаратами патогенетичної терапії. Вони показані при загостренні хвороби, генералізації процесу з ураженням серозних оболонок, нирок, серця, легень, нервової системи та інших органів. Найчастіше призначають преднізолон або метилпреднізолон, що мають високу терапевтичну активність.

Преднізолон у дозі 40-60 мг/добу призначають при гострому і підгострому перебігу хвороби (3-й ступінь активності), а за наявності нефротичного синдрому або менінгоенцефаліту - у дозі 60 мг і більш. При гострому і підгострому перебігу (2-й ступінь активності), а також при хронічному перебігу (2-3-й ступінь активності) переважна доза 30-40 мг, а при 1-му ступені активності - 15-20 мг/добу Курс 4-8 тижнів. Лікування глюкокортикостероїдами у максимальній дозі проводять до вираженого клінічного ефекту, потім повільно і поступово знижують до підтримуючої дози 5-10 мг/добу.

Метилпреднізолон вводять в/в: пригнічуюча терапія 500-1000 мг відповідно до схеми інтенсивної терапії, підтримуюча - 500-1000 мг 1 раз на місяць (до 24 місяців), надалі дозу зменшують, підтримуючу терапію проводить роками.

Інтенсивна терапія СЧВ. Основні показання до застосування пульс-терапії: 1. Активний люпус-нефрит (особливо з нефротичним синдромом, артеріальною гіпертензією, швидким підвищенням рівня креатиніну). 2. Гостре важке ураження ЦНС (менінгоенцефаліт, енцефаломієло-полірадикулоневрит, поперечний мієліт).

3.   Гематологічний криз, глибока тромбоцитопенія. 4. Виразково-некротичний шкірний васкуліт. 5. Легеневий васкуліт. 6. Висока активність хвороби, резистен­тна до терапії. Основний метод інтенсивної терапії системного червоного вовчаку -пульс-терапія - проводиться метилпреднізолоном у дозі 500-1000 мг/добу внутрішньовенно.

Найбільш поширені методики інтенсивної терапії: 1. Класична пульс-терапія - по 1000 мг метилпреднізолону на добу в/в крапельно протягом 3 днів (3000 мг на курс). 2. Введення в/в зменшених доз метилпреднізолону (250­500 мг/добу) до досягнення сумарної дози близько 3000 мг на курс. 3. Щомісячне введення внутрішньовенно 1000 мг метилпреднізолону протягом 6-12 місяців.

4.   Комбінована пульс-терапія в/в 1000 мг метилпреднізолону 3 дні підряд + 1000 мг циклофосфану у 1-й або 2-й день (метилпреднізолон і циклофосфан вводяться послідовно).

Показання до призначення цитостатиків (зазвичай у комбінації із звичайними дозами кортикостероїдів): 1) висока активність СЧВ і швидкий прогрес захворювання; 2) активні нефротичні і нефрітичні синдроми; 3) недостатня активність кортикостероїдів; 4) необхідність швидко зменшити переважну дозу преднізолону при появі виражених побічних дій; 5) необхідність зменшити підтримуючу дозу преднізолону, якщо вона перевищує 15-20 мг/добу; 6) кортикостероїд-залежність.

Найчастіше застосовують азатіоприн (імуран) і циклофосфамід у добовій дозі від 100 до 200 мг (1-3 мг/кг). У цій дозі препарат призначають протягом 2­2,5 місяців, потім переходять до підтримуючої дози 30-100 мг/добу протягом багатьох місяців і років.

Циклофосфамід 50-200 мг/добу всередину або 750 мг/м в/в кожні 1-3 міс., ефективний при осередковому і дифузному проліферативному гломерулонефриті.Серед побічних дій слід зазначити панцитопенію, алопецію і геморагічний цистит, при тривалому вживанні циклофосфамід підвищує ризик злоякісних новоутворень і безпліддя.

Метотрексат у дозі 15 мг/тиждень ефективний при артриті. При патології нирок і підвищеній чутливості до сонячного світла метотрексат призначають з обережністю.

Необхідний контроль аналізів крові (повний гематологічний комплекс, що включає підрахунок тромбоцитів) і сечі кожні 5-7 днів.

З метою посилення протизапальної і імуносупресивної терапії проводиться комбінована пульс-терапія метилпреднізолоном і циклофосфаном (у 1-й день по 1000 мг метилпреднізолону і циклофосфану вводять в/в крапельно, у подальші

2  дні в/в по 1000 мг метилпреднізолону).

НПЗЗ зменшують лихоманку, мають протизапальну і знеболюючу дію, але не уповільнюють прогресування хвороби. З особливою обережністю ці препарати слід використовувати у хворих з ураженням нирок і печінки.

При підгострому і хронічному перебігу СЧВ призначаються нестероїдні протизапальні препарати: диклофенак (150 мг/добу), мелоксикам (75-150 мг/добу), целікоксиб (100-150 мг/добу). Ці препарати призначають тривало до стихання запальних змін у суглобах і нормалізації температури тіла.

Внутрішньовенне введення імуноглобуліну (сандоглобулін, імуноглобулін людини нормальний): 1. Блокада FC-рецепторів і FC-залежного синтезу авто анти­тіл. 2. Антиідіотипічна активність. 3. Модуляція активності Т-лімфоцитів і синтезу цитокінів. 4. Зміна структури і розчинності циркулюючих імунних комплексів.

Циклоспорин А - механізм дії при СЧВ пов'язаний з пригніченням синтезу інтерферону-альфа і здатністю пригнічувати експресію ліганду CD40 на мембрані Т-лімфоцитів. При СЧВ застосовують невисокі дози циклоспорину А (менше 5 мг/кг/добу, частіше 2-2,5 мг/кг/добу). Показана ефективність при люпус-нефриті (виражений антипротеїнуричний ефект), тромбоцитопенії, анемії і лейкопенії, шкірних проявах СЧВ, рефрактерному до терапії полісерозиті і артриті. На фоні терапії циклоспорином А знижується рівень антикардіоліпінових і антитромбо-цитарних антитіл.

Міофетіл мікофенолат (селлсепт) - селективний імуносупресант. Активна сполука - мікофенольна кислота - неконкурентний інгібітор ферменту, лімітую­чого швидкість синтезу гуазинових нуклеатидів. Призначають по 250 мг 1-3 рази на добу протягом тижня, курси повторюють в залежності від результатів імунограми. Випускають в капсулах по 250 мг.

Рітуксимаб призначають за наявності вовчакового нефриту в дозах від 1000 до 2000 мг по 375 мг/м щотижня протягом 4 тижнів на фоні терапії глюкокорти-коїдами і цитостатиками у невеликих дозах. Вживання рітуксимабу в хворих

3  високою активністю, обумовленою ненирковими проявами СЧВ, - цитопенією, поліартритом, серозитом, пневмонитом і антифосфоліпідним синдромом, - може призвести до значного поліпшення вже через декілька днів терапії.

Плазмаферез є методом вибору при гострих станах і вкрай високій активності хвороби, резистентності до терапії. Плазмаферез проводиться курсом по 3-6 процедур через день або 2 рази на тиждень, а також програмно - 1 раз на місяць щомісячно протягом року і більше, і, щоб уникнути синдрому «рикошету», завжди поєднується з подальшим в/в введенням глюкокортикоїдів і циклофосфану.Опромінення лімфатичних вузлів (локальне опромінення піддіафраг-мальних лімфатичних вузлів у дозі 4 Гр або тотальне опромінення).

Антиагреганти і антикоагулянти: гепарин 5-10 тис. Од 4 рази на добу підшкірно; дипірідамол (курантил) 150 мг на добу; пентоксифілін (трентал) 100­200 мг 3 рази на добу.

При стиханні активних вісцеритів застосовують лікувальну фізкультуру, масаж.

 

Лікування неактивної фази СЧВ

Хворі СЧВ беруться під диспансерне спостереження лікарями-ревматологами, які оглядають хворого не менш 4-х раз на рік. Один раз на рік їх обстежує невропатолог, отоларинголог, стоматолог, а окуліст - 1-2 рази на рік.

У період неактивної фази захворювання хворі продовжують прийом підтримуючої дози глюкокортикостероїдів і делагілу.

 

Лікування окремих проявів СЧВ

При антифосфоліпідному синдромі для профілактики тромбозів призначають аспірин у низьких дозах, хлорохін, гідроксихлорохін та інші препарати, пригнічуючі агрегацію тромбоцитів. Кортикостероїди знижують титр антифосфоліпідних антитіл, але не зменшують ризик тромбозів. Якщо за допомогою антиагрегантів не вдається запобігти тромбозу, довічно призначають варфарін. При вагітності хворим призначають гепарин.

При тромбоцитопенії застосовують даназол, 200-600 мг/добу всередину, у важких випадках - нормальний імуноглобулін для в/в введення, 500 мг/кг/добу протягом декількох діб.

При ураженні шкіри, коли неефективні інші засоби, застосовують ретиноїди, наприклад ізотретиноїн, 20-80 мг/добу всередину, у поєднанні з сонцезахисними засобами або дапсоном, 50-200 мг/добу всередину, або клофазиміном, 100 мг/добу всередину. Дапсон призначають після виключення недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

 

Змішане захворювання сполучної тканини

Клінічна картина. Для змішаного захворювання сполучної тканини характерне поєднання симптомів склеродермії, ревматоїдного артриту, поліміозиту і СЧВ. Близько 10% хворих на СЧВ задовольняють критеріям змішаного захворювання сполучної тканини, розробленим Американською ревматологічною асоціацією. Зазвичай змішане захворювання сполучної тканини більш всього нагадує склеродермію. Спостерігаються артрити і артралгія, набряк кистей, синдром Рейно, порушення моторики стравоходу, міозит, збільшення лімфовузлів, лихоманка, серозит, гепатоспленомегалія. Ураження нирок характерне для дітей, у дорослих зустрічається рідко.

 

Класифікація МКХ-10

Системні ураження сполучної тканини неуточнені - M35.9.

Лабораторні дослідження. Характерний високий титр антитіл до рібонуклеопротеїду і відсутність або низький титр антитіл до інших ядерних антигенів і ДНК. При дослідженні антинуклеарних антитіл методом імунофлюо­ресценції спостерігається плямисте фарбування зрізів тканин. У деяких хворих є ознаки декількох автоімунних захворювань, але, на відміну від хворих на змішане захворювання сполучної тканини, відсутні антитіла до рібонуклеопротеїду. В цьому випадку, якщо наявні ознаки задовольняють критеріям відразу декількох автоімунних захворювань, ставлять діагноз перехресного синдрому, а якщо ні -діагноз недиференційованого захворювання сполучної тканини. Згодом зазвичай з' являються ознаки, що дозволяють поставити діагноз того або іншого захворювання: ревматоїдного артриту, СЧВ, системної склеродермії тощо.

Лікування залежить від клінічної картини і направлене на переважаючі прояви захворювання.

 

Поліміозит (код МКХ-10 M33.2) - автоімунне захворювання, що супроводжується ураженням скелетних м' язів. Захворювання може початися у будь-якому віці, проте найчастіше - у 50-70 років (ревматоїдний артрит і СЧВ розвиваються зазвичай у молодшому віці). Близько 70% хворих - жінки. Вважається, що у патогенезі захворювання беруть участь T-лімфоцити і антитіла до тРНК-синтетаз - ферментів білкового синтезу, які забезпечують приєднання амінокислоти до тРНК.

Клінічна картина. Існує декілька класифікацій поліміозиту.

Первинний поліміозит (код МКХ-10 M33.2) Захворювання починається раптово або поступово. Характерні слабкість проксимальних м' язів, міалгія, атрофія м' язів, артралгія, у деяких хворих захворювання починається з лихоманки, ознобу і синдрому Рейно. Першими найчастіше уражуються м' язи гомілок. Хворі скаржаться на те, що насилу встають із стільця. Потім приєднується ураження м' язів шиї, плечей і стегон і виникає дисфагія - хворому важко ковтати рідину, і вона виливається через ніс. Дисфагія часто призводить до аспірації їжі. Кортикостероїди при цій формі поліміозиту помірно ефективні, інколи потрібне призначення імунодепресантів.

Дерматополіміозит (код МКХ-10 M33). Початок захворювання такий же, як при первинному поліміозиті. Проте для дерматополіміозиту характерний висип червоного або лілового кольору довкола очей, на вилицях і над міжфаланговими суглобами (папули Готтрона). У важчих випадках висип поширюється на ділянку колінних, ліктьових і гомілковостопних суглобів, а також на шию і верхню частину спини у вигляді шалі. На пізніх стадіях захворювання виникають лущення, атрофія шкіри, можливий некроз. Ураження шкіри може супроводжувати або передувати ураженню м' язів, але практично ніколи не зустрічається без поліміозиту.

Дермато(полі)міозит при злоякісних новоутвореннях (код МКХ-10 M36.0). Злоякісні новоутворення у чоловіків старше 40 років часто супрово­джуються поліміозитом, тому при розвитку захворювання у цьому віці потрібне ретельне обстеження. Найчастіше поліміозит зустрічається при раку легені, передміхурової залози, шлунка, товстої кишки, яєчників і молочної залози. Інколи поліміозит виникає при лімфомах. Кортикостероїди неефективні, поліпшення настає після лікування основного захворювання.

Юнацький дерматополіміозит (код МКХ-10 M33.0) майже завжди супроводжується висипом і міалгією (більш вираженою, ніж у дорослих). Захворювання звичайно неухильно прогресує. Прогноз менш сприятливий, ніж при інших формах поліміозиту. Часто розвиваються атрофія, звапніння і оссифікація м' язів, контрактури. Характерна особливість дитячого дерматоміозиту - васкуліти ітромбози з ураженням ШКТ, що виявляються болем у животі, виразкою слизової оболонки, шлунково-кишковою кровотечею і навіть перфорацією кишечника.

Поліміозит при інших автоімунних захворюваннях: синдромі Шегрена, змішаному захворюванні сполучної тканини, СЧВ і ревматоїдному артриті.

Міозит з включеннями - рідкісна форма поліміозиту - виявляється слабкістю дистальних м' язів. При біопсії уражених м' язів виявляються включення у м'язових волокнах. Активність м'язових ферментів підвищена не сильно. Кортикостероїди при цій формі поліміозиту неефективні.

За класифікацією МКХ-10 виділяють також: інші дерматоміозити (код МКХ-10 M33.1), дерматополіміозит неуточнений (код МКХ-10 M33.9), системні ураження сполучної тканини при інших хворобах, класифікованих в інших рубриках (код МКХ-10 M36.8) (наприклад, дерматоміозит як ускладнення іншого непухлинного захворювання).

Діагностика. Діагноз ставиться на підставі характерної клінічної картини, підвищення активності КФК, альдолази і трансаміназ у крові, результатів ЕМГ і біопсії м' язів. Проте поліміозит не можна виключити навіть у відсутність характерних лабораторних ознак захворювання.

Імунологічна лабораторна діагностика дозволяє виявити:

1.  Міозитспецифічні антитіла до аміноацилсинтетаз транспортної РНК (антисинтетазні антитіла).

2.  Антитіла до гистиділ - тРНК-синтетази (Jo-1) в 50% хворих дерматоміозитом.

3.  Наявність антисинтетазного синдрому (гострий початок, атитіла синте-тазні, інтерстиціальне ураження легень, лихоманка, симетричний артрит, феномен Рейно, ураження шкіри кистей за типом «руки механіка»).

Електроміографія виявляє зміни, характерні для ураження як нервів (спонтанні фібриляції, підвищена збудливість при введенні електродів і позитивні потенціали), так і м'язів (низькоамплитудні поліфазні потенціали дії рухових одиниць).

Гістологічне дослідження. Виявляються дегенерація, вакуолізація і некроз м' язових волокон. Уражуються переважно волокна, розташовані на периферії м'язових пучків. У м'язовій тканині і стінках судин нерідко виявляються інфільтрати, що складаються з лімфоцитів і нейтрофілів, периваскулярні інфільтрати з великою кількістю В-лімфоцитів. Інколи при дерматоміозиті спостерігається картина, характерна для васкулітів.

Серологічні дослідження у діагностиці поліміозиту малоінформативні. У невеликої частини хворих виявляється ревматоїдний чинник, антинуклеарні антитіла, антитіла до антигенів Pm-1, Scl-70 і Jo-1.

Лікування. Призначають преднізолон, 60 мг/добу всередину, або інший кортикостероїд в еквівалентній дозі. У міру поліпшення стану дозу поступово знижують. За декілька тижнів до підвищення м' язової сили знижуються активність КФК і альдолази, а також ШОЕ. Підтримуючі дози преднізолону в більшості випадків складають 10-20 мг/добу всередину. Для зменшення ризику побічної дії кортикостероїди призначають через день.

Якщо після 6 тижнів лікування кортикостероїдами стан не покращується або захворювання продовжує прогресувати, призначають метотрексат, 15 мг/тиждень всередину, поступово збільшуючи дозу до 50 мг/тиждень. Метотрексат у дозі більше 20 мг/тиждень зазвичай вводять парентерально.Азатіоприн 2-3 мг/кг/добу всередину. При лікуванні азатіоприном щомі­сячно проводять загальний аналіз крові і кожні 3 міс. визначають біохімічні показники функції печінки. При неефективності лікування і після виключення злоякісних новоутворень призначають циклофосфамід, циклоспорин, хлорамбуцил або комбінацію цих препаратів.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань