М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 17

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Під час лікування потрібне визначення анти-Ха активності за допомогою ан-тиХа-аналізу з використанням хромогенного білкового субстрату (щоб уникнути пере­дозування і кровотеч). При рівні активності пригнічення фактору Ха більше 1,5 МО/мл різко збільшується ризик кровотечі. Якщо цей показник знаходиться в ме­жах 0,2-0,4 МО/мл - сумнівно, що НМГ є причиною кровотечі. Основні тести на згор­тання крові, такі як АЧТЧ, не використовуються для контролю антикоагулянтної дії. Підвищення дози НМГ з метою збільшення АЧТЧ може привести до передозування і кровотеч.

Ущільнення, що виникли в місцях ін'єкцій, зникають через декілька днів. У ви­падках, коли потрібний точний контроль антикоагулянтної терапії, наприклад, при операціях з штучними клапанами серця, рекомендується профілактика тромбозів за допомогою цільного гепарину і одночасного контролю системи АЧТЧ або тромбі-нового часу.

 

Основні недоліки гепарину як антикоагулянта перед НМГ

-        Відсутність достовірного прямого зв'язку між велічиною дози та вираженістю ефекту.

-        Необхідність частих повторних визначень показників гемостаза.

-        Відсутність клінічно значущої дії на тромбін, пов'язаний з тромбом.

-        Залежність ефекту від активності антитромбіну III у плазмі крові.

-        Можливість розвитку післяопераційних кровотеч.

-        Реакції підвищеної чутливості, в яких гепарин грає роль алергену.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Гепарин може витісняти фенітоїн, хінідин, пропранолол, бензодіазепіни та білірубін з їх зв'язку з білками плазми.

При одночасному застосуванні з базисними препаратами, наприклад, з трициклі­чними антидепресантами, в результаті пов'язання препаратів один з одним можливе спільне зниження ефективності.

НМГ сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) або ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл). Не допускається набирати інші лікарські речовини в шприц з НМГ (дигідроерготамін - утворюються солі та осад).

Необхідний ретельний лікарський контроль при одночасному застосуванні меди­каментів, що підвищують рівень калію в сироватці крові.

Підсилюють гіпокоагуляцію пероральні антикоагулянти, антагоністи вітаміну K, фібринолітики і антиагрегантні препарати (наприклад, дікумарол, ацетилсаліцилова кислота, діпіридамол, тіклопідин) - можливий розвиток геморагічних ускладнень. Як мінімум за 5 днів перед операцією їх необхідно відмінити. Якщо такої комбінації не вдається уникнути, НМГ слід застосовувати під ретельним контролем за показниками згортання крові.

Декстран, фенілбутазон, індометацин, сульфінпіразон, пробенецид, системні кор­тикостероїди та цитостатики, етакринова кислота (в/в введення), пеніцилін (в/в введення) можуть потенціювати дію гепарину.

Одночасне використання з аскорбіновою кислотою, антигістамінними препара­тами, серцевими глікозидами (дігоксин), нікотиновою кислотою, тетрацикліновими антибіотиками, нітрогліцерином (в/в) може призводити до зниження дії НМГ.Нові напрями у фармакології препаратів групи гепарину

З 2003 р. активно обговорюються нові антитромботичні препарати, які поділяють на три категорії. До першої відносяться такі, що діють на етапі запуску каскаду коагу­ляції, - препарати, що взаємодіють з комплексом тканинного фактора/фактора Vila або його компонентами, - інгібітор шляху тканинного чинника (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), і рекомбінантний антикоагулянтний білок нематод с2 (recombinant nematode anticoadulant protein з 2, rNAPc2). До другої відносять такі, що діють на пізніших етапах згортання крові, а саме інгібітори факторів IX, X, XI або їх кофакторів - препарати, що діють на активований фактор Х, - пентасахариди фонда-паринукс та ідрапаринукс, що інгібують фактор Х за допомогою антитромбіна III, а також DX9065a, прямий інгібітор фактора Х. До останньої категорії віднесені інгібі­тори тромбіну (ксимелагатран).

У даний час активно впроваджуються в клінічну практику ксимелагатран, пентасахариди фондапаринукс та ідрапаринукс.

Новий клас антикоагулянтів - специфічні (прямі) антагоністи тромбіну. Їх потен­ційні переваги перед гепарином: селективна блокада тромбіну, відсутність активуючої дії на тромбоцити, а також відсутність залежності ефекту від рівня АТ III. Представ­ники першого покоління прямих антагоністів тромбіну (гірудин, гирулог) за даними рандомізованих досліджень не виявили відчутних переваг перед гепарином при ліку­ванні ГІМ. Можуть бути корисні, коли гепарин викликає тромбоцитопенію.

Ксим ел агатран

Основним механізмом дії препарату є пряме інгибірування тромбіну. Це перо-ральні проліки, що мають активний метаболіт мелагатран. Переваги в прямому інгібу­ванні тромбіну, що дозволяє препарату інактивувати як вільний, так і пов'язаний з фібрином тромбін. Відсутні харчові або лікарські взаємодії, що звільняє хворого та лікаря від необхідності частого контролю рівня антикоагуляції і частої зміни дози. Препарат має швидкий початок дії, яка виключає необхідність у супутньому паренте­ральному введенні антикоагулянтів на початку лікування. Забезпечує певну безпеку лікування відносно кровотеч.

Препарат швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту, володіє біодоступ-ністю 20 %, пік концентрації ксимелагатрана в крові визначається через 30 хв і мелагатрана через 2 год. Пов'язання з білками плазми складає 15 %. Період напів-життя дорівнює 3 год у добровольців і 4-6 год у літніх. Виводиться нирками, не мета­болізується системою цитохрому Р450. Основною областю впровадження є лікування та профілактика тромбоемболій. Спроба продовжити профілактику рецидиву тромбозів ксимелагатраном хворих після венозних тромбоемболій була зроблена в дослідженні THRIVE III.

Фондапаринукс

Механізм дії фондапаринукса та потужнього препарату тієї ж групи ідрапа-ринукса - специфічне інгібування фактора Ха за допомогою антитромбіна III. Фонда­паринукс та ідрапаринукс мають 100 % біодоступність при п/ш введенні, не мета-болізуються та виводяться в основному з сечею, мають лінійний дозозалежний фар-макокінетичний профіль. У крові пік концентрації досягається через 1 -3 год. Період напівжиття фондапаринукса складає 13,5 год. Не помічено значного пов'язання препа­ратів з іншими білками крові або ендотелію. Фондапаринукс вводиться 1 раз на день, ідрапаринукс - один раз в тиждень.

Порівняльна ефективність і безпека фондапаринукса в лікуванні хворих на вто­ринні тромбоемболії оцінена в дослідженнях групи MATISSE (ефективність і безпека лікування фондопаринуксом і гепарину у хворих на гостру ТЕЛА, підтверджену при скануванні легенів).

Ідрапаринукс має великий період напіввиведення, що дозволяє вводити його один раз на тиждень. Дана особливість робить препарат перспективним у клінічній практиці (доведено в рандомізованому відкритому дослідженні PERSIST, де порівню­вали ідрапаринукс і варфарин у профілактиці рецидивів венозних тромбоемболій), оскільки дозволяє значно спростити лікування хворих.

Інші нові засоби

Створений рекомбінантний людський розчинний тромбомодулін отримав назву ART-123. Функцією тромбомодуліну як природного антикоагулянта є активація протеїну С, що веде до інактивації чинника і комплексу протромбінази зі зменшен­ням утворення тромбіну. ART-123 успішно інгібірував тромбоутворення на моделі тва­рин. У дослідженні 1 фази цього препарату оцінювали фармакокінетику, фармакоди-наміку та безпеку ART-123. При підшкірному введенні різних одноразових доз біодо-ступність ART-123 склала 66-67 % і період напівжиття в плазмі - 49,0-74,3 год. До 50 % препарату, введеного внутрішньовенно, виводиться нирками. Ефективна концен­трація в крові зберігається до 6 днів після одноразової дози в 0,45 мг/кг ваги тіла і 12 днів після двох доз по 0,30 мг/кг ваги тіла, введених п/ш з інтервалом в 5 днів. Важких побічних явищ при введенні ART-123 не помічено. ART-123 добре перено­ситься і має тривалий період напівжиття. Препарат рекомендований для подальшого вивчення в клінічних дослідженнях другої і третьої фази в профілактиці тромбозів і тромбоемболій у вигляді одноразової п/ш дози 0,45 мг/кг або двох доз 0,3 мг/кг з інтервалом в 5 діб.

 

Тести для контролю

1. У пацієнта за останню добу почастішали напади стенокардії, збільшилася в 3 рази добова доза нітратів. Які препарати необхідно додатково призначити хворому, якщо він отримує метопролол, АСК, нітрати?

A.  Дипіридамол.

B.  Каптоприл.

C.  Фраксипарин.

D.  Раміпріл.

2.        Неодікумарин.До клініки доставлена хвора 59 років зі скаргами на болі ангінозного типу тривалістю більше 1 год, задуха, положення в ліжку напівсидячи. Об-но: ЧД - 24 за 1 хв, в легенях вологі дрібнопузирчасті хрипи в ніжніх відділах. АТ - 110/60 мм рт.ст., пульс 92 за 1 хв, тони серця приглушені. На ЕКГ: підйом сегменту ST на 3 мм у відведеннях V1-V4. Який метод лікування найбільш доцільний у даному випадку?

 

A.  Призначення низькомолекулярних гепаринів.

B.  Вживання бета-симпатоміметиків.

C.  Вживання дігоксина з еуфіліном.

D.  Призначення антагоністів кальцію.

E.   Призначення ІАПФ.

3.        Які два з перерахованих препаратів слід призначити хворому у ранній післяопераційний період після аорто-коронарного шунтування для профілактики тромбоутворення?

 

A.  Фенілин + лізіноприл.

B.  Лізіноприл +дігоксин.

C.  Метопролол +амлодипін.

D.  Еноксапарин+метопролола тартрат.

Еуфілін + еноксапарин.B01AC. Антиагреганти

 

Антиагреганти - група лікарських засобів, що впливають на згортання крові шляхом запобігання агрегації клітинних елементів крові (еритроцитів, тромбоцитів) і руйнування таких агрегатів.

 

Історична довідка

Вперше ацетилсаліцилова кислота (АСК) синтезована Чарльзом Фредеріком Герхардтом у 1853 р.

10 серпня 1897 р. Артур Ейхенгрін, що працював у лабораторіях «Bayer» у Вуп-пертале, перший раз отримав зразки АСК для медичного застосування. Спочатку був відомий лише жарознижуючий ефект АСК, далі виявлено її болезаспокійливу та про­тизапальну властивості. У перші роки АСК продавалася як порошок, а з 1904 р. в формі пігулок.

У 1953 р. Калган опублікував перше повідомлення про застосування АСК для профілактики та лікування ішемічної хвороби серця (ІХС).

Блокатор АДФ-рецепторів клопідогрель був відкритий компанією Санофі-Синте-лабо і дозволений до продажу в Європейському Союзі в 1998 р., а в США - в 1997 р.

У 1983 р. розроблені антагоністи Пв/Ша глікопротєїнових рецепторів тромбоци­тів для лікування хворих на тромбастенію Гланцмана. Останніми роками вони широко використовуються в лікуванні пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому ST (у поєднанні з гепаринами або АСК), для профілактики тромбозу та реокклюзії у зв'язку з проведенням черезшкіряних втручань (ЧШВ).

 

Класифікації антиагрегантів

АТС класифікація

В:  ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ B01A Антитромботичні засоби B01AC Антиагреганти

B01AC04 Клопідогрель B01AC05 Тиклопідин B01AC06 Кислота ацетилсаліцилова B01AC07 Дипіридамол

B01AC56 Кислота ацетилсаліцилова, комбінації Класифікація антиагрегантів у залежності від мішені

-        Еритроцитарні та тромбоцитарні антиагреганти: пентоксифілін, алпростадил, клопідогрель.

Тромбоцитарні антиагреганти: ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол, тикло-підин, ксантинола нікотінат.Класифікація антиагрегантів залежно від механізму дії

-    Інгібітори метаболізму арахідонової кислоти: ° інгібітори циклооксигенази:

       АСК, індобуфен, трифлузал; п блокатори тромбоксана:

       пікотамід, рідогрел, вапіпрост.

-    Препарати, що збільшують вміст цАМФ в тромбоцитах: ° інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ) тромбоцитів:

       дипіридамол, трифлузал;

° стимулятори аденілатциклази:

       ілопрост.

-    Блокатори АДФ-рецепторів (тієнопірідіни):

•   тиклопідин; клопідогрель.

-    Антагоністи Нв/Ша глікопротєїнових рецепторів тромбоцитів:

•   абциксимаб; ептифібатид, тирофібан, ламіфібан.

 

Фармакокінетика

Блокатори АДФ-рецепторів (клопідогрель, тиклопідин)

Клопідогрель

Біодоступність висока, максимальна концентрація в плазмі створюється через 1 год. Клопідогрель відноситься до проліків, його метаболіт володіє активністю після біотрансформації у печінці. Період напіввиведення складає 8 год. Екскретується з сечею та фекаліями.

Тиклопідин

Біодоступність складає 80-90 % (збільшується після прийому їжі). Максимальна концентрація в плазмі досягає через 2 год. Період напіввиведення після прийому пер­шої дози складає 12-13 год і збільшується до 4-5 днів при регулярному прийомі. Концентрація в плазмі створюється на 2-3-му тижні лікування. Метаболізм відбува­ється в печінці, екскреція метаболітов здійснюється з сечею, частково в незмінному вигляді виділяється з жовчю.

Інгібітори циклооксігенази - АСК

Біодоступність АСК при прийомі всередину складає 50-68 %, максимальна кон­центрація в плазмі створюється через 15-25 хв (4-6 год для кишковорозчинних форм із сповільненим вивільненням). При всмоктуванні АСК частково метаболізується в печін­ці та кишківнику з утворенням саліцилової кислоти - слабкішого антиагреганта. В ургентній ситуації для підвищення біодоступності та прискорення ефекту першу пігулку АСК розжовують у роті, що забезпечує всмоктування в системний кровотік, оминувши печінку. Період напіввиведення АСК складає 15-20 хв, саліцилової кислоти -2-3 год. Екскреція АСК відбувається у вигляді вільної саліцилової кислоти через нирки.Інгібітори ФДЕ тромбоцитів дипіридамол

Швидко всмоктується з шлунку (велика частина) та тонкої кишки (незначна кіль­кість). Майже повністю зв'язується з білками плазми. Cmax - протягом 1 год після при­йому. T1/2 - 20-30 хв. Накопичується в першу чергу в серці та еритроцитах. Метаболі-зується печінкою шляхом пов'язання з глюкуроновою кислотою, виводиться з жовчю у вигляді моноглюкуроніда.

 

Фармакодинаміка

Блокатори АДФ-рецепторів (клопідогрель, тиклопідин).

Препарати селективно та незворотньо інгібують зв'язування аденозиндіфосфата (АДФ) з його рецепторами на поверхні тромбоцитів, блокують активацію тромбоцитів

1 пригнічують їх агрегацію.

Через 2 год після прийому всередину разової дози клопідогреля спостерігається статистично значуще та залежне від дози гальмування агрегації тромбоцитів (пригні­чення агрегації на 40 %). Максимальний ефект (60 % пригнічень агрегації) спостеріга­ється на 4-7 добу постійного прийому підтримуючої дози препарату та зберігається впродовж 7-10 днів.

При повторному застосуванні ефект посилюється, стабільний стан досягається через 3-7 днів лікування (до 60 % інгібування). Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня у міру оновлення тромбоцитів, що в середньому складає 7 днів після припинення прийому препарата.

Після прийому всередину в дозі 75 мг препарат швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Концентрація препарату в плазмі крові через

2 год після прийому незначна (0,025 мкг/л) у зв'язку зі швидкою біотрансформацією в печінці.

Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне) утворюється шляхом його окислення в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальний етап регулюється в першу чергу ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і 3А4 та у меншій мірі - 1А1, 1А2 й 2С19. Активний тіольний метаболіт швидко та незворотньо зв'язуєть­ся з рецепторами тромбоцитів, при цьому в плазмі крові його не виявляють. Макси­мальна концентрація метаболіта в плазмі крові (близько 3 мг/л після повторного перорального прийому в дозі 75 мг) відбувається через 1 год після прийому препарата.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотньо зв'язуються з біл­ками плазми крові. Після прийому препарату всередину близько 50 % прийнятої дози виділяється з сечею і 46 % - з калом. Період напіввиведення основного метаболіту складає 8 год.

Дія тиклопідину починається повільно, через 2 дні після прийому препарату в дозі 250 мг 2 рази на добу, пік ефекту доводиться на 3-6 день лікування, а тривалість дії досягає 4-10 діб. Терапевтичний ефект зберігається ще не менше 1 тижня після його відміни, тому і не є засобом «першої лінії» для лікування ГКС.Після одноразового прийому всередину в терапевтичній дозі тиклопідин швидко і майже повністю всмоктується, біодоступність препарату наголошується при його прийомі після їжі. Ефект гальмування агрегації тромбоцитів не залежить від рівня препарату в плазмі крові. Близько 98 % тиклопідина оборотньо зв'язується з білками плазми крові.

Тиклопідин швидко метаболізується в організмі з утворенням одного активного метаболіта. Виводиться переважно з сечею (50-60 %) та жовчю (23-30 %). Період напіввиведення - 30-50 год.

Інгібітори циклооксигенази АСК

АСК інгібірує циклооксигеназу в тканинах і тромбоцитах, що викликає блокаду утворення тромбоксана А2, одного з головних індукторів агрегації тромбоцитів. Бло­када циклооксигенази тромбоцитів носить незворотній характер і зберігається протя­гом усього життя пластинок (впродовж 7-10 днів), що зумовлює значну тривалість ефекту та після виведення ліків з організму. У дозах понад 300 мг/добу АСК гальмує продукцію ендотелієм антиагреганта та вазоділататора простацикліна, що служить однією з додаткових підстав до використання її нижчих доз (75-160 мг/добу) в якості антитромбоцитарного засобу. Дози АСК до 75 мг менш ефективні, а дози від 160 мг/добу підвищують загрозу кровотеч.

Дія АСК починається вже через 5 хв після прийому всередину і досягає макси­муму через 30-60 хв, залишаючись стабільним впродовж наступних 24 год. Для від­новлення функціонального стану тромбоцитів потрібно не менше 72 год після одно­разового прийому малих доз АСК. АСК знижує частоту випадків ГКС і смерті від серцево-судинних причин у хворих на нестабільну стенокардію. При продовженні прийому АСК після стабілізації стану хворих досягається віддалений профілактичний ефект.

Інгібітори ФДЕ тромбоцитів — дипіридамол

Препарат знижує опір коронарних артерій на рівні дрібних гілок та артеріол, збільшує число колатералей та колатеральний кровотік; підвищує концентрацію аденозину та синтез аденозинтрифосфату (АТФ) у міокарді, покращує його скорот­ність, зменшує загальний периферичний опір судин (ЗПОС), гальмує агрегацію тромбоцитів (покращує мікроциркуляцію, попереджає артеріальний тромбоз), норма­лізує венозний відтік; зменшує опір мозкових судин, коригує плацентарний кровотік; при загрозі прееклампсії попереджає дистрофічні зміни у плаценті, усуває гіпоксію тканин плоду, сприяє накопиченню в них глікогену; надає модулюючу дію на функціональну активність системи інтерферону, підвищує неспецифічну проти­вірусну резистентність до вірусних інфекцій.Показання до застосування

-       Лікування і профілактика плацентарної недостатності при ускладненій вагіт­ності (дипіридамол).

-       Як індуктор інтерферону й імуномодулятор для профілактики та лікування грипу, гострої респіраторної вірусної інфекції (ГРВІ) (АСК, дипіридамол).

-       Лікування ГКС.

-       Вторинна профілактика інфаркт міокарда (ІМ), тромбозів периферичних артерій.

-       Профілактика тромбозу та реокклюзії після черезшкіряного втручання (ЧШВ), після аорто-коронарного шунтування (АКШ).

-       Профілактика тромбозу та реокклюзії після пластики периферичних артерій.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія