М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 16

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

       сандопарин;

       тинзапарин;

       еноксапарин. п Сулодексид.

п Гепариноїд данапароїд.

-    Незалежні від антитромбіна III інгібітори тромбіна, або прямі (селективні, специфічні) інгібітори тромбіна:

       гірудин (нативний і рекомбінантний);

       гіруген;

       гірулог;

       бівалірудин. п Олігопептиди:

       РРАСК (D-Phenylalanine-1 -propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone);

       аргатробан;

       іногатран;

       новостан;

       тромстоп;

       ефегатран;

DuP 714.Біодоступність гепарину при введенні підшкірно низька, максимальна концентрація в крові (Cmax) досягається через 2-4 год; Т1/2 складає 1-2 год. У плазмі крові знаходиться в зв'язаному з білками стані. Зв'язується ендотеліальними кліти­нами мононуклеарно-макрофагальної системи, концентрується в печінці та селезінці. При інгаляційному способі введення поглинається альвеолярними макрофагами, ендотелієм капілярів, великих кровоносних і лімфатичних судин. Під впливом N-де-сульфамідази та гепаринази тромбоцитів гепарин десульфатується. Десульфатовані молекули під впливом ендоглікозидази нирок перетворюються на низькомолекулярні фрагменти.

Після внутрішньовенного (в/в) введення гепарину в його елімінації розрізняють дві фази - швидку та повільну. Під час швидкої фази відбувається пов'язання гепари­ну з мембранними рецепторами ендотеліальних клітин і макрофагів, де й починається його часткова деполімеризація, десульфатування. Невеликі фрагменти вивільняються в кровообіг, а потім частково руйнуються в печінці під дією гепаринази або виво­дяться нирками. Повільна фаза починається, коли відбувається насичення всіх клітин­них рецепторів для гепарину. T1/2 звичайного гепарину залежить від дози, що вводить­ся. Після в/в болюсного введення в дозі 25 ОД/кг Т1/2 складає приблизно 30 хв, у дозі 100 ОД/кг - 60 хв, у дозі 400 ОД/кг - 150 хв.

Гепарин екскретується нирками у вигляді метаболітів, і лише при введенні висо­ких доз можлива екскреція в незміненому вигляді. Препарат не виводиться за допомо­гою гемодіалізу. Гепарин погано проникає через плаценту унаслідок великої молеку­лярної ваги, не виділяється з грудним молоком.

Низькомолекулярні гепарини (НМГ) мають тривалішу антитромботичну актив­ність. Період напівжиття в плазмі крові (T1/2) НМГ після в/в введення коливається від 1,5 до 4,5 год, що дозволяє призначати їх 1 або 2 рази на добу. Біодоступність біль­шості НМГ після глибокої підшкірної ін'єкції складає близько 90 %. Кліренс є повіль­нішим і більш рівномірним, оскільки НМГ менш сульфатуються і тому гірше зв'язуються з мембранами ендотеліальних клітин і плазмовими білками. Виведення нирками служить основним шляхом елімінації НМГ з організму. Період напіввиведен-ня цих гепарінів при нирковій недостатності значно подовжується.

Гірудин є поліпептид, що містить 65 або 66 амінокислотних залишків, з молеку­лярною масою близько 7 000 Д. Препарат є сильним і специфічним інгібітором тромбіну, з яким швидко з'єднується, утворюючи стабільний комплекс.

 

Фармакодинаміка

Нефракційний гепарин (НФГ) зв'язується з антитромбіном III, викликає зміни в його молекулі та прискорює з'єднання антитромбіну III з сериновими протеазами системи коагуляції. У результаті блокується тромбін, ферментативна активність факторів IX, X, XI, XII, плазміну і каллікрєїну. Гепарин у результаті конформаційнихзмін різко підсилює свою активність (приблизно у 1 000 разів), інактивуючи тромбін (IIa) і інші фактори згортання, в першу чергу протромбіназу (Xa), а також IXa, XIa, XIIa, плазмін і каллікрєїн.

Наслідком нейтралізації тромбіну є пригнічення функції тромбоцитів, оскільки тромбін є потужним активатором їх агрегації.

Після завершення реакції гепарин вивільняється з комплексу «IIa+AT Ш+ гепарин» і може знов використовуватися організмом, а комплекс «IIa+AT III» вилу­чається за допомогою ендотеліальної системи.

Тромболітичну дію гепарин не виявляє. Введення в кров у малих дозах супрово­джується незначним і непостійним підвищенням фібринолітичної активності крові. Великі дози викликають, як правило, гальмування фібринолізу.

Гепарин знижує в'язкість крові, перешкоджає розвитку гемостазу. Він також здатний сорбуватися на поверхні ендотеліальних мембран і мембранах формених елементів крові, збільшуючи їх негативний заряд і перешкоджаючи адгезії і агрегації тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів. Молекули препарату, що мають низьку спорід­неність з антитромбіном III, викликають гальмування гіперплазії гладких м'язів, а та­кож пригнічують активацію ліпопротеїнліпази, перешкоджаючи розвитку атероскле­розу. Гепарин має протиалергічний ефект: зв'язує деякі компоненти системи компле­менту та, знижуючи її активність, перешкоджає кооперації лімфоцитів і утворенню імуноглобулінів, зв'язує гістамін, серотонін. Пригнічує активність гіалуронідази. Надає слабку судиннодилатуючу дію.

У хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) гепарин (у комбінації з ацетилсаліци­ловою кислотою) зменшує ризик розвитку гострих тромбозів коронарних артерій, гострого інфаркту міокарда (ГІМ) і раптової смерті. Знижує частоту повторних інфарктів і летальність хворих, що перенесли ІМ. У високих дозах ефективний при емболіях легеневих судин і венозному тромбозі, в малих - для профілактики венозних тромбоемболій, у т. ч. після хірургічних операцій.

Гепарин діє швидко, але відносно короткочасно. При в/в введенні згортання крові сповільнюється майже відразу, при внутрішньом'язовому (в/м) - через 15-30 хв, при підшкірному введенні - через 40-60 хв, після інгаляції максимальний ефект спостерігається через добу; тривалість антикоагуляційного ефекту складає відповідно 4-5 год, 6 год, 8 год, 1-2 тижні, терапевтичний ефект (запобігання тромбоутворенню) зберігається значно довше. Дефіцит антитромбіну III у плазмі або в місці тромбозу може обмежити антитромботичний ефект гепарину.

Дані, що стосуються властивості і особливостей застосування гепаринів, зведені в табл. 2.9.

Препарати НМГ відрізняються один від одного не тільки за молекулярною масою, але й нейтралізуючою активністю відносно чинника Ха і тромбіну (тобто чинника На), що заважає порівнянню їх антікоагулянтної активності. Доза НМГ часто виражається в умовних одиницях за співвідношенням активності проти факторів Ха і
На. Тоді як у звичайного гепарину це співвідношення складає 1:1, у НМГ воно колива­ється від 4:1 до 2:1. Для міжнародного стандарту НМГ активність проти фактора Ха визначена в 168 ОД/мг, для активності проти фактра ІІа - в 68 ОД/мг, тобто спів­відношення між ними складає 2,47:1 (табл. 2.10).

Гірудин блокує усі ефекти тромбіну - не тільки перетворення фібриногену на фібрин, але й активацію факторів V, VIII і XIII. Він також гальмує індуковану тромбі-ном агрегацію тромбоцитів. Гірудин - селективний індуктор тромбіну, і в проти­лежність глікозаміногліканам не пригнічує активності інших серинових протеаз.Після підшкіряної (п/ш) ін'єкції гірудин швидко всмоктується у кров; подов­ження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) спостерігається вже через 30 хв, причому ступінь його залежить від введеної дози препарату. Через 30 хв АЧТЧ подовжується приблизно в 1,5 і 2 рази після п/ш введення гірудину в дозах 0,2 і 0,4 мг/кг відповідно, а максимальне подовження АЧТЧ відбувається між 3-ою і 4-ою годинами. Через 8 год АЧТЧ залишається подовженим, потім поступово нормалізу­ється до 24-ої години. Бажаного подовження АЧТЧ у 1,7-1,9 разів у порівнянні з нормальними значеннями вдавалося досягти при п/ш введенні гірудину в дозі 0,3­0,5 мг/кг 2 або 3 рази на добу.

Для підтримки АЧТЧ на рівні в 1,5-2 рази вище за норму при в/в введенні гіру­дину швидкість його інфузії повинна складати 0,02-0,05 мг/кг на годину.

 

Показання до застосування

-       Гостра тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) (лікування).

-       Нестабільна стенокардія (лікування).

-       Тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок (профілактика та лікування).

-       ГІМ (доповнення до тромболітичної терапії, профілактика тромбоемболічних ускладнень у хворих з високим ризиком).

-       Балонна коронарна ангіопластика (профілактика реокклюзії у перші години або добу).

-       Транзиторне порушення мозкового кровообігу (лікування у разі неефектив­ності ацетилсаліцилової кислоти).

-       Гострий тромбоемболічний інсульт кардіогенного походження (лікування, на­приклад, хворого з фібриляцією передсердь або протезами клапанів серця).

-       Інші артеріальні та венозні тромбози (лікування та профілактика).

-       Фібриляція передсердь (у т. ч. яка супроводжується емболізацією).

-       Дисеміноване внутрисудинне згортання (ДВЗ-синдром).

-       Профілактика і терапія мікротромбоутворення та порушення мікроциркуляції.

-       Тромбоз ниркових вен.

-       Гемолітико-уремічний синдром.

-       Вада митрального клапану (профілактика тромбоутворення).

-       Гломерулонефрит, вовчаночний нефрит.

-       Профілактика згортання крові під час операцій з використанням екстракорпо-ральних методів кровообігу, при проведенні гемодіалізу, гемосорбції, перито-неального діалізу, цитоферезу, форсованого діурезу, при промиванні венозних катетерів.

 

Протипоказання до призначення

-       Відома підвищена чутливість до НМГ, похідним гепарину або компонентам препарату.Порушення у системі згортання, гіпокоагуляція, геморагічний діатез, напри­клад, гемофілія, пурпура, тромбоцитопенія, підвищена проникність капілярів (за винятком ДВЗ-синдрому, не викликаного гепарином).

-       Геморагічний інсульт, енцефаломаляція, травми центральної нервової системи (ЦНС), гострі внутрічерепні кровотечі, аневризми артерій головного мозку, оперативні втручання на ЦНС, спінальна та епідуральна пункції.

-       Офтальмологічні операції, крововиливу в склоподібне тіло, ретинопатія при цукровому діабеті.

-       Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки у стадії загострення, шлунково-кишкові кровотечі, рак органів черевної порожнини.

-       Легеневі кровотечі, активний туберкульоз.

-       Важкі захворювання печінки або підшлункової залози.

-       Важкі захворювання нирок або ниркові кровотечі.

-       Неконтрольована важка артеріальна гіпертензія (діастоличний тиск вище 105 мм рт. ст.).

-       Бактерійний (септичний) ендокардит.

-       Загрозливий аборт.

-       Вагітність (I триместр).

-       Симпатична блокада, одночасне застосування місцевої анестезії (при лікуванні гострого тромбозу глибоких вен).

-       Гостро розвинута аневризма (випинання стінки) серця, венозні гангрени.

 

Дози та засоби застосування

Дози та засоби застосування повинні бути індивідуалізовані.

При ІМ рекомендується вже в умовах надання швидкої допомоги починати (за відсутності протипоказань) з введення гепарину в/в в дозі 15 000-20 000 ОД і продов­жувати в лікарняних умовах мінімум 5-6 днів підшкіряне (п/ш) введення по 40 000 ОД на добу (по 5 000-10 000 ОД кожні 4 год). Вводять препарат під контролем згортання крові, спостерігаючи, щоб його час був у 2-2,5 разів вищим за норму. За 1 -2 дні до від­міни добову дозу гепарину поступово знижують (на 5 000-2 500 ОД при кожній ін'єкції без збільшення інтервалів між введеннями). З 3-4-го дня лікування приєднують антагоністи вітаміну К (неодікумарин, фенілін, варфарин і ін.). Після відміни гепа­рину продовжують лікування антагоністами вітаміну К. Іноді переходять повністю на застосування антагоністів вітаміну К після 3-4 днів введення гепарину.

Гепарин може вводитися також у вигляді краплинних інфузій. При масивному тромбозі легеневої артерії зазвичай вводять краплинно в дозі 40 000-60 000 ОД протя­гом 4-6 год з подальшим в/м введенням по 40 000 ОД на добу.

При периферичних (особливо венозних) тромбозах вводять спочатку 20 000­30 000 ОД гепарину в/в, потім по 60 000-80 000 ОД на добу (під контролем за власти­востями крові, що коагулюють). Застосування гепарину забезпечує поліпшення стануза рахунок безпосередньої дії на тромб і розвитку колатерального кровообігу, обмеження подальшого розвитку тромбу й антиспастичної (що перешкоджає розвитку різкого звуження просвіту судин) дії.

Для профілактики тромбоемболічних ускладнень зазвичай вводять гепарин у п/ш жирову клітковину в дозі 5 000 ОД 1-2 рази на добу до та після проведених оператив­них втручань. Дія його при одноразовому введенні продовжується 12-14 год.

При прямому переливанні крові донорові вводять в/в гепарин у дозі 7 500­10 000 ОД. Дію гепарину контролюють шляхом визначення часу згортання крові. Після його введення спостерігаються значне уповільнення рекальцифікації плазми (показника інтенсивності процесу згортання крові), пониження толерантності до гепа­рину, подовження тромбінового часу (показника інтенсивності процесу згортання кро­ві), різке збільшення вільного гепарину (за рахунок введення антикоагулянта). Час згортання крові визначають протягом перших 7 діб лікування не рідше 1 разу на 2 дні, далі 1 раз на 3 дні. Використовуючи гепарин при оперативному лікуванні гострої венозної або артеріальної непрохідності (при тромбектомії), час згортання крові визначають у 1-й день післяопераційного періоду не рідше 2 разів, в 2-й і 3-й день -не рідше 1 рази на добу. При дробному введенні гепарину проби крові беруть перед черговою ін'єкцією препарату.

Адекватних і строго контрольованих досліджень безпеки застосування НМГ при вагітності та в період лактації не проводилося, тому при вагітності вони не ре­комендуються. Протипоказані в першому триместрі вагітності, а також у вагітних з вадами митрального клапану. Можуть використовуватися тільки за рекомендацією лі­каря для профілактики судинного тромбозу (обмежений досвід застосування).

Дослідження на лабораторних тваринах не показали тератогенного або фето-токсичного ефекту. Проте клінічні дані про проникнення НМГ через плацентарний бар'єр обмежені. Не можна виключити підвищений ризик аборту, а також розвитку ускладнень у ході лікування. НМГ не рекомендуються в період лактації або вимагають припинення вигодовування.

 

Побічні явища

З боку системи кровотворення та згортання: тромбоцитопенія 80 000­150 000/мкл (зазвичай зникає у процесі подальшої терапії), кровотеча різної локаліза­ції (при застосуванні високих доз, наприклад, сечового міхура, рідше за крововилив в кору наднирків), можливі крововиливи в шкіру та слизові оболонки, гематоми в місці введення, оборотна еозинофілія. Повідомлялося про декілька випадків розвитку важ­кої імунної тромбоцитопенії < 80 000/мкл, що поєднується з артеріальним і/або веноз­ним тромбозом або тромбоемболією (синдром білого тромбу). У важких випадках може розвинутися коагулопатія споживання (зниження рівня фібриногену). При затяжній важкій тромбоцитопенії (число тромбоцитів менше 50 000/мкл) і пов'язаних з нею геморагічних ускладненнях потрібна відміна НМГ.З боку травневої системи: нудота, блювота, підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку ендокринної системи: у пацієнтів з нирковою недостатністю або цукро­вим діабетом у результаті придушення синтезу альдостерону можливий розвиток вто­ринного гипоальдостеронізму, що супроводжується метаболічним ацидозом і гіпер-каліємією.

З боку лабораторних показників: підвищення змісту вільних жирних кислот; помилкове зниження рівня холестерину, помилкове підвищення змісту цукру в крові та помилкові результати бромсульфалєїнової проби; підвищення величини T3/T4.

Алергічні реакції: загальні та місцеві прояви алергічних реакцій: кропивниця, свербіння, ядуха, бронхоспазм, риніт, сльозотеча, підвищення температури тіла, болі в кінцівках, рідко - анафілактичний шок.

Місцеві реакції: на місці ін'єкції, особливо при порушенні техніки введення, можливі місцеві дрібні крововиливи, підшкірні гематоми, хворобливість; в окремих випадках - некрози в місці введення (при цьому слід негайно припинити введення препарату).

Інші: головний біль, артеріальна гіпотонія або гіпертонія, алопеція, остеопороз.

При важких кровотечах для нейтралізації антикоагулянтного ефекту гепарину можна використовувати в/в введення протаміна сульфату. Вважається, що 1 мг прота-міна сульфат зв'язує 100 ОД гепарину. Відповідно після в/в введення 5 000 ОД гепа­рину потрібно ввести 50 мг протаміну. В розрахунок слід взяти тільки гепарин, введе­ний у передуючі 3-4 год, оскільки період напіввиведення гепарину рівний приблизно 60 хв. Хворому, який отримував інфузію гепарину зі швидкістю 1 250 ОД/год, потріб­но приблизно 30 мг протаміну. Протамін слід вводити повільно (за 1-3 хв), оскільки він може викликати гіпотензію і брадикардію. Для підтвердження нейтралізації гепарину доцільно використовувати визначення АЧТЧ.

 

Запобіжні засоби й особливі вказівки

НМГ є взаємозамінними, їх вводять відповідно до інструкції. Вони відрізняються за способом виробництва, молекулярною вагою і активністю. У зв'язку з цим не реко­мендується в ході лікування замінювати один препарат іншим. Слід застосовувати під ретельним контролем лікаря. Не можна вводити внутрішньом'язово (зважаючи на небезпеку розвитку гематом)!

Потрібна велика обережність у таких випадках:

-        гіпокоагуляційні стани, геморрагії, потенційний ризик кровотечі;

-        виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі;

-        порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом;

-        оперативні втручання або недавня травма на мозку;

-       безконтрольна артеріальна гіпертензія (в ході лікування необхідно проводити моніторинг артеріального тиску (АТ));тромбоз церебральних судин;

-       захворювання нирок, печінки, підшлункової залози з порушенням функцій;

-       втручання в області передміхурової залози;

-       внутрішньом'язові ін'єкції, спинномозкова пункція, спинномозкова/ епідура-льна анестезія, пункція органів (слід утримуватися від проведення цих маніпуляцій);

-       цукровий діабет;

-       гіпертонічна або діабетична ретинопатії;

-       одночасне використання з пероральними антикоагулянтами;

-       неврологічні або офтальмологічні операції;

-       ранній післяопераційний період;

-       жінки від 60 років (ризик розвитку кровотечі на фоні гепарину збільшується);

-       протягом 36 год після пологів.

Пацієнтам похилого віку препарати гепарину призначають у менших дозах. При виникненні профузних кровотеч профілактика за допомогою НМГ повинна бути при­пинена та виконані дослідження показників згортаючої системи крові, які нормалі­зуються після відміни гепарину.

Прийом пероральних антикоагулянтів та інгібіторів агрегації тромбоцитів пови­нен бути припинений не пізніше, ніж за 5 днів до операції, оскільки ці препарати мо­жуть збільшувати ризик інтраопераційних і/або післяопераційних кровотеч.

З обережністю призначають при тромбоцитопенії і дефектах тромбоцитів. Ризик тромбоцитопенії обумовлює необхідність регулярного контролю числа тромбоцитів у периферичній крові (після першої і четвертої доби лікування і далі двічі на тиждень). Слід враховувати можливість виникнення імунно-алергічної тромбоцитопенії, яка виявляється між 5-21 днем. При зниженні числа тромбоцитів на 30-50 % від початко­вої величини, при прогресії початкового тромбозу в ході терапії, при розвитку нового тромбозу або ДВЗ-синдрома слід негайно відмінити НМГ і призначити відповідну терапію. У разі розвитку імуно-алергічної тромбоцитопенії пацієнт повинен бути інформований про те, що надалі йому протипоказана будь-яка гепаринотерапія (в т. ч. НМГ, оскільки є перехресна підвищена чутливість). За необхідності продовження антикоагулянтної терапії у хворих з вищезгаданими ефектами слід призначати рефлюдан (лепірудин, рекомбінантний гірудин). При підозрі на можливість розвитку реакцій підвищеної чутливості рекомендується ввести пробну дозу 500 МО препарату. Введення гепарину можна продовжувати через 20-30 хв тільки за відсутності реакції на пробне введення.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія