М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 15

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

-       Профілактика рецидиву тромбозів.Попередження тромбозів центральних венозних катетерів.

-       Профілактика тромбозів при антифосфоліпідному синдромі.

 

Особливості дозування антагоністів вітаміну К

-       На початку лікування препарати рекомендують призначати в середній підтримуючій дозі (для варфарина близько 5 мг). МНВ>2 очікується через 4­5 діб. У немолодих, при порушенні живлення, захворюваннях печінки і нирок, використані лікарські засоби, що підсилюють дію антагоністів вітаміну К, під­вищеному ризику виникнення кровотечі, використовують нижчі початкові дози. Залежно від досягнутого МНВ доза антагоністів вітаміну К може бути збільшена або зменшена.

-       МНВ визначають до початку лікування і потім щодня до тих пір, поки протя­гом двох послідовних днів не зберігатиметься терапевтичне значення показ­ника. У подальші 1-2 тижні МНВ рекомендують визначати 2-3 р/тиждень, по­тім рідше (частота залежить від стійкості результату). При збереженні бажа­них значень МНВ кратність визначень зменшують до 1 р/міс. Додатковий контроль МНВ потрібний при порушеній функції печінки, виникненні інтерку-рентних захворювань, застосуванні препаратів, що впливають на ефективність антагоністів вітаміну К, виражених змінах в дієті (особливо, що включає сала­ти й овочі) і характері використання алкоголю. При зміні дози антагоністів вітаміну К знов необхідне часте визначення МНВ.

Таблиця 2.8

 

Тривалість терапії антагоністами вітаміну К

-        перший епізод ідіопатичної венозної тромбоемболії або венозна тромбо-емболія з наявністю усунених чинників ризику - 3-6 місяців;

-        перший епізод венозної тромбоемболії з чинниками ризику, що зберігаються, -до усунення чинників ризику;

-       повторний епізод ідіопатичної венозної тромбоемболії або первинний епізод тромбоемболії у пацієнта з тромбофілією - не менше 12 місяців;хворі на фібриляцію передсердь, з протезованими клапанами серця, із ревматичним захворюванням серця, артеріальним трансплантантом і тромбо-філією - довічний прийом препаратів.

 

Протипоказання до застосування

-       недостатній інтелект, психічні захворювання, алкоголізм;

-       похилий вік, вагітність (особливо I і III триместри);

-       труднощі контролю антикоагуляційного ефекту;

-       помірна і важка гіпертензія;

-       аневризма аорти, інфекційний ендокардит, гострий перикардит;

-       пептична виразка;

-       захворювання печінки;

-       коліт, пухлини шлунково-кишкового тракту (ШКТ);

-       хірургічне пошкодження сечового тракту;

-       порушення функції нирок помірного або важкого ступеня;

-       зареєстрований дефект гемостаза геморагічного характеру (наприклад, геморагічний діатез);

-       недавно перенесена травма і хірургічна операція на головному мозку, спин­ному мозку, очах, перенесений геморагічний інсульт, недавно проведена біопсія печінки або нирок (тимчасові протипоказання);

-       гіперчутливість;

-       високий ризик розвитку кровотеч;

-       внутрішньочерепна кровотеча;

-       раптові падіння в анамнезі або підвищений ризик раптових падінь;

-       недотримання лікарських рекомендацій.

 

Побічні ефекти

-    Кровотеча. Чинники ризику:

-       Інтенсивність антикоагуляції (значення МНВ).

-       Супутні захворювання (ниркова недостатність).

-       Лікарські взаємодії.

-       Вік старше 65 років.

-       Інсульт або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі.

Кровотечі при МНВ менше 3 часто пов'язані з травмою, наявністю джерела крововтрати з ШКТ або сечовивідних шляхів.

Для швидкого усунення дії антагоністів вітаміну К використовують вітамін К1, а також внутрішньовенне (в/в) введення свіжозамороженої плазми або концентрату про-тромбінового комплексу, що містять бракуючі чинники згортання крові. Вітамін К1накопичується в печінці та його застосування в дозі більше 5 мг може стати причиною несприйнятливості до антагоністів вітаміну К до 1 тижня.

Інші побічні ефекти:

-       Алергічні реакції.

-       Некрози шкіри (виникають на початку лікування через тромбоз венул і каріллярів у підшкіряно-жировій клітковині; ризик підвищений при дефіциті білків C і S).

-       Головний біль, астенія, летаргія, лихоманка.

-       Анорексія, нудота, блювота, пронос, біль у животі, порушення смаку, утво­рення виразок у роті.

-       Парестезії, остеопороз.

-       Пріапізм.

-       Сип, дерматит, бульозні виси, свербіння, облисіння.

-       Холестеринові мікроемболії (зазвичай після декількох тижнів лікування).

-       Лейкопенія, агранулоцитоз, лейкемоїдні реакції.

-       Порушення функції печінки, підвищення активності амінотрансфераз, жовтя­ниця, токсичний гепатит.

-       Порушення функції нирок.

 

Застереження

Хворі від 75 років більш чутливі до дії антагоністів вітаміну К (можливо, через знижений кліренс) з підвищеним ризиком розвитку геморагічних ускладнень. Тому у цих хворих рекомендують підтримувати МНВ на нижній межі терапевтичного діапа­зону (при підвищеному ризику виникнення кровотеч навіть трохи менше), ретельніше контролювати МНВ, уникати його надмірного збільшення, а також регулярно повтор­но оцінювати збереження необхідності та співвідношення користі і ризику застосу­вання антагоністів вітаміну К.

При використанні ефективної дози антагоністів вітаміну К важливо уникати трав-матізації (зокрема ясен при чищенні зубів), небажані внутрішньом'язові (в/м) ін'єкції.

Перед операцією може знадобитися відміна антагоністів вітаміну К. Прийом варфарина припиняють за 4-5 діб і виконують втручання після нормалізації МНВ (менше 1,2). При цьому хворий виявляється незахищеним впродовж зразкового 2­3 доби. Скоротити цей небезпечний проміжок часу може відміна препарату за 2 доби до операції з призначенням всередину вітаміну К1 в дозі 2,5 мг. Прийом антагоністів вітаміну К відновлюють після операції.

При підвищеному ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень на період від­міни антагоністів вітаміну К до відновлення терапевтичних значень МНВ признача­ють гепарин (особливості застосування залежать від ризику тромбоемболічних ускладнень). При стоматологічних процедурах, як правило, достатньо місцевих крово­спинних засобів (амінокапронова кислота, транексамова кислота).Антагоністи вітаміну К проникають через плаценту та можуть викликати ранній аборт, ембріопатію і передчасні пологи. Ризик розвитку ембріопатії особливо високий між 6-м і 12-м тижнями вагітності, проте існує і в пізніші терміни. Використання антагоністів вітаміну К аж до пологів пов'язане з ризиком виникнення внутрішньо­черепних крововиливів у новонародженого. Тому ці препарати не рекомендують призначати в I триместрі вагітності та за 4-6 тижні до пологів; при нагоді їх слід уни­кати протягом усієї вагітності. Якщо відміна приводить до значного збільшення ри­зику розвитку тромботичних ускладнень, пропонують використовувати підшкірне введення терапевтичної дози низькофракційного гепарину (НФГ) під контролем активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ) або низькомолекулярного гепа­рину (НМГ) в I триместрі вагітності, відміна антагоністів вітаміну К в II і III три­местрах аж до 36-38-го тижня з подальшим використанням терапевтичної дози гепа­рину аж до пологів або кесарева перетиння.

Варфарин практично не проникає у грудне молоко, і його використання не вважають перешкодою для годування грудьми. У матері, яка годує, слід уникати надмірного рівня антикоагуляції; оцінку ступеня антикоагуляції у дитини проводити не потрібно.

 

Взаємодія з іншими препаратами

Зменшення антикоагулянтної дії:

-        Індукція ферментів: барбітурати, карбамазепін, глютетімід, гризеофульвін.

-        Фенітоїн, рифампіцин, алкоголь (хронічне вживання).

-        Збільшення змісту прокоагулянтних чинників: естроген, гормональні контра­цептиви.

-        Зменшення абсорбції: гідрохлорид алюмінію, холестирамін, колестіпол.

-        Підвищене надходження вітаміну К: яйця, яловича та свиняча печінка, зеле­ний чай і покриті листям зелені овочі (люцерна, спаржа, брокколі, капуста, са­лат, шпинат, зелена ріпа), деякі харчові добавки.

-        Інші механізми: сечогонні препарати (гемоконцентрація), сукральфат.

Підсилення антикоагуля нтної дії:

-        Зменшення утворення вітаміну К у кишківнику: антибіотики для прийому всередину (можливий і зворотний ефект), сульфонаміди.

-        Додаткова антикоагулянтна дія: ацетамінофен, хлоралгідрат, клофібрат, діазоксид, етакринова кислота, міконазол. Налідіксова кислота, фенілбутазон, саліцилати (більше 1,5 г/доб.), сульфонаміди, похідні сульфонілсечовини.

Пригнічення метаболізму: аллопуринол, аміодарон, хлорамфеникол, хлорпро-памід, циметидин, омепразол, цефалоспорини II і III поколінь, ципрофлокса-цин, котримоксазол, дисульфірам, етанол (гострий прийом), флютамід, ізоніазид, метронідазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенілбутазон, фенітоїн, пропафенон, пропоксифен, хінідин, статини (особливо ловастатин іфлувастатин), сульфінпіразон, сульфонаміди, тамоксифен, толбутамід, зафір-лукаст, зілеутон.

-       Інші механізми: ацетамінофен, стероїди анаболізму, целекоксиб, капецитабін, кларитроміцин, клофібрат, даназол, еритроміцин, гемфіброзил, глюкагон, протигрипозна вакцина, пропранолол, пропілтіоурацил, ранітидин, рофе-коксиб, суліндак, тетрациклін, тиреоїдні гормони, вітамін Е (400 МЕ/доб. і більше).

-       Хронічне та надмірне використання алкоголю здатне як зменшити, так і підси­лити дію антагоністів вітаміну К.

 

Нові антагоністи вітаміну К, що діють на чинник Ха

Інгібування будь-якого ферменту в каскаді згортання крові може кінець кінцем привести до зменшення утворення полімерів фібрину і відповідно тромбу. Але тільки чинник Ха і тромбін є загальними для внутрішнього та зовнішнього шляхів коагу­ляції. Інгібування чинника Ха ефективніше за дії на тромбін: 1 молекула чинника Ха каталізує створення ~1000 молекул тромбіна. Тромбін володіє множинними функція­ми, але інгібування чинника Ха не перешкоджає його ефектам, що реалізовані, зокрема зберігається здібність до гемостазу при виникненні необхідності в ньому.

Прямі інгібітори чинника Ха не взаємодіють з чинником 4 тромбоцитів і не мо­жуть викликати тромбоцитопенію, що стало підставою для розробки прямих інгібі­торів чинника Ха, активних при прийомі всередину.

Дабігатрана етексілат - проліки, які за допомогою сироваткової естерази швидко трансформуються в дабігатран - прямий інгібітор тромбіна. Метаболізм дабі­гатрана не пов'язаний з системою цитохрома P-450, його ефективність менш схильна до впливу їжі, що приймається, і не залежить від генотипу хворого. Застосування дабігатрану не вимагає моніторування коагулограми та титрування доз, як у випадку з варфарином. Біодоступність дабігатрана складає 6,5 %, період напіввиведення - від 12 до 17 год. 80 % прийнятої дози екскретується нирками. У крупному багатоцентро-вому рандомізованому дослідженні RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) порівнювалася ефективність і безпека варфарина та дабігат­рана в профілактиці інсульту у пацієнтів на фібриляцію передсердь.

Рівароксабан - високо специфічний інгібітор чинника Ха. Після прийому всере­дину швидко досягається максимальна концентрація в плазмі (через 2,5-4 год). Період напівжиття - від 5 до 9 год у здорових осіб (можливо він триваліший у хворих та осіб літнього віку). Не виявлено істотньої фармакокинетичної взаємодії рівароксабана з еноксапарином, тому ці засоби очевидно можуть використовуватися як послідовно, так і одночасно.

У випробуваннях з попередження венозних тромбозів у хворих після значних ортопедичних втручань і глибоких венозних тромбозів рівароксабан виявився не менш ефективним та безпечним, ніж еноксапарин.Апіксабан - високоселективний та активний інгібітор чинника Ха, як вільного, так і пов'язаного з протромбіназой з високою біодоступністю після прийому всереди­ну. Має декілька шляхів виведення (через нирки, з калом). У хворих після ортопедич­них операцій (заміщення колінного суглобу) показав достовірно кращу дію на кінцеву крапку ефективності при невеликій частоті крупних кровотеч. При тромбозі глибоких вен апіксабан порівнюється з НМГ, фондапарінуксом та антагоністом вітаміну К.

 

Тести для контролю

1.        Яку довгострокову терапію слід призначити пацієнтам з постійною фібриляцією перед­сердь, що протікає на тлі ІХС та АГ:

 

A.  Ацетилсаліцилову кислоту, тіазидні діуретики.

B.  Бета-адреноблокатори, статини.

C.  Статини, нітрати, ацетилсаліцилову кислоту.

D.  Антагоністи вітаміну К (варфарин), бета-адреноблокатори, статини.

E.   Антагоністи кальцію, ацетилсаліцилову кислоту.

2.        У чоловіка 53 років після інфаркту міокарда розвинулася персистуюча форма фібриляції передсердь. Об'єктивно: помірного живлення, невеликий ціаноз губ. Пульс 80/хв, аритмічний, фібриляція передсердь. АТ - 140/90 мм рт. ст. ЧД - 20/хв. У нижніх відділах легенів - дихання везикулярне. Тони серця приглушені. Печінка не збільшена. Набряків немає. Яке лікування доцільно призначити хворому для профілактики тромбоемболічних ускладнень?

 

A.  Ацетилсаліцилову кислоту, бета-адреноблокатори.

B.  Варфарин, бета-адреноблокатори.

C.  Ацетилсаліцилову кислоту, аміодарон.

D.  Ацетилсаліцилову кислоту, нітрати.

3.        Хворим з підвищеним ризиком виникнення тромбоемболій при проведенні електро-імпульсної терапії з приводу персистуючої форми фібриляції передсердь антагоністи вітаміну К призначають:

 

A.  Протягом 3-х днів до і після відновлення ритму.

B.  Протягом 2-3-х тижнів до і після відновлення синусового ритму.

C.  Не менше, ніж протягом місяця до і після відновлення ритму.

Лише протягом 1-2-х тижнів до спроби відновлення синусового ритму.В01АВ. Група гепарину

 

Група гепарину - клас лікарських засобів, що пригнічують активність циркулю­ючих у крові чинників згортання крові.

 

Історична довідка

Лін у 1922 р. відкрив антикоагулянт гепарин (від грец. гепар - «печінка», гепарин витягувався переважно з печінки), який спочатку став лабораторним реактивом у запобіганні згортанню при процедурах взяття крові.

У 1924 р. Массон почав ставити експерименти над добровольцями для перевірки антикоагуляційного ефекту гепарину.

У 1935 р. Маррей і Крафоорд незалежно один від одного почали перші клінічні випробування гепарину як засобу лікування післяопераційних тромбозів.

У 1949 р. випущений препарат «Гепарин Шоаї», дослідження якого були початі в трьох напрямах: систематична профілактика тромбозів вен, лікування тромбозів вен і геморагій. У 1966 р. створений «Кальципарин» - перший концентрований гепарин, який використовувався для підшкірних ін'єкцій, що дозволило вводити його в менших дозах і проводити корекцію дозування.

У 50-ті роки минулого сторіччя Марківардт виділив у чистому вигляді гірудин, після визначення хімічної структури якого в 80-ті роки стало можливим промислове виробництво на основі ДНК-рекомбінантного методу.

У 1971 р. Каккаром доведена ефективність «Кальципарина» в слабких дозах (3 підшкірних ін'єкції на день) для профілактики тромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії.

У 1978 р. лабораторія Шоаї запатентувала фракцію гепарину, що отримала назву CY 216, - перший фракційний гепарин або гепарин з низькою молекулярною вагою (в середньому 4 500 дальтон замість 15 000 дальтон - молекулярної ваги стандартного гепарину).

У 1985 р. отриманий офіційний дозвіл на допуск гепарину з низькою молекуляр­ною вагою (надропарина кальцію) як лікарського препарату для профілактики післяопераційних тромбозів глибоких вен у практиці загальної хірургії.

 

Класифікації групи гепарину

 

АТС класифікація

В:  ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ В01А Антитромботичні засоби В01АВ Група гепарину

В01АВ01 ГепаринВ01АВ02 Антитромбін III В01АВ04 Далтепарин В01АВ05 Еноксапарин В01АВ06 Надропарин В01АВ08 Ревіпарин В01АВ11 Сулодексид В01АВ12 Цертопарин натрій

 

Класифікація залежно від впливу на антитромбін III

-    Залежні від антитромбіна III інгібітори тромбіна, або непрямі інгібітори тромбіна:

° Звичайний (стандартний, нефракційний) гепарин. ° Низькомолекулярні (фракційовані) гепарини (НМГ):

       ардепарин;

       дальтепарин;

       надропарин;

       парнапарин;

       ревинарин;

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія