М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 18

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

-       Профілактика тромбоемболій при постійній формі фібриляції передсердь.

-       Після протезування клапанів серця.

-       При транзиторній церебральній ішемії, дісциркуляторній енцефалопатії.

-       Профілактика повторного інсульту.

-       Захворюваннях периферичних судин.

 

Особливості застосування антиагрегантів при ГКС

-       Клопідогрель: якщо раніше пацієнт не приймав клопідогрель, перша доза складає 300 мг (4 табл.) всередину одноразово (доза навантаження), далі що­денна підтримуюча доза - 75 мг (1 пігулка) один раз на добу незалежно від прийому їжі на протязі від 1 до 9 міс. Якщо пацієнтові планують виконання АКШ (але не ЧШВ), клопідогрель не призначають або відміняють за 5, краще за 7 днів, до операції для попередження небезпечних кровотеч.

-       Тиклопідин: по 250 мг 2 рази на день після їжі. При нирковій недостатності дозу зменшують. Поєднання тиклопідина з АСК вимагає великої обережності через високий ризик кровотеч. У перших 3 міс. лікування раз на 2 тижні вико -нують аналіз крові з підрахунком формених елементів і тромбоцитів.

-       АСК: одноразова добова доза АСК показана при всіх клінічних станах, коли антитромбоцитарна профілактика має сприятливий профіль користь/ризик; якщо пацієнт до надходження не приймав, першу дозу ліків (325-500 мг) йому слід розжувати в роті (використовують звичайний, а не кишковорозчинний аспірин).

-      Доказові дані підтримують застосування АСК для тривалої профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з високим ризиком у добовій дозі 75­100 мг (можна використовувати кишковорозчинні форми) один раз на добу після їжі. У ситуаціях, коли необхідний негайний антітромботичний ефект (ГКС або гострий ішемічний інсульт), необхідно ввести дозу навантаження 160 мг.Дипіридамол: комбінацію низьких доз АСК і дипіридамола (200 мг 2 рази на добу) розглядають як прийнятну для стартової терапії у пацієнтів з некардіо-емболічними церебральними ішемічними подіями, проте підстав для рекомендації цієї комбінації пацієнтам з ІХС нема.

 

Протипоказання

-      Індивідуальна непереносимість.

-      Активна кровотеча.

-      Ерозивно-виразкові процеси у ШКТ або інші джерела кровотечі з ШКТ або сечових шляхів.

-      Схильність до кровотеч.

-      ГІМ, стенозуючий атеросклероз коронарних артерій, декомпенсована серцева недостатність, гіпотензія (важкі форми), аритмія (для дипіридамолу).

-      Важка алергія у вигляді нападів бронхоспазму (в т. ч. бронхіальна астма, що поєднується з риносинусопатією, - «аспіринова астма»).

-      Гемофілія і тромбоцитопенії; активна кровотеча, в т. ч. крововиливу в сітківку;

-      Важка неконтрольована артеріальна гіпертензія (АГ).

-      Важка ниркова та печінкова недостатність.

-      Геморагічний діатез.

-      Гематологічні порушення: нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія; шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньочерепний крововилив (та вказівки на них в анамнезі).

-      Вік до 18 років.

-      Вагітність і годування грудьми.

-      Гіперчутливість до препарату.

 

Побічні ефекти

-      Диспепсія та діарея.

-      Шлунково-кишкові кровотечі.

-      Ерозивно-виразкові поразки езофагогастродуоденальної зони.

-      Внутрішньочерепні крововиливи, нейтропенії (в основному, в перші 2 тижні лікування).

-      Алергічні реакції (шкірний висип).

-      Бронхоспазм.

-      Гострий напад подагри через порушення екскреції уратів.

-      Шум у голові, запаморочення, головний біль.

-      Скороминуща гіперемія обличчя.

-      Біль у ділянці серця.

Тахі- або брадікардія.Лікарські взаємодії

Підвищення ризику кровотеч при призначенні АСК з непрямими антикоагулян­тами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ); ослаблення дії гіпотензив­них і сечогінних засобів; потенціювання дії гіпоглікемічних засобів.

Послаблюють ефект дипіридамола похідні ксантіну (наприклад, кофеїн), антаци-ди; підсилюють - пероральні непрямі антикоагулянти, бета-лактамні антибіотики (пеніцилін, цефалоспорин), тетрациклін, хлорамфенікол. Дипіридамол підвищує гіпотензивну дію антигіпертензивних засобів, послаблює антихолінергічні власти­вості інгібіторів холінестерази. Гепарин підвищує ризик розвитку геморагічних ускладнень.

 

Запобіжні засоби

Слід уникати вживання натуральної кави та чаю (можливе послаблення ефекту) при прийомі дипіридамола.

 

Інші антиагреганти

До нової групи антиагрегантів відносять блокатори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофібан і ептифібатид - представники групи антагоністів глікопротеїнових IIb/Ша рецепторів тромбоцитів. IIb/Ша-рецептори (альфапь,бетта3-інтегрини) розташовані на поверхні кров'яних пластинок. У результаті активації тромбоцитів конфігурація цих рецепторів змінюється та підвищує їх здібність до фіксації фібриногену та інших адгезивних білків. Пов'язання молекул фібриногену з IIb/Ша рецепторами різних тромбоцитів приводить до їх агрегації.

 

Фармакокінетика

Абциксимаб швидко та достатньо міцно з'єднується з глікопротеїнами IIb/IIIa на поверхні тромбоцитів. Після внутрішньовенного (в/в) введення болюсу близько 2/3 лікарської речовини в найближчі декілька хвилин зв'язуються з глікопротеїнами IIb/IIIa. При цьому T1/2 складає близько 30 хв, і для підтримки постійної концентрації препарату в крові необхідна в/в інфузія. Після її закінчення концентрація абциксимабу знижується протягом 6 год. Молекули абциксимаба, що знаходяться в зв'язаному стані, здатні переходити на глікопротеїни IIb/IIIa нових тромбоцитів, що надходять у циркуляцію. Тому антитромбоцитарна активність препарату зберігається достатньо довго - до 70 % рецепторів тромбоцитів залишаються неактивними через 12 год після в/в введення і невеликої кількості абциксимаба, пов'язаного з тромбоцитами, виявля­ється згодом принаймні 14 діб.

Тирофібан і ептифібатид є конкурентними антагоністами глікопротєїнів IIb/IIIa на поверхні тромбоцитів, міцного зв'язку з ними не утворюють, і антитромботична дія цих засобів швидко зникає після зменшення їх концентрації у плазмі крові. Макси­мальна концентрація досягається швидко. Ступінь пов'язання з білками 25 %. Період напіввиведення 2,5 год. Екскреція ліків приблизно на 50 % здійснюється з сечею.

 

Фармакодинаміка

Абциксимаб - Fab-фрагмент химерних людських-мишачих моноклональних антитіл 7Е3, він володіє високою спорідненістю з IIb/Ша глікопротеїновими рецепто­рами тромбоцитів і зв'язується з ними на тривалий час (до 10-14 днів). Агрегація тромбоцитів порушується на її кінцевому етапі в результаті блокади більше 80 % ре­цепторів. Після припинення введення препарату відбувається поступове (протягом 1 -2 доби) відновлення агрегаційної здатності кров'яних пластинок.

Абциксимаб - неспецифічний ліганд, він також блокує рецептори вітронектину ендотеліоцитів, які залучені в міграцію ендотеліальних і гладком'язових клітин, а та­кож рецептори Mac-1 на активованих моноцитах і нейтрофілах. Проте клінічне зна­чення цих ефектів поки не ясне. Наявність антитіл до абциксимабу або до його комплексу з рецептором тромбоцитів може бути причиною анафілаксії і небезпечної тромбоцитопенії.

Доведена здатність препарату істотно покращувати прогноз у пацієнтів, ЧШВ, що піддалися, в першу чергу, у хворих з ГКС, а також у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Ефективність абциксимаба при консервативному ліку­ванні ГКС не доведена (на відміну від ептифібатида і тирофібана). Досліджуються можливості комбінації препарату та інших антагоністів глікопротеїнових IIb/Ша ре­цепторів з тромболітиками при лікуванні ГКС з підйомом ST.

Ептифібатид - блокатор глікопротеїнових IIb/Ша рецепторів тромбоцитів з кла­су RGD-миметиків. Принципово механізм дії схожий на абциксимаб, проте ептифіба­тид володіє селективністю у відношенні до IIb/Ша рецепторів.

Дія ептифібатиду наступає відразу ж після в/в введення в дозі 180 мкг/кг. Пригні­чення агрегації носить зворотний характер. Через 4 год після припинення в/в інфузії в дозі 2 мкг/кг/хв функція тромбоцитів досягає більше 50 % початкового рівня. На відміну від абциксимабу препарат, ймовірно, ефективний при консервативному лікуванні ГКС.

Порівняльна характеристика блокаторів глікопротєїнових рецепторів IIb/IIIa наведена в табл. 2.11.

 

Показання до застосування

-       Профілактика тромбозу та реокклюзії у зв'язку з проведенням ЧШВ (у т. ч. з установкою стента) у пацієнтів з ГКС (з підйомом і без підйому сегменту ST), у пацієнтів з групи високого ризику.

-        ГКС без підйому ST (у поєднанні з АСК, нефракційованого гепарину (НФГ) або низькомолекулярного гепарину (НМГ), а також можливо з тиклопідином) для запобігання тромбоутворення.При лікуванні хворих на ДВЗ-синдром (у комбінації з гепарином), при інфекційному токсикозі, септицемії (шок) - для дипіридамолу.

-        При обезводненні; у хворих з протезами клапанів серця; при проведенні гемодіалізу - для дипіридамолу.


Таблиця 2.11

Застосування при ГКС

Абциксимаб вводять в/в болюсно (за 10-60 хв до ЧШВ) у дозі 0,25 мг/кг, потім 0,125 мкг/кг/хв (макс 10 мкг/хв) протягом 12-24 год.

Ептифібатид вводять в/в струменево болюсом в дозі 180 мкг/кг протягом 1-2 хв, потім крапильно - в дозі 2 мкг/кг/хв (при рівні сироваткового креатиніна до 2 мг/дл), у дозі 1 мкг/кг/хв (при рівні креатиніна 2-4 мг/дл) протягом 72 год або до виписки. За необхідності час лікування можна збільшити до 96 год максимально. Якщо планують ЧШВ, ептифібатид починають вводити безпосередньо перед операцією і продовжують не менше 12 год. Активований час згортання крові необхідно контролювати на рівні 200-300 с.

 

Запобіжні засоби

Абциксимаб необхідно набирати у шприц через фільтр 0,2-0,22 мікрон з низь­ким рівнем скріплення білків для зменшення імовірності розвитку тромбоцитопенії через наявність білкових домішок. Не рекомендується застосовувати абциксимаб піс­ля ангіопластики, якщо після операції вводився декстран. Контроль коагуляції здійс­нюють початково, кожні 15-30 хв протягом ангіопластики і кожні 12 год до видалення катетерів. Оцінюють показники: активований час згортання крові (на рівні 300-350 с), зміст гемоглобіну, гематокріт, число тромбоцитів.

 

Протипоказання

-        Внутрішня кровотеча; кровотеча з ШКТ в анамнезі (протягом останніх 6 тижнів).

-        Порушення мозкового кровообігу (в т. ч. в анамнезі в межах 2 років або за наявності значних резидуальних неврологічних проявів).

-        Внутрішньочерепне новоутворення.

Попередні  порушення  коагуляції  (геморагічний  діатез, тромбоцитопенія< 100 г 109/л.

-       Лікування непрямими антикоагулянтами протягом 7 і більше днів).

-       Обширна хірургічна операція або важка травма в попередні 1,5 міс.

-       Важка артеріальна гіпертензія.

-       Васкуліти.

-       Вік до 18 років.

-       Вагітність і годування грудьми.

-       Великі хірургічні втручання протягом останніх 6 тижнів.

-       Залежність від гемодіалізу у зв'язку з нирковою недостатністю.

-       Одночасне застосування іншого інгібітора IIb/Ша рецепторів тромбоцитів для парентерального введення.

-       Гіперчутливість до препарату.

 

Побічні ефекти

-       Кровотечі (в т. ч. внутрішньочерепні, зачеревні).

-       Брадикардія, АВ-блокада, гіпотензія.

-       Диспепсія (нудота, блювота).

-       Сплутання свідомості, порушення зору.

-       Гіперімунні реакції (тромбоцитопенія, анемія, лейкоцитоз, плевральний випіт, пневмоніт, шкіряний висип, анафілактичний шок).

Ризик кровотеч підвищений у осіб старше 70 років і масою тіла менше 70 кг. Лікування важких кровотеч передбачає переливання тромбоцитарної маси.

Нові блокатори рецепторів тромбоцитів GP Ilb/IIIa, що випускаються у формах для прийому всередину (ксемілофібан, фрадафібан і ін.), істотно розширюють можли­вості застосування лікарських засобів цієї групи з профілактичною метою.

 

Нові напрями у фармакології антиагрегантних препаратів

Рідогрель - комбінований інгібітор тромбоксан А2-синтетази та антагоніст ре­цепторів до тромбоксану А2/ендопироксиду простагландина пройшов випробування в дослідженні RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial - Рідогрель проти аспірину у відкритті коронарних артерій) у порівнянні з АСК у хворих на ГІМ, яким вводили стрептокіназу. Рідогрель не поліпшив розкриття коронарних судин за даними ангіографії, але при ретроспективному аналізі відзначено зниження частоти нових виниклих ішемічних нападів.

Тербогрель - інший препарат цієї групи, що є активним при пероральному засто-суванні інгібітором тромбоксан А2-синтетази та антагоністом рецепторів до тромбо-ксану А2. У доклінічних дослідженнях показав здатність попереджати розвиток тромбозів. У пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією тербогрель знижував зміст метаболітів тромбоксана на 98 %. У великої кількості пацієнтів його прийомсупроводжувався різким болем у нижніх кінцівках, що обмежувало клінічне засто­сування.

На сьогодні не вдалося перевершити АСК у її пригнічуючій дії на тромбоксан А2. Певні клінічні перспективи можуть мати інші модифікації АСК, наприклад, як похід­ні, що сприяють вивільненню окису азоту. В експерименті АСК, що вивільняє окис азоту, знижувала частоту рестенозів порівняно з традиційною формою АСК.

Кангрелор і AZD6140

У стадії клінічного вивчення знаходяться два зворотні антагоністи рецепторів P2Y12: кангрелор і AZD6140. Їх хімічна структура істотно відрізняється від структури засобів, які незворотньо блокують рецептор P2Y12.

Кангрелор вводиться в/в. Для прояву антитромбоцитарної активності не потрібне додаткове перетворення кангрелора. Його дія на тромбоцити наступає швидко (практично негайно) і також швидко припиняється. Проведені окремі випробування показали, що у хворих, які підлягають ЧШВ, ефекти кангрелора подібні до ефектів інгібітора глікопротєїнів IIb/IIIa абциксимаба.

Порівняння ефективності кангрелора та клопідогреля здійснюється в CHAM-PION-PCI - великому рандомізованому випробуванні у хворих на ГКС, яким потрібне виконання ЧШВ. У випробуванні вивчаються переважно гострі ефекти вживаних лі­ків, оскільки складеною первинною кінцевою крапкою є події (смерть, інфаркт міокарда або реваскулярізація через ішемію), події у перші 48 год.

AZD6140 - перший засіб для прийому всередину, що зворотньо пригнічує функ­цію тромбоцитів (перший «зворотній антитромбоцитарний агент»). AZD6140 впливає безпосередньо на рецептор P2Y12, і не вимагає попереднього метаболічного активу­вання. Дія наступає швидко, пік пригнічення індукованої агрегації тромбоцитів дося­гається через 2-4 год після прийому.

Антагоністи рецепторів, що активуються протеазами

Могутнім стимулятором тромбоцитів є тромбін. Його утворення відбувається на поверхні активованих тромбоцитів після взаємодії тканинного чинника з чинниками згортання плазми крові. Дія тромбіна на тромбоцит частково здійснюється через 2 зчеплених з G-протеїном (G-protei coupled) специфічних рецептора, таких, що акти­вуються протеазами (protease-activated receptors) - PAR1 і PAR4. PAR1 - рецептор з високою афіністю - є основним об'єктом дії тромбіну на тромбоцит. PAR4 зв'язує тромбін менш ефективно і доповнює дію PAR1 на пізніших стадіях активації тром­боциту.

Творені та випробовуються у якості антитромбоцитарних терапевтичних засо­бів антагоністи як PAR1, так і PAR4. Вивчається можливість одночасної дії на PAR1 і PAR4, яка імовірно дозволить досягти ефективнішого інгібування, викликаного тром-біном активування тромбоцитів, ніж вплив тільки на один з цих рецепторів.

У даний час проходять клінічні випробування двох антагоністів PAR1 - E5555 і SCH530348. Вивчаються безпека та переносимість E5555 у хворих із ГКС без підйомусегменту ST, а також його дія на маркери запалення. SCH530348 порівнюється зі стан­дартним лікуванням (АСК, клопідогрель) у багатоцентровому рандомізованому великому випробуванні TRA'CER також на хворих із ГКС з підйомом сегменту ST. У випробуванні буде оцінена здатність SCH530348 попереджати судинні події протягом не менш ніж 1 року лікування.

Антагоністи адгезії тромбоцитів

Адгезія тромбоцитів визнана первинним етапом тромбогенезу, важлива як для виникнення атеросклерозного процесу, так і для його прогресу. Створюються засоби, здатні впливати на адгезію тромбоцитів, перешкоджаючи їх взаємодії з субендо-теліальними компонентами пошкодженої судинної стінки. Вивчається інгібітор ко­лагену ClqTNF-зв'язаний протеїн-1, який інгібує агрегацію тромбоцитів, блокуючи здатність чинника Віллебранда зв'язуватися з колагеном, таким чином перериваючи адгезію і тромбогенез.

Інша речовина, що вивчається, - DZ-697b - здатна селективно інгібувати агрега­цію тромбоцитів, викликану колагеном або чинником Віллебранда у людини ex vivo. У експерименті на тваринах вона справляла більшу від АСК антитромбоцитарну й антитромботичну дію з меншим ризиком кровотечі.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія