О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія - страница 64

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 

 

 

Джерела учбової інформації

1.   Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / [Г.М. Дранік, О.С. При­луцький, Ю.І. Бажора та ін.]; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров'я, 2006. - 888 с.

2.   Казмірчук В.Є. Клінічна імунологія і алергологія / В.Є. Казмірчук, Л.В. Ковальчук. - Вінниця: Нова книга, 2006. - 504 с.

3.   Андрєйчин М. А. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / Андрєй-чин М.А., Чоп'як В.В., Господарський І.Я. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. - 372 с.

4.   Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / под ред. А. В. Караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 651 с.

5.   Алергологія: підручник [Вороненко Ю.В., Кузнецова Л.В., Пухлик В.М. та ін.]; за ред. Вороненка Ю.В., Кузнецової Л.В. - К., 2008. - 366 с.

6.   Пухлик Б.М. Елементарна алергологія / Пухлик Б.М. - Вінниця: Велес, 2002. - 148 с.

7.      Клинические рекомендации: Аллергология / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной.- М.: ГЭОТАР - Медицина, 2006. - 240 с.

8.    Наглядная аллергология / М. Рёкен, Г. Греверс, В. Бургдорф; пер с англ. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 238 с.

9.    Лікувальна тактика при невідкладних станах в алергології [Кузнєцова Л.В., Альошина Р.М., Фролов В.М. та ін.]; за ред. Кузнецової Л.В. - К., 2009. - 56 с.

 

Механізми алергічних реакцій

Алергія - це стан, імунна відповідь при якому різко посилена і супроводжується пошкодженням власних клітин і тканин. Алергічна реакція - це імунна реакція, при якій контакт з антигеном призводить до надмірної продукції антитіл або проліферації Т-лімфоцитів.

За класифікацією П. Джелла і Р. Кумбса виділяють чотири типи алергічних реакцій. На даний час використовують модифіковану класифікацію алергічних реакцій з виділенням, принаймні, 5 типів реакцій (табл. 1).

Тип алергічної реакції, клас гіперчутливості (ГЧ), час реалізації

Імунологічний механізм

Медіатори процесу

Клінічні приклади

Тип І. Реагіновий (анафілактичний) тип, ГЧ негайного типу Від секунд - до 30 хв (реакції пізньої фази)

Фіксація комплексів алерген-антитіло (IgE і !gG4) на мастоцитах (алергоцитах) і базофілах. При повторному контакті з алергеном -дегрануляція клітин

Гістамін, серотонін, гепарин, тромбоцито-активаційний чинник, лейкотрієни (поволі реагуюча субстанція й ін.), чинники хемотаксису еозинофілів, нейтрофілів, простагландіни

Анафілактичний шок, анафілактоїдні реакції, атопічна бронхіальна астма, поліноз, алергічний кон'юнктивіт, алергічний риніт, алергічна кропив' янка, набряк Квінке, інсектна алергія

Тип ІІ. Цитотоксичний (цитологічний) тип, ГЧ негайного типу. До 24 год.

Фіксація антитіл класу IgG (окрім !gG4) і IgM до структур, розміщених на поверхні власних клітин або конформаційно змінених власних білків за рахунок активації комплементу, фагоцитозу або антитіло-опосредко-ваної клітинної цитотоксичності

Комплемент, супероксидний аніон-радикал, лізосомальні ферменти у поліморфноядерних клітинах

Автоімунна гемолітична анемія, гемолітична хвороба новонароджених, автоімунний тиреоїдит, хвороба Гудпасчера, алергічний медикаментозний агранулоцитоз, тромбоцитопенія, сироваткова хвороба, системний червоний вовчак та ін.

Тип ІІІ. Імуно-комплексний тип, феномен Артюса,

ГЧ негайного типу.

3-8 год.

Утворення циркулюючих комплексів алергенів і автоалергенів з IgG або ^М-антитілами і С3Ь -компонентом комплементу

Комплемент, лізосомальні ферменти, кініни, супроксидний аніон радікал, гістамін, серотонін

Сироваткова хвороба, місцеві реакції за типом феномену Артюса, алергічні альвеоліти («легені фермера» та ін.), гломерулонефрит, артеріїт, ендокардит

Тип ІУ. Сповільнений тип, (клітинно-опосередковані реакції туберкулінового типу), ГЧ сповільненого типу. 24-48 год. і більше

Взаємодія алергену з лімфоцитами (Т-ефекторами ГЧСТ), цитотоксична дія сенсибілізованих Т-ефекторів через лімфокіни

Лімфокіни (чинник перенесення, трансформації, чинник гальмування міграції макрофагів, інтерферон та ін.), лімфоцити

Алергічний контактний дерматит, реакція відторгнення алотрансплантату, інфекційно-алергічні захворювання (туберкульоз, лепра, бруцельоз, сифіліс, грибкові захворювання шкіри і легень, протозойні інфекції)

рецепторів або конформаційно сполучених з рецепторами детермінант

інсулінозалежний цукровий діабет, виразкова хвороба, резистентна до Н1-блокаторів

опосередкована автосенсибілізація обумовлена антитілами (дією антирецепторних або антиефекторних антитіл), ГЧ негайного типу.

До 24 год.

Протипухлинний захист

Антитілозалежна клітинна цитотоксичність*

Взаємодія IgG автоантитіл | Авто-антитіла до з рецепторами власних клітин, антитіл до гормонів або цитокінів. Як результат - гіперсти-муляція або блокування специфічної активності клітин (щитоподібної або підшлункової залоз, Т-лімфоцитів Багато клітин, зокрема мононуклеарні, еозино­філи, поліморфноядерні Базофіли, лімфоцити

Контактний дерматит

Шкірна базофільна гіперчутливість**

*/** На думку багатьох фахівців, ці реакції не укладаються у стандартні типи алергічних реакцій, оскільки мають свої істотні особливості (Ліберман, Кроуфорд, 1986; Л.Йегер, 1990).Алергічні реакції негайного типу, типу анафілаксії, реагінові реакції, ^Е-залежні реакції, атопічні реакції (тип І)

Імунопатологічний    механізм,    обумовлений    підвищенням продукції специфічних антитіл класу IgE у відповідь на контакт з певним алергеном. Алергічна реакція негайного типу має ряд фаз:

1)   імунологічна фаза: а) контакт з антигеном на поверхні шкіри, слизової оболонки носу, бронхів, ШКТ чи безпосередньо з макрофагом; макрофаг поглинає алерген і представляє його Т-хелперам 2-го типу, котрі починають продукувати цитокіни, які стимулюють проліферацію В-лімфоцитів, їх трансформацію у плазматичні клітини з подальшою продукцією IgE антитіл; б) синтез IgE; в) фіксація IgE на поверхні опасистих клітин і базофілів крові; г) повторний контакт з тим же антигеном; д) зв' язування антигену з IgE на поверхні опасистих клітин чи базофілів;

2)   патохімична фаза, яка полягає у вивільненні раніше синтезованих медіаторів з опасистих клітин після утворення на їх поверхні імунних комплексів і викид з опасистих клітин медіаторів;

3)   патофізіологічна фаза, яка полягає у дії цих медіаторів на відповідні рецептори органів і тканин.

Стимулювати вироблення IgE антитіл здатні білкові речовини або комплекс білка з вуглеводом чи з іншою сполукою. Для алергічної реакції анафілактичного типу не має значення кількість антигена. За молекулярною масою і імуногенністю антигени діляться на дві групи: повні антигени і гаптени. До повних антигенів відносяться антигени пилку, епідермісу і сироватки тварин. Ці антигени самі здатні викликати синтез IgE антитіл. Основу повного антигена складає поліпептидний ланцюг. До гаптенів належать полісахариди, органічні та неорганічні сполуки, метали. Гаптени не здатні самі викликати утворення IgE.

Т-хелпер 2-го типу розпізнає антиген у вигляді пептиду, що представляється антиген-презентуючою клітиною (АПК) на молекулі головного комплексу гістосумісності ІІ класу (МНС ІІ класу). Антигенні детермінанти розпізнаються В-лімфоцитами, які починають диференціюватися і виробляти IgE під дією активованих Т-хелперів 2-го типу.

Синтезовані в організмі IgE антитіла зв'язуються переважно з опасистими клітинами або базофілами крові. Опасисті клітини присутні у слизових оболонках, органах і тканинах, в тому числі у рихлій сполучній тканині, що оточує судини.

IgE зв'язуються з рецепторами до Fc-фрагменту, що експресовані на поверхні опасистих клітин. На поверхні опасистої клітини одночасно присутні IgE, направлені проти різних антигенів. Кількість молекул IgE, пов'язаних з опасистими клітинами, залежить від рівня IgE у крові. Опасисті клітини хворих на алергію несуть на 30% більше молекул IgE, ніж опасисті клітини здорових.

При ІgE-залежній активації антиген повинен з'єднатися принаймні з двома молекулами IgE на поверхні опасистої клітини, тому антигени, що несуть одну ділянку зв' язування з антитілом, не активують опасисті клітини. Зв' язування двох сусідніх молекул IgE алергеном стягує Fc-рецептори на мембрані, що призводить до її конформації, активації клітини і її дегрануляції з вивільненням медіаторів, перш за все гістаміну. Здатність опасистих клітин вивільняти гістамін під дією антигенів у різних людей виражена неоднаково, причини цієї відмінності невідомі. Вивільнення медіаторів з опасистих клітин не призводить до руйнування самої клітини (табл. 2.). У алергічних реакціях негайного типу беруть участь і цитокіни.
Механізми вивільнення медіаторів Звільнення біологічно-активних речовин з опасистих клітин підрозділяють на імунне ^gE-залежне) і неімунне (незалежне). До незалежних активаторів опасистих клітин відносяться рентгеноконтрастні речовини, деякі фракції комплементу (анафілатоксини C3a, C4a, C5a), нейропептиди (субстанція P), АТФ, інтерлейкіни-1, 3. Неімунне вивільнення біологічно активних речовин з опасистих клітин відбувається під дією фізичних чинників: холоду (холодова кропив' янка), механічного подразнення(уртикарний дермографізм, контактна кропив' янка), сонячного світла (сонячна кропив' янка), тепла і фізичного навантаження (холінергічна кропив' янка).

До речовин, пригнічуючих дегрануляцію опасистих клітин, відносяться цАМФ, ЕДТА, кромолін.

 

Медіатори гранул опасистих клітин

1.     Гістамін, перший встановлений медіатор алергії, синтезується з
амінокислоти гістидину шляхом декарбоксилювання. Гістамін депонується у
гранулах опасистих
клітин і базофілів у вигляді комплексу з протеогліканами.
Концентрація гістаміну в опасистих
клітинах слизових оболонок висока, а у
тромбоцитах
і базофілах істотно менше. Вміст гістаміну в крові коливається
протягом доби
і в середньому складає 300 пг/мл. Пік дії гістаміну спостерігається
через 1-2 хв
після його вивільнення, тривалість дії - до 10 хв. Основний шлях
інактивації гістаміну - дезамінування гістаміназою і метилування
N-метилтрансферазою. Частина гістаміну зв'язується з білками сироватки крові,
що дозволяє вирахувати гістамінопектичний індекс. Вивільнений з депо гістамін
діє через Н
1-, Н2- і Н3- рецептори. Н1-рецептори переважають у шкірі і гладких
м' язах, Н
2-рецептори - у слизовій оболонці шлунку, а Н3-рецептори - у головному
мозку. Стимуляція Н1-рецепторів викликає скорочення гладких м' язів бронхів і
ШКТ, підвищення проникності судин, посилення секреції слизу залозами слизової
оболонки носа, набряк слизових оболонок, шкіри та підшкірної клітковини, парез
периферичних прекапілярів шкіри, подразнення нервових закінчень і свербіж.
Стимуляція Н
2-рецепторів призводить до підвищення секреції шлункового соку і
підвищення його кислотності, скорочення гладких м' язів стравоходу, підвищення
проникності і розширення судин, утворення слизу в дихальних шляхах і свербіння.
Через Н2-рецептори відбувається і пригнічення вивільнення медіаторів з базофілів і
опасистих клітин шкіри (але не легень) - це так званий механізм саморегуляції
дегрануляції опасистих клітин. Через Н
3-рецептори відбувається пригнічення
синтезу гістаміну в ЦНС. Гістамін грає важливу роль у регуляції імунної відповіді,
оскільки Н
2-рецептори присутні на цитотоксичних Т-лімфоцитах і базофілах, а
стимуляція цього рецептора гістаміном призводить до активації Т-супресорів.

2.    Медіатори з ферментативними властивостями. У гранулах опасистих клітин шкіри і власної пластинки слизової оболонки кишечнику міститься хімаза (хімотриптична протеаза), а у гранулах опасистих клітин легень - триптаза. Хімаза перетворює ангіотензиноген на ангіотензин і активує IL-1. Триптаза розщеплює кініноген до кініну ІІ і знижує активність скипання крові, розщеплює С3 а компонент комплементу. Вивільнення протеаз з гранул опасистих клітин викликає: 1) пошкодження базальної мембрани судин і вихід клітин крові у тканини; 2) підвищення проникності судин; 3) руйнування уламків клітин; 4) активацію чинників зростання, що беруть участь в загоєнні ран. Триптаза досить довго зберігається у крові, у зв' язку з чим у клінічній практиці може використовуватися для діагностики хворих системним мастоцитозом. При дегрануляції опасистих клітин вивільняються й інші ферменти - арилсульфатаза, калікреїн, супероксиддисмутаза і екзоглюкозидази.

Структурні протеоглікани. Гранули опасистих клітин містять: гепарин -протеоглікан, антикоагулянт, що пригнічує активність комплементу, і хондроїтинсульфати - протеоглікани із сильним негативним зарядом, що немають антикоагулянтної активності. Вони зв'язують позитивно заряджені молекули гістаміну і нейтральних протеаз та інактивують їх.

4. Хемотаксичні медіатори. Дегрануляція опасистих клітин призводить до вивільнення чинників хемотаксису із залученням у місце алергічного запалення еозинофілів, нейтрофілів, макрофагів і лімфоцитів. Міграцію еозинофілів викликають анафілактичний чинник хемотаксису еозинофілів (ЕХФ-А) та чинник активації тромбоцитів (ЧАТ). При алергічних реакціях негайного типу з опасистих клітин вивільняються й інші медіатори, що викликають направлену міграцію нейтрофілів, наприклад високомолекулярний чинник хемотаксису нейтрофілів і лейкотрієн B4. Привернуті у вогнище запалення нейтрофіли виробляють вільні радикали кисню, які викликають пошкодження тканин.

 

Медіатори, що синтезуються при активації опасистих клітин

1.   Метаболіти арахідонової кислоти. Циклоксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти призводить до утворення простагландинів і тромбоксану A2, ліпоксигеназний - до утворення лейкотрієнів. Під впливом циклооксигенази утворюється простагландин І2 (простациклін), простагландин F2a, простагландин Е2, простагландин D2, тромбоксан А2. В опасистих клітинах легень синтезуються як простагландини, так і лейкотрієни, у базофілах - тільки лейкотрієни. Поява простагландину D2 у сироватці свідчить про дегрануляцію і розвиток ранньої фази алергічної реакції негайного типу. По ліпооксигеназному шляху спочатку утворюється лейкотрієн А4, подальший метаболізм якого призводить до утворення лейкотрієну В4 і лейкотрієну С4. З останнього утворюється лейкотрієн D4 і лейкотрієн Е4. Лейкотрієн B4 - це основний чинник активації і хемотаксису лейкоцитів у алергічних реакціях негайного типу. Суміш лейкотрієнів С4, лейкотрієну D4, лейкотрієну E4 раніше була відома як поволі реагуюча субстанція анафілаксії (ПРСА), яка викликає тривалий і могутній спазм гладенької мускулатури у бронхах і ШКТ. При цьому лейкотрієни, на відміну від гістаміну, який діє переважно на дрібні бронхи, діють і на крупні бронхи. Лейкотрієни C4, D4 і E4 стимулюють скорочення гладких м'язів бронхів, секрецію слизу і підвищують проникність судин.

Біологічні ефекти лейкотрієнів опосередковані дією на специфічні рецептори, антагоністи яких застосовуються при лікуванні бронхіальної астми (зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст).

2.   Чинник активації тромбоцитів (ЧАТ) синтезується в опасистих кліти­нах, нейтрофілах, моноцитах, макрофагах, еозинофілах і тромбоцитах. Руйнує ЧАТ ацетилгідролаза. Внутрішньошкірне введення ЧАТ призводить до появи еритеми і пухиря, а інгаляція ЧАТ викликає сильний бронхоспазм, еозинофільну інфільтрацію слизової оболонки дихальних шляхів і підвищення реактивності бронхів. ЧАТ стимулює агрегацію тромбоцитів з подальшою активацією чинника Хагемана і калікреїн-кінінової системи з утворенням брадикініну.

3.   Брадикінін розширює судини і підвищує їх проникність, викликає тривалий бронхоспазм, подразнює больові рецептори, стимулює утворення слизу в дихальних шляхах і ШКТ.

Аденозін утворюється з АТФ при ^Е-опосередкованій дегрануляції опасистих клітин. У хворих на екзогенну бронхіальну астму після контакту з алергеном рівень аденозіну в сироватці підвищується. Інгаляція аденозіну в хворих на бронхіальну астму призводить до появи бронхоспазма. Зв'язування аденозіну зрецепторами призводить до зниження рівня цАМФ у клітині та посилення її дегрануляції. Ці рецептори можна блокувати за допомогою похідних метилксантину, що і пояснює один з можливих терапевтичних ефектів еуфіліну при астмі.

5.   Серотонін вивільняється з тромбоцитів при їх агрегації і викликає нетривалий бронхоспазм.

6.   Комплемент. Активація комплементу можлива як за альтернативним (комплексами IgE з антигеном), так і за класичним шляхом - плазміном (він, у свою чергу, активується чинником Хагемана). У обох випадках у результаті утворюються анафілатоксини - C3a, C4a і C5a.

7.   Цитокіни. Опасисті клітини продукують велику кількість цитокінів, зокрема, чинник некрозу пухлин - альфа (TNF-a), інтерлейкіни-3, 4, 5, 6 і GM-CSF, регулюючі основні взаємодії між Т-хелпером 2-го типу, В-лімфоцитом, еозинофілом і опасистою клітиною (табл. 3).

Таблиця 3

Цитокіни

 

Цитокін

Основні джерела

Основні функції

Інтерлейкін-1

Макрофаги

Бере участь в імунних і запальних реакціях. Стимулює продукцію білків гострої фази запалення. Активує Т-лімфоцити, що покояться

Інтерлейкін-2

Т-лімфоцити

Чинник зростання Т-лімфоцитів

Інтерлейкін-3

Т-лімфоцити

Поліпотентний колонієстимулюючий чинник -стимулює всі паростки кровотворення

Інтерлейкін-4

Т-лімфоцити

Поліпотентний колонієстимулюючий чинник -стимулює всі паростки кровотворення

Інтерлейкін-5

Т-лімфоцити

Чинник зростання і диференціювання В-лімфоцитів. Стимулює синтез IgA. Чинник зростання і диференціювання еозинофілів

Інтерлейкін-6

Макрофаги і Т-лімфоцити

Чинник диференціювання В-лімфоцитів. Бере участь у запальних реакціях. Стимулює продукцію білків гострої фази запалення

 

Роль еозинофілів у алергічних реакціях 1-го типу. Залучені у місце алергічного запалення і активовані еозинофіли вивільняють накопичені і знов синтезовані медіатори. При загостренні багатьох алергічних захворювань, що перебігають за участю реагінових антитіл (бронхіальної астми, атопічного дерматиту), у хворих виявляють підвищення еозинофільного катіонного протеїну. Завдяки медіаторам еозинофілів відбувається пошкодження епітеліальних клітин, набряк слизової оболонки бронхів, скорочення гладкої мускулатури бронхів і з' являються інші ознаки алергічного запалення дихальних шляхів. Еозинофіли -одні з основних продуцентів ЧАТ, що має бронхозвужуючий ефект. Крім того, ЧАТ виступає як хемоатрактант для еозинофілів і нейтрофілів; вивільняючись з цих клітин за принципом позитивного зворотного зв' язку, ЧАТ залучає до запального процесу нові клітини. Крім того, еозинофіли можуть активувати опасисті клітини і, можливо, фібробласти. IL-5, що виділяється еозинофілами, впливає на лімфоцити і призводить до самопідтримки підвищеної активності еозинофілів. Еозинофіли хворих на бронхіальну астму продукують значні кількості лейкотрієну С4. Рівень еозинофільного катіонного білка в біологічних середовищах організму є одним з маркерів алергічного запалення.Таким чином, взаємодія антигену з фіксованими антитілами IgE призводить до вивільнення медіаторів запалення - гістаміну, лейкотрієнів, цитокінів і ферментів. Алергічні реакції цього типу лежать в основі анафілактичного шоку, атопічної форми бронхіальної астми, атопічного дерматиту, полінозу, алергічного риніту, більшості набряків Квінке і кропив'янок, деяких форм медикаментозної алергії (табл. 4).

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  60  61  62  63  64  65  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  76  77  78  79  80  81  82  83  84  85  86  87 


Похожие статьи

О М Біловол - Клінічна імунологія та алергологія

О М Біловол - Основи діагностики, лікування і профілактики основних кардіологічних захворювань