М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 19

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

До втручань, потенційно здатних гальмувати адгезію тромбоцитів, відноситься і застосування моноклональних антитіл проти чинника Віллебранда і глікопротеїнів Ib і VI.

 

Тести для контролю

1.        Викладач 54 років скаржиться на нападоподібні болі за грудиною тривалістю до 20 хв. Стан погіршився 2 доби тому, напередодні переніс ГРЗ. Тони серця приглушені, акцент II тону над аортою. АТ =180/100 мм рт. ст., пульс - 80 за хв. Живіт м'який, печінка біля краю реберної дуги. На ЕКГ у динаміці негативний зубець Т в V2- V5. Який препарат ви­бору вважається обов'язковим для лікування на догоспітальному етапі?

 

A.  Ацетилсаліцилова кислота.

B.  Актилізе.

C.  Ніфедипін.

D.  Триметазидин.

E.   Дигоксин.

2.        Хворий Н., 45 років, 3 місяці тому переніс крупновогнещевий інфаркт міокарда; скарг не пред'являє. Об'єктивно: АТ 150/90 мм рт. ст. ЧСС - 92 за хв. Тони серця приглушені. Печінка біля краю реберної дуги, периферичних набряків немає. На ЕКГ: рубцеві зміни в ділянці задньої стінки лівого шлуночку. Супутньої патології немає. Яку комбінацію ліків можна призначити для найбільш ефективної профілактики повторного інфаркту міокарда?

 

A.  Дипіридамол + нітрогліцерин.

B.   Тиклопідин + нітрогліцерин.

C.   Ацетилсаліцилова кислота + метопролола тартрат.

Дипіридамол + триметазидин.3.   Який з наведених нижче антитромбоцитарних препаратів Ви призначите пацієнтові на гострий інфаркт міокарда та алергією на АСК в анамнезі?

A.  Фенілін.

B.  Клопідогрель.

C.  Тиклопідин.

D.  Пентоксифілін.

Дипіридамол.B01AD. Ферменти

 

Антитромботичні засоби, ферменти - клас лікарських засобів, руйнуючих фібрин нещодавно утвореного тромбу; активатори плазміногену, що переводять не -активний білок плазміноген крові в активний фермент плазмін з лізисом фібрину та руйнуванням тромбу.

 

Історична довідка

Перші передумови антитромботичної терапії у 1933 р. описав Тіллет В. С. У 1938 р. встановлено виділення бета-гемолітичним стрептококом групи А ферменту стрептокінази і у 1940 р. описано механізм його дії.

Клінічні застосування тромболітичних препаратів при гострому інфаркті міокар­да (ГІМ) були зроблені в 1958 р. Джоном Флетчером. Є. І. Чазов, Г. В. Андреєнко у 1961 р., В. М. Панченко у 1964 р., Л. І. Олейникова в 1965 р. опублікували результати спостережень, які показали, що введення фібринолізину хворим на ГІМ зменшує об'єм поразки міокарда і сприяє швидшому відновленню електрокардіограми (ЕКГ) зі зменшенням смертності серед пацієнтів.

У 1976 р. Чазов Є. І. та ін. здійснили успішне введення фібринолізину в коронар­ну артерію при ГІМ, а також опубліковали статтю про внутрішньокоронарний лізис тромбу за допомогою «Стрептази».

У 1977 р. виділено одноланцюговий профермент урокіназу, який отримав назву проурокінази. З 1978 р. застосовується технологія рекомбінантної ДНК, у тому числі для отримання рекомбінантного тканинного активатора плазміногену - РТАП та тка­нинного активатора плазміногену - ТАП.

У 1985 р. розпочато комерційне виробництво рекомбінантного ДНК-похідного тканинного активатора плазміногену (РТАП).

У 1986 р. Ван де Верф зробив перше повідомлення про застосування проуро-кінази (саруплази) у людини.

З початку 90-х років тромболітична терапія увійшла до переліку обов'язкових за­ходів при ГІМ.

 

Класифікації ферментів

АТС класифікація

В: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ ТА ГЕМОПОЕЗ В01А Антитромботичні засоби B01AD Ферменти

B01AD01 Стрептокіназа B01AD02 Альтеплаза B01AD04 УрокіназаB01AD11 Тенектеплаза В01А005 Фібринолізин

Класифікація антитромботичних ферментів залежно від механізму дії

-        Прямої дії:

п фібринолізин.

-        Непрямої дії:

п стрептокіназа; п урокіназа.

Класифікація антитромботичних ферментів за поколіннями

-        Ферменти I покоління - фібриннеспецифічні (фібриноліз і фібриногеноліз).

-        Ферменти II покоління - фібринспецифічні (володіють високою тропністю до фібрину тромбу і викликають тільки фібриноліз).

До I покоління відносяться стрептокіназа (стрептаза, стрептоліаза, стрептодека-за) - продукт життєдіяльності бета-гемолітичного стрептокока та урокінази, що отри­мується з сечі.

До II покоління відносяться:

п ацетильований плазміноген-стрептокіназний активований комплекс (1:1) (АПСАК, аністреплаза), що представляє собою стрептокіназу, оточену на людському плазміногені, який в свою чергу служить провідником до фібрину тромба;

п альтеплаза - рекомбінантний тканинний активатор плазміногену (РТАП,

отримують з культури клітин меланоми людини); п проурокіназа (утворюється в нирках).

 

Фармакокінетика

Стрептокіназа

Максимальний фібринолітичний ефект спостерігається через 45 хв. Т1/2 складає 23 хв. Після закінчення інфузії ефект зберігається протягом декількох годин, подовження тромбінового часу зберігається до 24 год унаслідок одночасного зниження фібриногену і збільшення числа циркулюючих продуктів деградації фіб­рину і фібриногену. Стрептокіназа активує не тільки тканинний фібриноліз (дія спрямована на розчинення тромбу), але й системний фібриноліз (розщеплення фібриногену крові), у зв'язку з цим може розвинутися кровотеча (унаслідок гіпофібриногенемії). Найбільш ефективна при свіжих згустках фібрину (до ретракції). При інтракоронарному введенні тромболізіс наступає через 1 год. Стептокіназа біотрансформується в печінці шляхом гідролізу; виводиться в невеликій кількості нирками. При захворюваннях печінки кліренс сповільнений, ниркова недостатність не впливає на кліренс.Альтеплаза

Препарат швидко виводиться з кровоносного русла і метаболізується печінкою (кліренс з плазми крові 550-680 мл/хв). Відповідний період напіввиведення складає 4­5 хв (через 20 хв менше 10 % початкової концентрації препарату залишається в плазмі крові). Вміст залишкової кількості речовини в глибоких тканинних структурах скла­дає 40-хвилинний період напіввиведення препарату.

Урокіназа

Препарат метаболізується в печінці. Неактивні продукти деградації виводяться із жовчю та сечею. T1/2 урокінази - близько 10-20 хв. Клінічно час дії залежить від тривалості впливу активованого плазміну. Зниження рівня плазміногену та фібриногену, а також підвищення вмісту продуктів розпаду фібрину та фібриногену, яке викликане введенням урокінази, зберігається протягом 12-24 год після закінчення інфузії.

Тенектеплаза

Препарат виводиться з крові після зв'язання зі специфічними рецепторами печін­ки і метаболізується з утворенням пептидних фрагментів. Зв'язування з рецепторами печінки менше, що забезпечує найтриваліший період напіввиведення. Після одно­разового внутрішньовенного (в/в) болюсного введення пацієнтам на ГІМ відзначають двофазну елімінацію антигену тенектеплази з плазми крові. Кліренс не залежить від дози (в межах терапевтичних доз). Первинний період напіввиведення складає 24±5,5 хв. Термінальний період напіввиведення складає 129±87 хв, кліренс з плазми крові - 119±49 мл/хв. При підвищеній масі тіла спостерігається помірне збільшення показника кліренсу плазми, із збільшенням віку відзначається зменшення цього показ­ника. У жінок показники кліренсу плазми зазвичай нижче, ніж у чоловіків, що може пояснюватися нижчою масою тіла у жінок

Фармакокінетика фібринолізину не вивчалася.


Порівняльна характеристика найбільш поширених антитроботичних ферментів представлена в табл. 2.12.Результуючою дією препаратів I покоління є фібриноліз і фібриногеноліз, що приводить до підвищеної кровоточивості.

Особливістю ферментів II покоління є висока тромбофібриноспецифічність. Якщо всі фібринолітики розташувати у ряду зниження тромбоспецифічності, він буде наступ­ним: ТАП > проурокіназа > АПСАК > стрептокіназа > урокіназа. Системна дія (фібри-ногемоліз) практично відсутня. Механізм дії прямий (відразу взаємодіють з плаз-міногеном) і за ефективністю вони перевершують фібринолітики I покоління: реперфу-зія спостерігається в середньому в 75-80 % проти 40-50 % для препаратів I покоління.

Стрептокіназа

Препарат має фібринолітичну активність, що обумовлено здатністю взаємодіяти з плазміногеном крові. Комплекс стрептокінази з плазміногеном здатний викликати лізис фібрину в згустках крові, інактивувати фібриноген, а також чинники V і VII згортання крові, розчиняти тромби, діючи як на їх поверхні, так і зсередини.

Стрептокіназа - це стрептококовий білок з антигенними властивостями, тому можлива її нейтралізація в організмі відповідними антитілами.

При в/в інфузії знижує артеріальний тиск (АТ) і загальний периферичний опір судин (ЗПОС) з подальшим зменшенням хвилинного об'єму крові (ХОК), у хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) покращує функцію лівого шлуночку (ЛШ). Зменшує число тромботичних ускладнень при захворюваннях серцево-судинної системи (ССС) і смертельних результатів від тромбоемболії легеневої артерії.

Альтеплаза

Рекомбінантний людський активатор плазміногену тканинного типу, гліко-протеїн, який перетворює плазміноген безпосередньо в плазмін. При в/в введенні знаходиться в кровообігу в неактивному вигляді до тих пір, поки не зв'язується з фібрином, після чого стимулює перетворення плазміногену в плазмін, який розчиняє згустки фібрину.

У зв'язку з відносною фібриноспецифічністю альтеплаза в дозі 100 мг викликає зниження рівня циркулюючого фібриногену приблизно на 60 % протягом 4 год. Цей рівень зазвичай відновлюється більш ніж на 80 % через 24 год. Плазміноген і альфа-2-антиплазмін знижуються відповідно на 20 і 35 % через 4 год; через 24 год їх рівень знову зростає до 80 %. Тільки у декількох пацієнтів відзначали значне і тривале зниження рівня циркулюючого фібриногену.

Урокіназа

Протеолітичний фермент з амінокислотою серіном як активний центр (серинова протеаза). Фермент здатний проникати в тромб і як прямий активатор плазміногену перетворювати плазміноген на плазмін за допомогою гідролізу аргинін-валінового зв'язку. Плазмін руйнує фібрин, внаслідок чого відбувається розчинення тромбу (на відміну від дії антикоагулянтів, які лише інгібують утворення тромбу). Активністьурокінази призводить до дозозалежного зниження рівнів плазміногену і фібрину, а та­кож збільшує рівні продуктів розпаду фібрину і фібриногену, що обумовлює анти-коагулянтний ефект і підсилює ефект гепарину.

Тенектеплаза

Рекомбінантний фібринспецифічний активатор плазміногену, отриманий з при­родного тканинного активатора плазміногену (ТАП) шляхом модифікації структури білка в трьох місцях. Зв'язується з компонентами фібринового тромбу і вибірково пе­ретворює пов'язаний з тромбом плазміноген на плазмін, який розщеплює фібринову основу тромбу. В порівнянні з нативним ТАП тенектеплаза має велику фібриноспеци-фічність і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітора (РА-1).

Після призначення відзначають дозозалежне поглинання альфа-2-антиплазміна з подальшим підвищенням рівня системного плазміну, що не впливає на ефект від активації плазміногену. Понижену концентрацію фібриногену (менше 15 %) і плазміногену (менше 25 %) відзначають у пацієнтів, які отримували тенектеплазу в максимальній дозі (10 000 одиниць дії (ОД)). Утворення антитіл до тенектеплази не відзначається (за період 30 днів).

Фібринолізин

Компонент крові людини, яку отримують при ферментативній активації трипси­ном профібринолізину плазми крові людини. Активність визначають біологічним шляхом за здатністю лізирувати свіжий стандартний згусток фібрину впродовж 30 хв при температурі 37 °С.

За характером дії фібринолізин може розглядатися як тканинна протеїназа (тка­нинний протеолітичний фермент). Механізм дії пов'язаний з його здатністю роз­щеплювати нитки фібрину (діє як протеолітичний фермент). Найбільший ефект досягається при ранньому застосуванні при патологічних процесах, які супроводжу­ються випаданням згустків фібрину і утворенням тромбів.

У зв'язку з вказаними властивостями, фібринолізин застосовують для лікування захворювань, що супроводжуються внутрішньосудинним випаданням згустків фіб­рину і утворенням тромбів.

 

Показання до застосування

-        Масивна тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) з важкими розладами гемо-динаміки давністю до 5-7 днів.

-        Тромбоз магістральних артерій при неможливості екстреного хірургічного лікування (тромбоз центральної артерії і вени сітківки, тромбоз артеріовеноз­них шунтів) давністю до 3 днів (для стрептокінази й урокінази).

-        ГІМ з підйомом сегменту ST на ЕКГ давністю не більше 6 год.

-        Важкий проксимальний тромбоз глибоких вен.

Нестабільна стенокардія.Протипоказання до призначення

Абсолютні протипоказання:

-       гостро розвинена аневризма серця;

-       легеневі кровотечі, активний туберкульоз;

-       нещодавно перенесена операція або біопсія (не менше 2 тижнів), травма або хірургічне втручання;

-       гостра внутрішня кровотеча;

-       нещодавня (до 10 днів) серйозна кровотеча з шлунково-кишкового тракту або сечостатевих шляхів;

-       нещодавня (протягом 10 днів) обширна операція, травма з можливим пошко­дженням внутрішніх органів (наприклад, після серцево-легеневої реанімації) або біопсія внутрішніх органів;

-       нещодавня (протягом 2 місяців) травма або операція на головному або спинному мозку;

-       неконтрольована артеріальна гіпертензія (АТ вище 200/120 мм рт. ст.);

-       геморагічний діатез, включаючи тромбоцитопенію (число тромбоцитів менше 100 000 в 1 мм3);

-       виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (у фазі загострення і 1 мі­сяць після рубцювання); рак органів черевної порожнини;

-       геморагічний інсульт в анамнезі, залишкові явища після перенесеного ін­сульту;

-       підозра на аневризму аорти, що розшаровує;

-       алергічна реакція на тромболітичний препарат (за необхідності повторного введення стрептокінази або АПСАК).

Відносні протипоказання:

-       у разі отримання супутньої пероральної антикоагулянтної терапії (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) 1,3);

-       важка артеріальна гіпертензія (АГ, АТ 180/110 мм рт. ст. або вище);

-       захворювання, що поєднуються з підвищеним ризиком розвитку кровотечі, включаючи важкі захворювання печінки або нирок;

-       судинне захворювання головного мозку;

-       травма головного мозку, операція на головному або спинному мозку;

-       кровотеча з шлунково-кишкового тракту або сечостатевих шляхів в анамнезі;

-       тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок;

-       наявність тромбу в порожнинах серця;

-       гострий перикардит або інфекційний ендокардит;

-       діабетична геморагічна ретинопатія;

-       обширні опіки;

-        вагітність;переломи кісток;

-        попередня терапія стрептокіназою або АПСАК (особливо в перших 4-9 міся­ців), якщо передбачається повторне введення цих препаратів (інші тромболі-тичні препарати не протипоказані).

 

Дози та способи застосування

Антитромботичні ферменти можуть призначатися в/в системно і локально (інтра-коронарно).

Стрептокіназу вводять коротким (при ГІМ) і тривалим (при периферичних артеріальних тромбозах) курсом. Останнім часом для зменшення геморагічних ускладнень застосовують короткий курс. Короткий курс: спочатку вводять повільною інфузією протягом 30 хв 100-250 тис. ОД (початкова доза) в комбінації з преднізоло­ном у дозі 30 мг. Далі інфузійне введення продовжують протягом 1-3 год до сумарної дози приблизно 1,5-2 млн ОД під контролем ЕКГ.

Тривалий курс: початкова доза - 100-250 тис. ОД поволі за 30 хв; далі протягом 16-20 по 100 тис./год, сумарна доза приблизно 2 млн ОД. При внутрішньокоронар-ному введенні: початкова доза 20 тис. ОД, що підтримує, - 2-4 тис. в 1 хв (30-90 хв).

При тромбозі периферичних артерій або вен для короткочасного лізису - в по­чатковій дозі 250 тис. міжнародних одиниць (МО) в/в краплинно за 30 хв, а потім підтримуючі дози по 1,5 млн МО кожну годину протягом 6 год, максимальна доза за цикл - 9 млн МО. Можливе повторення 6-годинне введення наступного дня, яке про­водиться не пізніше 5 дня з моменту здійснення першого курсу. У разі тривалого тромболізису - 250 тис. МО в/в краплинно протягом 30 хв, потім по 1 млн МО/год у вигляді інфузії тривалістю від 12 год до 3-5 днів (не більше). За необхідності - про­довження терапії після перерви і з можливою заміною на інший гомологічний тромболітик.

При тромбозі коронарних судин - 1,5 млн МО протягом 60 хв з подальшим введенням гепарину в дозі 1 тис. МО/год. Ефект контролюють, визначаючи тромбіно-вий або частковий тромбопластиновий час. Для довготривалого лізису при тромбозі периферичних судин вводять 250 тис. МО протягом 30 хв. Підтримуюча доза складає 100 тис. МО/год. При цьому досягається 2-4-кратне збільшення тромбінового часу че­рез 6-8 год після початку лізису. Концентрація фібриногену в плазмі не повинна бути нижче за 1 г/л. Якщо через декілька годин тромбіновий час зростає більш ніж в 4 рази, підтримуюча доза повинна бути зменшена в 2 рази і застосовуватися до тих пір, поки показник тромбінового часу знов не стабілізується у вищезгаданому інтервалі.

Для лізису внутрішньокоронарного тромбу вводять інтракоронарно, за допомо­гою катетера 20 тис. МО, потім 2-4 тис. МО/хв, загальна доза - 140 тис. МО, протягом 30-40 хв або по 250-300 тис. МО протягом 30-60 хв. Введення не припиняють раніше ніж через 1 год, хоча реканалізація може розвинутися швидше. Дітям - 1-10 тис. МО/кг протягом 20-30 хв, з подальшим тривалим вливанням по 1 тис. МО/кг/год.Введення припиняють, коли спостерігається значна кровотеча в місці введення. Для профілактики ретромбозу призначають гепарин. Тривалість лікування не повинна перевищувати 5 днів.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія