М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 12

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

 

АТС класифікація

A: ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН А05 Засоби, що вживаються при захворюваннях печінки та жовчовивідних шляхів

А05А Засоби, що вживаються при біліарній патології А05АА Препарати жовчних кислот

А05АА01 Кислота хенодеоксихолієва Хеносан Хенофальк Хенохол

А05АА02 Кислота урсодеоксихолієва Урсосан Урсофальк

 

Фармакокінетика

ПЖК після перорального прийому швидко та добре абсорбуються з шлунково-кишкового тракту (у гинній кишці за рахунок пасивної дифузії, у клубовій - за раху­нок активного транспорту). Через систему портальних вен надходять до печінкі, де піддаються метаболічним реакціям (кон'югація з гліцином і таурином) та виділяютьсяз жовчю. Потрапляючи з жовчю до кишківника, під впливом кишкових бактерій вони перетворюються на літохолеву кислоту, частина якої виділяється з калом, а частина, що залишилася, підлягає печінково-кишковій циркуляції. Метаболіти літохолевої кислоти мають вищу гідрофільність та виводяться з організму переважно з фекаліями, дуже мала кількість (менше 1 %) - з сечею. При вживанні УДХК у разовій дозі (500 мг) концентрація в сироватці крові через 30, 60 і 90 хв складає 3,8; 5,5 і 3,7 мкмоль/л відповідно. Терапевтична ефективність залежить від концентрації УДХК або ХДХК у жовчі. При систематичному прийомі ПЖК відбувається дозозалежне збільшення долі УДХК або ХДХК у пулі жовчних кислот до 50-75 %. Препарати проходять через плацентарний бар'єр.

 

Фармакодинаміка

Жовчні кислоти відносяться до природних метаболитів - фізіологічних компо­нентів жовчі. ХДХК - первинна, УДХК - гідрофільна нетоксична третинна жовчна кислота. Є жовчними кислотами печінково-кишкової регуляції. Від загального пулу жовчних кислот вміст УДХК і ХДХК складає 5 % і 20-30 % відповідно. Механізми дії ПЖК різноманітні та не всі остаточно вивчені. Переважно є дані про похідні УДХК.

Препарати надають гіполіпідемічний (гіпохолестеринемічний), жовчогінний і хо­леретичний ефекти. Вони пригнічують ферментативний синтез та всмоктування холе­стерину в печінці, тим самим знижуючи активність гідроксиметилглутарил-КоА-редуктази, що, у свою чергу, веде до зменшення концентрації холестерину в жовчі; змінюють співвідношення жовчних кислот і холестерину у бік переважання УДХК або ХДХК в загальному пулі жовчних кислот. Препарати кількісно та якісно змінюють жовч: підвищують рівень кон'югованих і зменшують співвідношення триокси- та діоксихолевих жовчних кислот, підвищують концентрацію глікохолевої кислоти у по­рівнянні з таурохолевою, збільшують вміст фосфоліпідів.

ПЖК мають холелітолітичні властивості. Результатом зменшення насиченості жовчі холестерином за рахунок пригнічення його абсорбції у кишківнику, зниження синтезу холестерину в печінці та зниження його секреції у жовч, уповільнення оса­дження (збільшення часу нуклеації) та підвищення розчинності холестерину в жовчі з утворенням рідких кристалів, зменшення літогенного індексу жовчі є розчинення тих, що є, та профілактика утворення нових холестеринових жовчних каменів.

Цитопротективний механізм дії препаратів УДХК та ХДХК пов'язаний з гальму­ванням реакцій і скріпленням продуктів перекисного окислення ліпідів, посиленням знешкоджуючої функції гепатоцитів і репарацією структур клітинних мембран (внаслідок наявності гідрофільності ПЖК покращують текучість фосфоліпідного бі-шару мембрани гепатоцитів, відновлюють структуру клітин і захищають їх від пошко­джень). Крім того, препарати утворюють подвійні молекули, що здатні включатися до складу клітинних мембран, стабілізувати їх і робити несприйнятливими до дії цито­токсичних міцел.Пригнічення секреції токсичних жовчних кислот в жовч та усмоктування їх у клубовій кишці, що сприяє їх виведенню з організму, обумовлює антихолестатичний

ефект ПЖК.

Імуномодулююча дія ПЖК обумовлена зниженням синтезу імунокомпетентного IgM (і, у меншій мірі, IgG та IgA), пригніченням експресії HLA-антигенів на мембра­нах гепатоцитів і холангіоцитів (це запобігає активації цитотоксичних Т-лімфоцитів, зменшує продукцію аутоантитіл і сприяє зниженню імунопатологічних реакцій), нормалізацією природної кілерної активності лімфоцитів та ін.

Препарати УДХК і ХДХК мають антиапоптотичний механізм дії. За рахунок зни­ження концентрації іонізованого Са в клітинах блокується вихід цитохрому С з міто-хондрій, що, у свою чергу, запобігає активації каспаз і відповідно апоптозу (запрогра­мованій смерті клітин) холангіоцитів.

Інгібуючий ефект УДХК на проліферативну активність фібробластів, що стиму­люється фактором росту тромбоцитарного походження, свідчить про її антифібротич-ний ефект.

Препарати УДХК блокують фіброгенез за рахунок усунення некрозів гепатоци-тів; перешкоджають надходженню антигенів з шлунково-кишкового тракту в результа­ті транслокації кишкових бактерій і їх токсинів, що є активаторами клітин Купфера; стимулюють активність колагеназ у печінці та блокують ферменти, що беруть участь у синтезі компонентів сполучної тканини. Вони затримують прогрес фіброзу у хворих на первинний біліарний цироз, муковісцидоз і алкогольний стеатогепатит, зменшують ризик розвитку варикозного розширення вен стравоходу. З'явилися повідомлення, що препарати УДХК гальмують зростання клітин колоректального раку (протипухлинна дія відносно раку товстої кишки).

УДХК має протизапальну дію. Володіючи високими полярними властивостями, ПЖК утворюють нетоксичні змішані міцели з аполярними (токсичними) жовчними кислотами, що знижує здатність шлункового рефлюктата пошкоджувати клітинні мем­брани при біліарному рефлюкс-гастриті та рефлюкс-езофагіті.

 

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

-       Розчинення некальцинованих жовчних холестеринових каменів (розміром до 15-20 мм) при збереженій функції жовчного міхура.

-       Розчинення залишків каменів після літотрипсії.

-       Холестатичний синдром при первинному біліарному цирозі печінки, скле-розуючому холангіті, гепатитах різної етіології та інших станах внутрішньо-печінкового холестазу.

-       Біліарний диспептичний синдром.

-       Біліарний рефлюкс-гастрит і рефлюкс-езофагіт.

-        Реактивний гастрит при дуоденогастральному рефлюксі.Муковісцидоз (кістозний фіброз печінки).

-        Токсичні та алкогольні ураження печінки.

-        Дискінезії жовчовивідних шляхів.

-        Профілактика уражень печінки при використанні гормональних контра­цептивів і цитостатиків.

-        Профілактика раку товстої кишки у пацієнтів з високим ризиком його роз­витку (наприклад, при виразковому коліті).

Спосіб вживання та дози УДХК: всередину, перед сном (капсули не розжову­вати та запивати невеликою кількістю рідини), при лікуванні жовчнокам'яної хворо­би - 1 раз на добу перед сном; при захворюваннях печінки - 2-3 рази на добу. Суспен­зія рекомендується для вживання у дітей та у пацієнтів з утрудненим ковтанням. Хронічні захворювання печінки, жовчні холестеринові камені: безперервно протягом довгого часу (від декількох місяців до декількох років) у добовій дозі від 10 мг/кг (2­5 капс. або 10-25 мл суспензії відповідно) до 12-15 мг/кг. Біліарний рефлюкс-гастрит: 250 мг/доб (1 капс. або 5 мл суспензії); курс - 10-14 днів. Первинний біліарний цироз: 10-15 мг/кг/доб (при необхідності - до 20 мг/кг) протягом 6-24 місяців (до декількох років). Первинний склерозуючий холангіт: 12-15 мг/кг/доб (до 20 мг/кг) протягом 6­24 місяців (до декількох років). Муковісцидоз (кістозний фіброз): до 20-30 мг/кг/доб протягом 6-24 місяців і більш. Токсичні і алкогольні ураження печінки: 10­15 мг/кг/доб протягом 6-12 місяців і більш.

Спосіб вживання та дози ХДХК: всередину 1 капсулу (250 мг) вранці та 2 кап­сули (0,5 г) увечері. Максимальна добова доза - 1,5 г (6 капсул). Застосовують для розчинення необвапнених холестеринових каменів невеликого розміру (діаметром до 20 мм), що не виявляються при звичайному рентгенологічному дослідженні, особливо за наявності протипоказань до хірургічного втручання. Тривалість лікування залежить від величини каменів, перебігу захворювання, переносимості препарату (6-48 тижнів до року і більше). При рецидиві приймають по 1 -2 капсули (0,25-0,5 г) протягом 3 мі­сяців і більше. Слід строго дотримуватися регулярності прийому ХДХК. Після перер­ви в лікуванні тривалістю 3-4 тижні курс терапії рекомендується починати заново.

При використанні ПЖК у лікуванні жовчнокам'яної хвороби контроль ефектив­ності терапії здійснюється кожні 6 місяців шляхом проведення рентгенологічного та ультразвукового дослідження жовчовивідних шляхів з метою профілактики рецидивів холелітіазу. Лікування необхідно продовжувати ще декілька місяців після розчинення жовчних каменів. При холестатичних захворюваннях печінки слід періодично визна­чати активність трансаміназ, лужної фосфатази та гамма-глютамілтранспептидази в сироватці крові.

 

Побічна дія

ПЖК є безпечними препаратами, які практично не мають серйозних побічних ефектів.Найбільш важливі побічні ефекти ПЖК:

-       діарея;

-       транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ у плазмі крові;

-       нудота;

-       алергічні реакції;

-       болі в епігастральній області та правому підребер'ї;

-       кальцинування жовчних каменів.

Діарея в більшості випадків припиняється спонтанно. В окремих випадках вини­кає необхідність або в короткочасному зниженні добової дози ПЖК або заміні препа­ратів ХДХК на препарати УДХК. Підвищення активності трансаміназ не перевищує подвоєних значень верхньої межі норми та всі змінені значення майже завжди норма­лізуються в процесі подальшої терапії жовчними кислотами. При лікуванні первин­ного біліарного цирозу може спостерігатися скороминуща декомпенсація цирозу печінки, яка зникає після відміни препаратів. Під час лікування жінкам дітородного віку слід застосовувати надійні методи контрацепції. В експериментальних дослі­дженнях виявлена можливість ушкоджуючої дії на плід, що обумовлює небажаність призначення препарату під час вагітності. Потрібна обережність при призначенні жін­кам, що годують (невідомо, чи проникає лікарський засіб у грудне молоко).

 

Протипоказання

-       Гострі запальні захворювання жовчного міхура та жовчовивідних шляхів.

-       Рентгенопозитивні (обвапнені) жовчні камені.

-       Цироз печінки у стадії декомпенсації.

-       Неспецифічний виразковий коліт.

-       Хвороба Крону.

-       Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки.

-       Хронічна ниркова недостатність.

-       Вагітність.

-       Лактація.

-       Гіперчутливість до ПЖК.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Антациди, що містять алюміній, холестирамін та колестипол зв'язують препара­ти жовчних кислот у кишківнику, знижують їх усмоктування з шлунково-кишкового тракту та послаблюють ефективність.

Гіполіпідемічні лікарські засоби (особливо клофібрат), естроген, неоміцин, прогестини збільшують насичення жовчі холестерином та знижують здатність УДХК і ХДХК розчиняти жовчні холестеринові конкременти.

1.        УДХК підвищує ефект оральних антидіабетичних препаратів.Які з нижче перерахованих каменів жовчного міхура здатні розчиняти урсофальк:

 

A.  Холестеринові.

B.  Змішані.

C.  Чорні пігментні.

D.  Складні.

E.   Кальційбілірубінатові.

2.        До протипоказань до застосування препаратів жовчних кислот відносять:

 

A.  Біліарний рефлюкс-гастрит.

B.  Біліарний рефлюкс-езофагіт.

C.  Неспецифічний виразковий коліт.

D.  Первинний біліарний цироз печінки.

E.   Склерозуючий холангіт.

3.        До препаратів жовчних кислот відносять:

 

A.  Хофітол.

B.  Хумулін.

C.  Хілак.

D.  Хелікоцин.

Хенохол.А05В. ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬСЯ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ,

ЛІПОТРОПНІ РЕЧОВИНИ

 

 

А05ВА. Гепатотропні препарати

 

 

Історична довідка

Гепатотропні препарати або гепатопротектори (ГП) сприяють збереженню та від­новленню структури і функції гепатобіліарної системи. Центральне місце серед них посідають препарати рослинного походження, що містять флавоноїди розторопші пля­мистої (Silybum marianum), про корисні властивості якої знали ще римляни, вико­ристовуючи в лікуванні захворювань печінки. Всесвітня організація охорони здоров'я включила розторопшу в «Монографію лікарських рослин». З 1969 р. для лікування хворих на хронічні захворювання печінки стали застосовувати препарати з розто­ропші плямистої, що містять ізомерні флавоноїдні сполуки (силібін, силікристин, силідіанін). Одним з перших ГП з'явився силібінін, пізніше - есенціале, потім лів-52. Багаторічний досвід застосування підтвердив ефективність і переносимість ГП.

 

Класифікації гепатотропних препаратів

АТС класифікація

A:   ПРЕПАРАТИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ТРАВНИЙ ТРАКТ І ОБМІН РЕЧОВИН А05 Засоби, які вживаються при захворюваннях печінки та жовчовивідних шляхів

А05В Препарати,  які  вживаються  при  захворюваннях  печінки, ліпотропні

речовини А05ВА Гепатотропні препарати

А05ВА03 Силімарин Дарсил Легалон Силегон Карсил Лепротек

Таблетки силібора 0,04 г, вкриті оболонкою А05ВА06 Орнітин оксоглурат

Гепа-мерц гранулят

Гепа-мерц концентрат для інфузій А05ВА08 Антраль А05ВА09 Тіотриазолін А05ВА50 Різні препарати

Галстена

Есенціале Н/форте Апкосул Вігератин Ві ТогепаГепар композитум Гепатофальк планта Лецитин

Лів-52

Ліва

Лівомін

Сирепар

Таблетки «Ліволек» Хепель Цитраргінін А05ВА53 Силімарин, комбінації Гепабене Симепар

Класифікація у залежності від хімічної структури та походження

У клінічній практиці ГП розділені на групи у залежності від хімічної структури та походження:

1.    Рослинного походження.

2.    Тваринного походження.

3.    Що містять есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ).

4.    Що містять амінокислоти.

5.    Синтетичного походження (антраль, тіотриазолін). Фармакокінетика

Фармакокінетика ГП на сьогодні недостатньо вивчена. Їх приймають як перо-рально, так і парентерально. Легалон, силібор, гепабене вільно всмоктуються з шлун­ково-кишкового тракту (період напівабсорбції - 2,2 год). Вони метаболізуються в пе­чінці шляхом кон'югації, потім реабсорбуються та включаються до ентерогепатичної циркуляції. У зв'язку з цим їх концентрація в плазмі невисока. Головний компонент силібінін виводиться переважно (80 %) з жовчю у вигляді глюкуронидів і сульфатів. Період напіввиведення - 6,3 год. ГП не кумулюються в організмі, добре всмоктуються при прийомі всередину, метаболізуються в печінці, метаболіти виводяться з організму з сечею і калом.

 

Фармакодинаміка

Дія ГП спрямована на відновлення гомеостазу печінки, підвищення її стійкості до дії патогенних чинників, нормалізацію функціональної активності та стимуляцію в печінці процесів регенерації. Група ГП гетерогенна і включає речовини різних хіміч­них груп з різноспрямованою дією на метаболічні процеси.

-        До загальних фармакологічних властивостей ГП відносять: - посилення знешкоджуючої функції гепатоцитів в результаті збільшення запа­сів глютатіону, таурину, сульфатів або підвищення активності ферментів, що беруть участь в окисленні ксенобіотиків;гальмування реакцій надмірного перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), скріп­лення продуктів ПОЛ (перекисів водню, вільних іонів О++ і Н+ і ін.);

-        стабілізація та репарація структур клітинних мембран (лідируючу роль тут відіграють ЕФЛ).

Крім цього, ГП мають протизапальну та імуномоделюючу дії, блокують фібро -генез за рахунок усунення некрозу гепатоцитів, перешкоджають надходженню анти­генів з шлунково-кишкового тракту в результаті транслокації кишкових бактерій та їх токсинів як активаторів клітин Купфера, стимулюють активність колагеназ у печінці та блокують ферменти синтезу компонентів сполучної тканини.

ГП рослинного походження містять у своєму складі екстракт (суміш флаво­ноїдів) розторопши плямистої, основним компонентом якого є силімарин.

Силімарин є сумішшю 3-х основних ізомерних з'єднань - силібініна, силікристи-на та силідіаніна (у легалоні, наприклад, їх співвідношення 3:1:1). Всі ізомери мають фенілхроманонову структуру (флаволігнани).

Силібінін є основним компонентом не тільки за змістом, але й за клінічним ефек­том. Поряд з основними фармакологічними ефектами, які притаманні всім ГП, він блокує відповідні місця зв'язку ряду токсичних речовин і їх транспортні системи (при отруєнні одним з токсинів блідої поганки - альфа-амантином). Його похідні доцільно застосовувати при захворюваннях печінки з клінічними та біохімічними ознаками активності.

Карсил і легалон призначають при гострих і хронічних гепатитах, цирозах печін­ки, токсико-метаболічних ураженнях печінки, в тому числі ксенобіотиками. До складу гепатофальк-планта, крім екстракту розторопші плямистої, входять екстракти трави та кореня чистотілу і кореневища турмерика яванського (куркуми), через що, поряд з гепатопротекторним, він має жовчогінну, спазмолітичну й антибактеріальну дії, зни­жує насиченість жовчі холестерином. Застосовують препарати при гострих і хроніч­них гепатитах, жировому гепатозі, цирозі печінки.

Близьким за властивостями є препарат гепабене, що складається з екстрактів розторопші плямистої та димянки аптечної. Остання надає спазмолітичну дію. Гепа-бене має ще послаблюючий та діуретичний ефекти. Застосовують при хронічних гепа­титах і цирозах печінки, жировій дистрофії органу, токсико-метаболічних ураженнях органу, в тому числі ксенобіотиками.

ЛІВ-52 містить лікарські рослини, які широко застосовуються в народній індійській медицині (порошок каперсів колючих, цикорію звичайного, пасльону чор­ного, сінни західної, терміналії аржуни, деревію звичайного, тамарикса галлського, заліза оксиду). ЛІВ-52 захищає паренхіму печінки від токсичних агентів (за рахунок індукції цитохрому Р450 та ацетальдегиддегідрогенази), має антиоксидантну дію (внаслідок збільшення рівня клітинних токоферолів), нормалізує активність Na+/K+-АТФази та відновлює співвідношення окремих фосфоліпідних фракцій у мембранах гепатоцитів (зокрема зменшує кількість гепатотоксичного лізолейцину). Препаратпоказаний при хронічних і гострих (в період реконвалесценції) гепатитах різної етіології, цирозах печінки, жировій дистрофії печінки, дискінезії жовчовивідних шля­хів, холециститі, анорексії. ЛІВ-52 застосовують також для профілактики токсичних уражень печінки, що викликаються антибіотиками, протитуберкульозними препара­тами, жарознижуючими засобами.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія