М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 14

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

 

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

- недостатність зовнішньосекреторної функції підшлункової залози (хронічний панкреатит, муковісцидоз, синдром Золлінгера-Еллісона, кісти або пухлинипідшлункової залози, природжена гіпоплазія підшлункової залози, хронічний ентерит й ін.);

-       хронічні запально-дистрофічні захворювання шлунка та кишківника з не­достатньою секреторною і перетравлюючою їх здатністю;

-       захворювання печінки та жовчних шляхів (хронічний холецистит, дисфункції жовчного міхура та (або) сфінктера Одді, холестатичні хвороби печінки та ін.);

-       стани після оперативних втручань або променевої терапії органів шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються порушенням переварювання їжі, метеоризмом, діареєю (у складі комбінованої терапії);

-       для поліпшення переварювання їжі у пацієнтів з нормальною функцією шлун­ково-кишкового тракту у випадках огріхів у харчуванні;

-       порушення жувальної функції;

-       вимушена тривала іммобілізація;

-       малорухомий спосіб життя;

-       підготовка до рентгенологічного та ультразвукового досліджень органів черев­ної порожнини.

Найчастіше ПФ використовуються в терапевтичній (гастроентерологічній) прак­тиці. Терапію ПФ необхідно проводити диференційовано з урахуванням механізму розвитку захворювання, що створює підґрунтя для порушення травлення.

Виділяють два аспекти дії ПФ: первинний - гідроліз харчових компонентів; вто­ринний - зменшення абдомінального больового синдрому та диспептичних проявів. Первинний аспект дії ПФ є підставою для їх призначення за пізніми показаннями, тобто в якості замісної терапії при зовнішньосекреторній недостатності підшлункової залози. Вторинний аспект дозволяє використовувати ці засоби за ранніми показаннями - для зменшення больового та диспептичного синдромів при хронічному панкреатиті.

Ефективність ПФ відносно усунення больового синдрому та диспепсії поясню­ється тим, що ферменти, які входять до препаратів, як втім і власні панкреатичні фер­менти, руйнують регуляторні білки, що секретуються в просвіт дванадцятипалої киш­ки - рилізинг-пептиди секретину та холецистокініну. Внаслідок знижуються продук­ція та вивільнення відповідних гормонів, а, отже, за механізмом зворотного зв'язку уповільнюється секреція підшлункової залози. Знижується тиск у протоках та парен­хімі органу, зменшуються його ішемія, напруга капсули, внаслідок чого пригнічується больовий синдром. Основну роль в реалізації механізму зворотного зв'язку відіграють протеази.

У клінічній практиці вибір і дозування ПФ визначаються наступними основними чинниками:

-       Складом і кількістю активних травних ферментів, що забезпечують розщеп­лення нутрієнтів.

-       Формою випуску препарату:

п що забезпечує стійкість ферментів до дії хлористоводневої кислоти;п що забезпечує швидке вивільнення ферментів в дванадцятипалій кишці; п що забезпечує вивільнення ферментів при рН 5,0-7,0.

-       Нетоксичністю.

-       Доброю переносимістю та відсутністю побічних реакцій.

-       Тривалим терміном зберігання.

При виборі засобу враховують характер порушення випорожнення пацієнтів: ве­ликі дози ліпази можуть кріпити, а жовчогінні компоненти - проносити. Комбінації ферментів із жовчними кислотами посилюють явища рефлюксу. Препарати, що міс­тять жовч, протипоказані при гепатитах, цирозах печінки, вираженому загостренні хронічного панкреатиту, ерозивно-виразкових ураженнях слизової оболонки травного каналу.

ПФ при хронічному панкреатиті з зовнішньосекреторною недостатністю під­шлункової залози призначають на тривалий час, часто довічно. Дози їх можуть бути знижені при дотриманні строгої дієти з обмеженням жиру та білка й повинні збільшу­ватися при розширенні дієти.

ПФ застосовують на початку або під час прийому їжі. Доза препарату залежить від ступеня недостатності функції підшлункової залози. Активність ПФ оцінюють за вмістом ліпази в стандартних міжнародних одиницях, прийнятих Міжнародною Феде­рацією фармацевтики (Federation International Pharmaceutical Unit) - ОД FIP. Для забезпечення нормального процесу травлення необхідно в дванадцятипалій кишці до­сягти вмісту ферментів, що становить 10-20 % від тих, що виділяються при макси­мальній стимуляції підшлункової залози у здорових осіб. Відповідна добова доза, яку призначають дорослим, дорівнює 150 000 ОД FIP. При повній недостатності підшлун­кової залози необхідне заміщення загальної добової потреби в ліпазі, як правило, до 400 000 ОД на день. Не рекомендується перевищувати щоденну дозу ферментів у 15­20 тис. ОД FIP ліпази на 1 кг маси тіла. Прийом капсул слід розподілити впродовж дня, поглинати цілком, запиваючи великою кількістю нелужної рідини (наприклад, фруктовими соками). Ефективність препаратів оцінюють за копрограмою. При трива­лому застосуванні необхідно призначати препарати заліза.

 

Побічна дія

Побічні ефекти при застосуванні ПФ зустрічаються вкрай рідко (менше 1 %) й найчастіше носять дозозалежний характер. Найбільш важливі побічні ефекти ПФ:

-       Діарея.

-       Закреп.

-       Нудота.

-       Алергічні реакції (чхання, кропивниця, бронхоспазм).

-       Відчуття дискомфорту в області шлунка.

-       Гострий панкреатит.Гіперурікемія та гіперурікозурія (при застосуванні високих доз).

-       Больові відчуття в порожнині рота й анального отвору (частіше у дітей).

У хворих на муковісцидоз, що впродовж тривалого часу використовують високі дози ПФ, можливий розвиток інтерстиціального фіброзу. При целіакії на тлі атрофії слизової оболонки тонкої кишки в крові хворих різко змінюється обмін пуринових сполук із накопиченням високих концентрацій сечової кислоти та збільшенням її екскреції. З обережністю ПФ застосовують у хворих на подагру.

 

Протипоказання

-       Гострий панкреатит.

-       Загострення хронічного панкреатиту.

-       Механічна жовтяниця.

-       Кишкова непрохідність.

-       Підвищена чутливість до препаратів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

ПФ сумісні з більшістю лікарських засобів, що використовуються в клінічній практиці.

Антациди, що містять кальцій або магній, ослаблюють дію ПФ. Тести для контролю

1.        Ферментні препарати, що поліпшують процес травлення, застосовують при:

 

A.  Гепатиті.

B.  Гострому панкреатиті.

C.  Недостатності зовнішньосекреторної функції підшлункової залози.

D.  Механічній жовтяниці.

E.   Кишковій непрохідності.

2.        Щоденна доза ферментних препаратів під час лікування не повинна перевищувати:

 

A.  5-10 тис. ОД ліпази на 1 кг ваги тіла хворого.

B.  15-20 тис. ОД ліпази на 1 кг ваги тіла хворого.

C.  25-30 тис. ОД ліпази на 1 кг ваги тіла хворого.

D.  35-40 тис. ОД ліпази на 1 кг ваги тіла хворого.

E.   45-50 тис. ОД ліпази на 1 кг ваги тіла хворого.

3.        При  хронічному  аутоімунному  гастриті  з  секреторною  недостатністю найбільш показаний:

 

A.  Альмагель.

B.  Ранітидин.

C.  Вентер.

D.  Де-нол.

Шлунковий сік.В: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ

В01. АНТИТРОМБОТИЧНІ ЗАСОБИ В01А. АНТИТРОМБОТИЧНІ ЗАСОБИ В01АА. Антагоністи вітаміну К

 

Історична довідка

Фармакологічні властивості антагоністів вітаміну К знайдені випадково, коли на початку XX сторіччя в Північній Америці було виявлено нове захворювання великої рогатої худоби, що супроводжувалося серйозними кровотечами, інколи спонтанними, а частіше після травм. Канадський ветеринар Ф. Шофильд у 1924 р. встановив зв'язок між кровотечами у корів та використанням корму конюшини, ураженої цвіллю. К. Лінк і співавт. у 1939 р. виділили першу речовину кумаринового ряду - дікумарол, який викликав «хворобу солодкої конюшини» - смертельного геморагічного діатезу корів. Спочатку дікумарол застосовувався як щуряча отрута «WARFARIN» (від назви фірми, що продавала його), а в 1941 р. вперше було проведено його вивчення на лю­дині і в 1947 р. він був використаний як лікарський засіб при гострому інфаркті міокарда.

Антагоністи вітаміну К з початку 50-х років широко використовуються для ліку­вання і профілактики тромбозів. На сьогодні виявлені переваги кумаринів перед похідними індандіона: вони рідше викликають алергічні реакції і дають стабільніший антикоагулянтний ефект.

За даними світової літератури препаратом вибору для пероральної антикоагу-лянтної терапії став варфарин (кумадін, мареван). З похідних індандіона у Велико­британії, наприклад, у даний час випускається лише феніндіон (фенілін, діндеван).

Найближчим часом на фармацевтичний ринок стали виходити нові антикоагуля­нти, що діють на чинник Ха.

 

Класифікації антагоністів вітаміну К

АТС класифікація

В:  ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ В01 Антитромботичні засоби В01А Антитромботичні засоби В01АА Антагоністи вітаміну К

В01АА02 Феніндіон В01АА03 ВарфаринВ01АА07 Аценокумарол В01АА08 Етіл біскумацетат

Класифікація залежно від характеру хімічної групи

-       Монокумарини (варфарин, синкумар, маркумар).

-       Дікумарини (дікумарин, тромексан).

-       Індандіони (фенілін, діпаксин).

Найчастіше використовуються монокумарини (перш за все варфарин), оскільки мають ряд істотних переваг перед останніми антагоністами вітаміну К: більш ранній початок дії та передбачуваний ефект при меншій токсичності.

 

Фармакокінетика

Антикоагулянти цієї групи - синтетичні речовини, похідні кумарину (етил біску-мацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нітрофарин) та індандіона (феніндіон, омефін і ін.). Вони погано розчиняються у воді, за виключен­ням натрієвої солі. З цієї причини їх призначають переважно перорально.

Зв'язок антагоністів вітаміну К з білками плазми дуже високий (до 99 %), пере­важно з альбуміном. Препарати піддаються повній печінковій біотрансформації, мають кумулятивний ефект, що збільшує тривалість їх дії.

Елімінуються нирками у вигляді неактивних метаболітів, їм також властива печінково-кишкова циркуляція. Їжа уповільнює всмоктування. Період напіввиведення складає 40 год (від 1,5 до 2,5 діб). Порушення функції печінки можуть викликати затримку руйнування, що вимагає корекції дози.

Антагоністи вітаміну К пригнічують фермент, який перетворює вітамін К на його епоксидну форму, необхідну для карбоксилювання ряда чинників згортання кро­ві, що утворюються в печінці (протромбіна, VII, IX і X). Швидкість досягнення ефек­ту залежить від особливостей дії антагоністів вітаміну К та часу збереження в крові тих, що утворилися раніше повноцінних чинників згортання. T1/2 чинників VII, IX і X складає 6-24 год, протромбіна - приблизно від 60 до 72 год. Антикоагулянтну дію цих препаратів пов'язують в основному зі зменшенням змісту протромбіна.

Антагоністи вітаміну К розрізняються за своїми фармакологічними власти­востями (табл. 2.7).

Антагоністи вітаміну К діють in vivo, змінюють синтез чинників згортання крові: II (протромбін), VII (проконвертін), IX (чинник Крістмаса), Х (чинник Стюарта-Прауєра) в печінці, впливаючи на дію вітаміну К. При припиненні терапії антагоністів вітаміну К або призначенні фітонадіона, кров'яна концентрація чинників згортання повертається до результатної.

 

Фармакодинаміка

Початок дії препаратів починається через 12-48 год, пік ефекту наступає на 3­5 добу, тривалість дії до 5 діб. Препарати перешкоджають утворенню активних
Примітка:

1 Може істотно варіювати у різних хворих і у одного й того ж хворого.

2 Визначається за впливом на міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), переважно відображає зменшення вмісту в крові функціонуючого чинника VII (T1/2 близько 6 год).

3 Час, протягом якого МНВ повертається до значень, відзначених до лікування.

прокоагулянтних чинників II, VII, IX, X в печінці шляхом інгібірування стимулюючої дії вітаміну К на синтез попередників білків.

Повний терапевтичний ефект розвивається після катаболізму циркулюючих чинни­ків згортання, з різною швидкістю для кожного з препаратів. Протромбіновий час збіль­шується через 12-24 год, після розпаду VII чинника, що має найкоротший період напів­виведення. Вихідний вміст протромбіну відновлюється через 2-10 діб після відміни.

Антагоністи вітаміну К не мають фібрінолітичної активності і здатні лише обмежувати зростання тромбу.

Розрізняють ряд чинників, які впливають на відповідь антагоністів вітаміну К при їх прийомі:

-       генетичні;

-       характер основного та супутнього захворювань;

-       взаємодія з іншими лікарськими засобами;

-       особливості дієти;

-       неточність лабораторних методів контролю;

-       недотримання лікарських рекомендацій.

Чинники, які послаблюють дію антагоністів вітаміну К:

-       підвищене надходження вітаміну К з їжею (зокрема у складі харчових домішок);

-       лікарські взаємодії (підвищене скріплення в кишківнику індукція цитохрому P450 у печінці, інші механізми);

-       хронічний алкоголізм (збільшення печінкового кліренсу);

-       генетична резистентність;

-    зниження катаболізму чинників згортання крові та вітаміну Д (гипотиреоз). Чинники, які підсилюють дію антагоністів вітаміну К:

-       недостатнє надходження вітаміну К з їжею (парентеральне живлення);

-       недостатна абсорбція вітаміну К у кишківнику (синдром мальабсорбції, обструкція жовчовивідних шляхів);лікарські взаємодії (пригнічення метаболізму антагоністів вітаміну К, пригні­чення утворення вітаміну К у кишківнику, інші механізми);

-       генетичні особливості (мутація пропептида IX чинника згортання крові);

-       порушений синтез чинників згортання крові (захворювання печінки);

-       підвищений катаболізм чинників згортання крові і вітаміну К (гіперметабо-лічні стани - лихоманка, гипертиреоз).

Основним методом контролю ефективності та безпеки практичного застосування препаратів є міжнародне нормалізоване відношення (МНВ). У практичній медицині зазвичай використовують три діапазони значень МНВ: 2,5-3,5 (в середньому 3), 2-3 (в середньому 2,5) і в окремих випадках - менше 2. Ефективність і безпека антагоністів вітаміну К залежить від підтримки терапевтичних значень МНВ. Ризик розвитку кровотеч росте зі збільшенням МНВ та при МНВ більше 3 стає особливо високим. При МНВ менше 2 ефективність антагоністів вітаміну К помітно знижується.

Антагоністи вітаміну К здатні достатньо швидко подавити синтез повноцінних чинників згортання крові в печінці, проте через тривале T1/2 циркулюючого протром­біну повна антикоагулянтна дія виявляється не менше, ніж через 4 доби. Швидке зни­ження вмісту в крові антикоагулянтного білка C з коротким T1/2 може стати причиною гіперкоагуляції і тромботичних ускладнень в перші 36 год після початку застосування антагоністів вітаміну К. Небезпека існує у хворих з дефіцитом білка С. З метою попе­редження таких ускладнень необхідно починати застосовувати антагоністи вітаміну К з малих доз і одночасно призначати гепарін. Разом з тим, використання гепарину на початку підбору дози антагоністів вітаміну К у хворих, що не мають дефіциту білка C або інших тромбофілій, вважають невиправданим. Високі початкові дози антагоністів вітаміну К не прискорюють зниження рівня протромбіна, але при розвитку повного антитромботичного ефекту рівень гипокоагуляції частіше виявляється надмірним (МНВ>3). Використання доз навантажень (ударних) антагоністів вітаміну К не рекомендується.

 

Показання та принципи використання антагоністів вітаміну К

(VI погоджувальна конференція з антитромботичної терапії Американської колегії торакальних лікарів, 2000) (рівень доказів - I)

-       Профілактика та лікування тромбоемболій, обумовлених фібриляцією перед­сердь.

-       Профілактика і лікування тромбоемболій, обумовлених протезованими кла­панами серця.

-       Первинна і вторинна профілактика ішемічної хвороби серця.

-       Профілактика та лікування венозного тромбозу і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА).

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія