М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 10

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

-       збільшують продукцію шлункового слизу та бікарбонатів;

-       покращують мікроциркуляцію у слизовій оболонці шлунка;

-       підвищують синтез простагландинів у слизовій оболонці шлунка;

-       гальмують дегрануляцію тучних клітин, знижують вміст гістаміну у периуль-церозній зоні та збільшують кількість ДНК-синтезуючих епітеліальних клітин, стимулюючи тим самим репаративні процеси.

 

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Показання до застосування ^-блокаторів:

-       Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ).

-       Виразкова хвороба (ВХ) шлунка та дванадцятипалої кишки.

-       Синдром Золлінгера-Еллісона.

-       Симптоматичні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.

-       Профілактика аспіраційних пневмоній.

-       Кровотеча з верхніх відділів ШКТ.

-       Панкреатит.

Принципи використання ^-блокаторів у терапевтичній практиці:

-       Н2-блокатори застосовуються в основному для лікування неерозивної форми ГЕРХ (НЕРХ), у вигляді монотерапії або у поєднанні з прокінетиками. Препа­рати використовується у дозі, більшій від терапевтичної у 1,5-2 рази, в серед­ньому протягом 8-12 тижнів. Подальше лікування, як підтримуюча терапія або як терапія на вимогу (у стандартній дозі при перших симптомах).

При лікуванні ВХ Н2-блокатори ефективно та швидко купірують больовий синдром і сприяють загоєнню виразкового дефекту. Абдомінальні болі та диспепсичні розлади зникають протягом 2 тижнів у 60-70 % хворих із за­гостренням виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Через 4 тижні ліку­вання рубцювання дуоденальних виразок досягається у 75-80 % хворих, через 6 тижнів - у 90-95 %. Виразки шлунка загоюються дещо повільніше: через 6 тижнів - у 60-65 % пацієнтів, через 8 тижнів - у 85-90 %. При Helicobacter pylori (Нр)-асоційованих виразках Н2-блокатори не використовуються. Пропо­новані раніше схеми ерадикації з ранітидином або фамотидином виявилися малоефективними. Після закінчення основного курсу лікування рекоменду­ється проводити підтримуючу терапію протягом 2-6 тижнів. На фоні прийнят­тя Н2-блокаторів, як підтримуючої терапії, рецидиви ВХ виникають у 20-30 %, а без застосування лікування - у 80 %.

-       Для лікування виразкових поразок шлунка та дванадцятипалої кишки у пацієнтів з синдромом Золінгера-Елісона Н2-блокатори призначаються у дозах, що перевищують середні терапевтичні у 4-10 разів.

-       Н2-блокатори широко використовуються при симтоматичних ерозивно-вираз­кових ураженнях шлунка та дванадцятипалої кишки, як для їх лікування (стан­дартна доза), так і для профілактики (підтримуюча доза). Симптоматичні виразки супроводжуються порушенням трофіки слизистої оболонки, а препа­рати даної групи володіють здатністю підвищувати її резистентність і покра­щувати захисні властивості. Це робить Н2-блокатори більш переважними у лікуванні симптоматичних виразок, ніж інгібітори протонної помпи (ІПП), які не впливають на трофіку слизової оболонки.

-       Перед загальною анестезією з метою попередження розвитку аспіраційної пневмонії Н2-блокатори призначають у стандартній дозі напередодні увечері та/або вранці в день операції.

-       При зупинці шлунково-кишкових кровотеч позитивний ефект при включенні Н2-блокаторів до комплексної терапії спостерігається у 85 % випадків. Ефек­тивність препаратів заснована на тому, що інгібування шлункової секреції за­побігає лізису тромбу, створює сприятливі умови для загоєння виразок і, в ре­зультаті, зменшує ризик повторних кровотеч.

-       При панкреатиті використання Н2-блокаторів обумовлене їх властивістю змен­шувати синтез секретину та холецистокініну, опосередковано інгібувати панкреатичну секрецію, що дозволяє створити функціональний спокій під­шлунковій залозі. Парентеральне застосування препаратів у комплексі консер­вативних лікувальних заходів при гострому та хронічному панкреатиті до­зволяє швидко купірувати біль або зменшити її інтенсивність. Важливою пе­ревагою прийому Н2-блокаторів є можливість скоротити удвічі (з 10 до 5 днів) тривалість прийому анальгетиків, зокрема наркотичних і зменшити кратність їх введення.

 

Добові дози та кратність прийому

Добові дози та кратність прийому Н2-блокаторів представлені у табл. 2.4.
Найкращій лікувальний ефект досягається при призначенні Н2-блокаторів в пе­ріод з 19 до 22 год.

Показання до парентерального введення П2-блокаторів:

-       ерозивно-виразкові ураження шлунка та дванадцятипалої кишки, ускладнені кровотечею або із загрозою її розвитку;

-       гострий панкреатит або загострення хронічного;

-       ускладнені форми ГЕРХ (стриктури стравоходу) при неможливості орального прийому препаратів;

-       неможливість орального прийому в інших ситуаціях (коматозний стан, блю­вота, ендотрахеальний наркоз).

 

Побічні дії

Побічні ефекти пов'язані з відносною селективністю дії на рецептори (дія і на Н1-рецептори) гістаміну, ліпофільністю (визначає здатність проникати в різні органи і впливати на локалізовані в них Н2-рецептори). Максимальна кількість побічних ефек­тів викликає циметидин. Ранітидин і фамотидин викликають менше побічних ефектів і не впливають на активність печінкових метаболізуючих ферментів.Фамотидин викликає побічну дію переважно з боку ШКТ - розвиваються або діарея, або (рідше) закреп. Зменшення продукції соляної кислоти підвищує рН у шлунку, що перешкоджає перетворенню пепсиногену на пепсин, що бере участь у роз­щепленні білків їжі. Також знижується виділення травних ферментів підшлунковою залозою та жовчі. Що призводить до порушення процесу травлення та розвитку діареї. Частота цих ускладнень невелика - 0,03-0,4 % і зазвичай не вимагає припи­нення лікування. Подібні ефекти властиві всім Н2-блокаторам. Вони дозозалежні та їх можна послабити, знизивши дози препарату.

Н2-блокатори можуть викликати гематологічні побічні ефекти. Виникають зазви­чай у перші 30 днів лікування, носять оборотний характер, частіше виявляються тром­боцитопенія та гранулоцитопенія. При використанні фамотидина такі небажані реак­ції спостерігають у 0,06-0,32 % хворих.

Антиандрогенна дія, що спостерігається при тривалому прийомі (особливо у ве­ликих дозах), виявляється підвищенням рівня пролактину в крові, виникненням галак-тореї і аменореї, зменшенням числа сперматозоїдів, прогресом гінекомастії та імпотенції. Фамотидин викликає їх набагато рідше, ніж циметидин і ранітидин.

У пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями і немолодих хворих Н2-блока-тори здатні викликати нефатальні аритмії, підсилювати серцеву недостатність, прово­кувати коронароспазм. При внутрішньовенному введенні циметидина іноді може спостерігатися гіпотензія.

Гепатотоксичність Н2-блокаторів проявляється підвищенням рівня трансаміназ, порушенням печінкового кровотоку, гострим гепатитом, порушенням активності цито-хрому Р450, яка найбільш характерна для циметидину та мінімальна для фамотидину.

Неврологічні побічні ефекти (головний біль, запаморочення, галюцинації, затьмарення свідомості, неспокій, депресія, страх) - результат проникнення Н2-блока-торов крізь гематоенцефалічний бар'єр. Ступінь проникнення в центральну нервову систему циметидину дорівнює 0,24 %, ранітидину - 0,17 %, фамотидину - 0,12 %.

Н2-блокатори можуть погіршувати перебіг бронхообструктивних захворювань, приводячи до бронхоспазму. Можливі алергічні реакції за типом кропив'янки. Частота появи шкірного висипу після прийому фамотидину - 0,1-0,2 %.

Побічний ефект, властивий всім Н2-блокаторам, але особливо циметидину, -розвиток «синдрому рикошету». Тому рекомендується дози знижувати поступово.

 

Протипоказання

-        Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-яких компонентів, що вхо­дять до складу препарату.

-        Період вагітності та грудне вигодовування.

-        Дитячий вік до 12 років (для циметидину).

З обережністю слід призначати при нирковій недостатності, порушенні функції печінки. У таких випадках рекомендується стандартну дозу Н2-блокаторів зменшувати на 50-75 % або збільшувати інтервал між прийомами (36-48 год).Взаємодія И2-блокаторів з іншими лікарськими засобами

Н2-блокатори можуть впливати на рН-залежне всмоктування препаратів. Так, ци-метидин знижує всмоктування кетоконазолу, антипірину, аміназіну, препаратів заліза. Рекомендується призначати ці препарати за 1 -2 год до прийому Н2-блокаторів. Всмоктування Н2-блокаторів може знижуватися до 30 % при одночасному прийомі з антацидами, останні доцільно застосовувати через 2 год після Н2-блокаторів.

Циметидин є одним з сильних інгібіторів системи цитохрому Р450 у печінці. Він уповільнює метаболізм і підвищує концентрацію в крові цілого ряду лікарських препаратів:

-        антиаритмічних (аміодарон, прокаїнамід, хінідин);

-        макролідів (еритроміцину), зі збільшенням ризику токсичності;

-        нейролептиків (клозапін, хлорпромазин);

-        наркотичних анальгетиків;

-        анксіолітиків і снодійних.

Слабке інгібування цитохрому Р450 ранітидином не має клінічного значення. Н2-блокатори наступних поколінь подібною дією взагалі не володіють.

Основний шлях елімінації Н2-блокаторів - нирковий. На цьому рівні може відбу­ватися взаємодія з іншими лікарськими препаратами, екскреція яких здійснюється такими ж механізмами. Так, циметидин і ранітидин знижують ниркову екскрецію хіні­дину, новокаїнаміду до 35 %. Середні терапевтичні дози фамотидину забезпечують низьку концентрацію в плазмі, яка не може забезпечити конкуренцію з іншими препа­ратами на рівні канальцевої секреції.

 

Тести для контролю

1.        Чоловік пред'являє скарги на болі в епігастрії, які виникають через 1,5-2 год після їжі, іноді ночами, печію. Рік тому вперше виявлена виразкова хвороба дванадцятипалої ки­шки. Кислотоутворююча функція була значно підвищена у всіх порціях. Якому препарату слід віддати перевагу?

 

A.  Сульфпірид.

B.  Дротаверин.

C.  Атропін.

D.  Гастроцепін.

E.   Фамотидин.

2.        Який з блокаторів Н2-гістамінових рецепторів більше за інші викликає головний біль, запаморочення, галюцинації, затьмарення свідомості, страх?

 

A.  Нізатидин.

B.  Циметидин.

C.  Ранітидин.

D.  Роксатидин.

Фамотидин.3.   До якого покоління Н2-блокаторів відноситься фамотидин?

A.  I покоління.

B.  II покоління.

C.  Ш-е покоління.

D.  IV покоління.

V покоління.A02BC. Інгібітори протонного насосу

 

Інгібітори протонного насосу (або інгібітори протонної помпи; часто застосо­вується абревіатура ІПП, рідше - ІПН) - клас антисекреторних лікарських препаратів, що знижують продукцію соляної кислоти шляхом блокування в парієнтальних кліти­нах слизової оболонки шлунка протонного насосу - воднево-калієвої аденозинтри-фосфатази (Н+/К+-АТФ-ази).

 

Історична довідка

Перший дослідний зразок ІПП був синтезований у 1974 р., а у 1975 р. з'явився перший промисловий зразок - тімопразол. Перший препарат для клінічного застосу­вання з групи ІПП - омепразол, був синтезований у 1979 р. у Швеції і в 1988 р. пред­ставлений у Римі на Всесвітньому конгресі гастроентерологів. Цей конгрес визнав ІПП основною групою в лікуванні кислотозалежних захворювань. За омепразолом по-слідували лансопразол (1991 р., Франція), пантопразол (1994 р., Німеччина) і рабепра-зол (1996 р., Великобританія).

У 2001 р. у Швеції був створений лівообертаючий ізомер (S-ізомер) омепразолу -езомепразол.

 

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН A02 Препарати для лікування кислотозалежних захворювань

A02B   Засоби   для   лікування   пептичної   виразки   і гастроезофагеальної

рефлюксної хвороби A02BC   Інгібітори протонного насосу

A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Езомепразол

 

Фармакокінетика

Після прийому всередину ІПП швидко абсорбуються з тонкої кишки і надходять до системного кровообігу - максимальна концентрація в плазмі досягається вже через 1­3 год. Далі транспортуються до парієнтальних клітин слизової оболонки шлунка, де вибірково накопичуються в кислому середовищі секреторних канальців (концентрація у 1 000 разів вища, ніж в крові). Після всмоктування з кишковика ІПП піддаються ме­таболізму у печінці (метаболізм «першого проходження»). Утворюються неактивні метаболіти, що виводяться нирками і шлунково-кишковим трактом (ШКТ) (табл. 2.5). Метаболізм здійснюється двома ізомерами цитохрому Р450 - CYP2C19 і CYP3A4.Існує вірогідність мутації гену, який кодує CYP2C19, що обумовлює наявність груп людей з різним типом метаболізму ІПП: з інтенсивним метаболізмом («швидкі мета-болізатори»), з проміжним варіантом («проміжні метаболізатори») і з низькою швид­кістю метаболізму («повільні метаболізатори»). Так, період напіввиведення ІПП у групі «швидких метаболізаторів» складає близько 1 год, а у «повільних метаболізато-рів» - від 2 до 10 год. Серед інших ІПП менше від метаболізму, обумовленого CYP2C19, залежать рабепразол та езомепразол. Основний шлях перетворень рабепра-золу - неферментний (на 90 % виводиться нирками). Езомепразол - це оптичний S-ізомер омепразолу, який також повністю метаболізується цитохромом Р450. Відмін­ність його полягає у тому, що R-ізомер на 98 % метаболізується CYP2C19 і, лише, на 2 % CYP3A4, а езомепразол метаболізується CYP2C19 у значно меншому ступені (73 %). При цьому 27 % S-ізомеру метаболізується через CYP3A4. Внаслідок чого, у езомепразолу нижчий (у 3 рази) кліренс у порівнянні з R-ізомером, що визначає його вищу біодоступність.


Основні фармакокінетичні показники ІПП наведені в табл. 2.5.

Фармакодинаміка

Секреція соляної кислоти парієнтальними клітинами слизової оболонки шлунка здійснюється за допомогою Н+/К+-АТФ-ази, активовані молекули якої вбудовуються в апікальну мембрану парієнтальних клітин і виконують роль протонного насосу, що забезпечує перенесення проти електрохімічного градієнту іонів водню (Н+) з клітини в просвіт залози в обмін на іони калію (К+) з позаклітинного простору. У зворотному напрямі К+ транспортується вже за електрохімічним градієнтом, разом переносячи іони хлору (C1-), внаслідок чого в просвіті секреторних канальців парієнтальних клі­тин з'являється соляна кислота.

Всі ІПП відносяться до похідних бензимедазолу і, як слабкі луги, накопичуються у кислому середовищі секреторних канальців парієнтальної клітини в безпосередній близькості від молекули Н+/К+-АТФ-ази. Під впливом соляної кислоти бензимедазол перетворюється на тетрациклічний сульфенамід, який утворює ковалентні дисульфід-ні зв'язки з SH-групами цистеїну Н+/К+-АТФ-ази та інгібує даний фермент. Такізв'язки є незворотними, тому для відновлення секреції соляної кислоти парієнталь-ною клітиною, необхідні знов синтезовані протонні помпи, вільні від зв'язку з ІПП. Тривалість антисекреторного ефекту обумовлена швидкістю оновлення молекул фер­менту (половина молекул оновлюється за 30-48 год). При одноразовому прийомі ІПП спостерігається дозозалежне пригнічення шлункової секреції, без досягнення макси­мального антисекреторного ефекту (оскільки блокуються не всі молекули Н+/К+-АТФ-ази, а тільки ті, що знаходяться на секреторній мембрані). Повністю ефект реалі­зується при повторному прийомі ІПП упродовж чотирьох днів із стабілізацією на п'ятий. При цьому істотне підвищення інтрагастральної pH >6 підтримується протя­гом 18 год на добу, що сприяє рубцюванню виразкових дефектів у короткі терміни.

 

Показання та принципи використання ІПП у терапевтичній клініці

-        Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ).

-        Функціональна диспепсія.

-        Виразкова хвороба (ВХ) шлунка та дванадцятипалої кишки, входять до схеми антихелікобактерної терапії.

-        Гастропатії,  обумовлені  прийомом  нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ-гастропатії).

-        Кровотеча з верхніх відділів ШКТ.

-        Синдром Золінгера-Елісона.

Найбільш ефективними засобами в лікуванні кислотозалежних захворювань на сьогодні є ІПП, які дозволяють досягати та підтримувати оптимальний рівень рН шлунка протягом тривалого часу. Так, для успішного лікування рефлюкс-езофагіту необхідна підтримка рН>4 протягом 18 год на добу, для загоєння виразок дванадцяти­палої кишки - рН>3, для ерадикації Helicobacter pylori (Нр) - рН>5. Результати численних досліджень підтвердили, що застосування ІПП при кислотозалежних за­хворюваннях значно ефективніші в порівнянні з Н2-блокаторами. Препарати даної групи дозволяють протягом 8-12 тижнів лікування досягти повного загоєння ерозій слизової оболонки стравоходу у 80-90 % хворих. У 70 % хворих з виразками два­надцятипалої кишки і у 65 % хворих з виразками шлунка клінічна ремісія досягається протягом 2-тижневої терапії ІПП. У ці ж терміни майже у 70 % пацієнтів відбувається і рубцювання виразкового дефекту дванадцятипалої кишки. Через 4 тижні лікування загоєння дуоденальних виразок відбувається вже у 90-100 % пацієнтів. Рубцювання шлункових виразок через 4 і 8 тижнів лікування складає близько 75 % і 90 %, відпо­відно. Спеціальним показанням до застосування ІПП служать виразки шлунка і два­надцятипалої кишки, резистентні до терапії Н2-блокаторами (зустрічається в 5-15 %).

ІПП при неерозійній формі ГЕРХ (НЕРХ) призначають у підтримуючій дозі (табл. 2.6). При ерозійній формі ГЕРХ ІПП призначаються в стандартній дозі. При виникненні печії можливе застосування «на вимогу», найбільш швидке зникнення симптомів характерне для рабепразолу та езомепразолу. В якості протирецидивноїтерапії ІПП слід приймати у підтримуючій дозі. Основний курс лікування ГЕРХ - 4­8 тижнів, курс протирецидивного лікування - 6-12 місяців.


Таблиця 2.6

Функціональна диспепсія (особливо виразковоподібна форма) є показанням до призначення антисекреторних засобів. Гарний ефект досягається при комбінуванні ІПП (у стандартній дозі) з антацидами, що не всмоктуються.

ІПП у терапії ВХ в основному розглядаються як компонент антихелікобактерної схеми (відповідно до Маастрихтських угод 1996, 2000 і 2005 рр.) - у стандартному до­зуванні 2 рази на добу протягом 7-14 діб. Але у Маастрихтських протоколах лікування не робиться відмінності між Нр-асоційованою та Нр-негативною ВХ, яка не потребує ерадикації Нр. У випадках Нр-негативної ВХ ІПП призначаються у вигляді моно-терапії у стандартному дозуванні 1 -2 рази на добу протягом 2-4 тижнів. Підтримуюча терапія - у стандартному дозуванні 1 раз вранці (до 8 тижнів при виразці шлунка і до 6 тижнів при виразці дванадцятипалої кишки).

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія