М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 26

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Ізосорбіда мононітрат (метаболіт ізосорбіда динітрата) не піддається пресистем-ній елімінації, має високу біодоступність і застосовується всередину.

Молсидомін добре всмоктується із ШКТ, має значно менший ефект першого про­ходження через печінку і, як наслідок, велику біодоступність (60-70 %) при перораль-ному прийомі.

Останніми роками широкого поширення набули трансдермальні форми нітрогліцерину та ізосорбіда динітрату, оскільки лікарська речовина цих препаратів стабільно і в невеликих кількостях поступає у кров, оминаючи печінку. При виник­ненні побічних явищ можливе швидке припинення введення препарату. Проте на абсорбцію речовини впливають багато чинників: товщина шару мазі, шкіри, підшкіря-ної жирової клітковини, площа і локалізація місця аплікації, стан кровопостачання шкіри, її вологість, функціональна активність сальних і потових залоз, температура тіла і навколишнього середовища. Тривалість дії мазі з нітрогліцерином - 3-8 год. Пластирі (трансдермальні терапевтичні системи (TTS)), що містять нітрогліцерин, всмоктуються стабільніше, мають тривалішу дію (до 24 год) і зручні для тривалої профілактики нападів стенокардії. Біодоступність (а отже, вірогідність розвитку побічних дій) трансдермальних форм може значно зростати при порушенні цілісності шкіри у місці аплікації.Основні метаболіти нітрогліцерину (динітрати і мононітрати) фармакологічно малоактивні, виводяться, головним чином, нирками у вигляді кон'югатів із глюкуро-новою кислотою. Т1/2 нітрогліцерину - 1-1,4 хв, а його метаболітів - 3,5-4,5 год. Т1/2 ізосорбіда динітрату при прийомі сублінгвально - 1 год, всередину - 4 год, ізосорбіда мононітрату - 5 год, молсидоміну - 2 год. Активні метаболіти ізосорбіда динітрату мають більший Т1/2, ніж початкова речовина. Ізосорбіда мононітрат не утворює актив­них метаболітів.

Молсидомін біотрансформується в печінці ферментативним шляхом в активний метаболіт - сиднонимін 1 (SIN-1), який неферментативним шляхом трансформується в лінсидомін (SIN 1А), яке, у свою чергу, в крові і тканинах розкладається з виділенням оксиду азоту (NO), а речовини, що утворилися, екскретуються в основному нирками.

Молсидомін майже в 90 % всмоктується в травному каналі. Початок дії молсидо-міну виявляється приблизно за 10-15 хв з моменту застосування препарату, а максимальна концентрація в сироватці з моменту перорального прийому таблетки 2 мг та таблетки ретард 8 мг з'являється на 30-60 хв та приблизно через 2 год і складає 37,5±13,6 нг/мл і 38,9±13,5 нг/мл.

Препарат не підлягає значною мірою ефекту «первинного проходження», тому в велике коло кровообігу потрапляє майже вся кількість препарату, що всмоктується. Їжа не впливає на всмоктування препарату.

Дуже високий кліренс нітрогліцерину та ізосорбіда динітрату вказує на позапечінковий метаболізм. Метаболізм нітрогліцерину, крім печінки, відбувається в еритроцитах за участю сульфгідрильних груп, а також при взаємодії з відновленим ге­моглобіном, тому можливе уповільнення метаболізму нітрогліцерину у хворих на ане­мії, виражену гіпоксію, що має особливе значення при краплинному застосуванні і ви­користанні трансдермальних лікарських форм препарату. Час настання ефекту веноз­них вазоділататорів і його тривалість залежно від способів їх введення наведені у табл. 2.20.

 

Фармакодинаміка

Судинорозширювальний ефект органічних нітратів і молсидоміна пов'язаний з вивільненням з початкової молекули NO, недостатнім утворенням або прискореним руйнуванням якого може бути обумовлений спазм коронарних і інших судин. Оксид азоту викликає активацію гуанілатциклази і підвищення вмісту циклічного гуано-зинмонофосфату (цГМФ), що приводить до розслаблення гладком'язових клітин су­дин, гальмування агрегації тромбоцитів, їх адгезії до судинної стінки, а також до дезагрегації тромбоцитів. Крім того, збільшуючи утворення в стінках судин простацикліну, венозні вазоділататори покращують процеси мікроциркуляції.
Різниця між органічними нітратами і молсидоміном полягає у тому, що NO вивільняється з молекули органічних нитрататів або їх метаболитів за участю сульфгідрідних груп, виснаження запасу яких у клітинах призводить до виникнення клінічної і гемодинамічної толерантності до органічних нітратів. Оскільки утворення метаболитів молсидоміну не вимагає присутності сульфгідрідних груп, толерантність

до нього не розвивається.

Ємкісні та резистивні судини мають різну чутливість до нітратів. Максимально можливе розширення вен і початкове розширення великих артерій відбувається вже при мінімальних концентраціях нітратів у крові (наприклад, після прийому 0,1-0,2 мг нітрогліцерину сублінгвально), а розширення артеріол - при прийомі вищих доз (0,4­0,6 мг сублінгвально). Ступінь впливу нітратів на тонус артерій залежить не тільки від дози препарату, але і від початкового тонусу.

Антиангінальна дія венозних вазоділататорів пов'язана з рядом механізмів.

Унаслідок розширення венозних судин венозні вазоділататори зменшують перед-навантаження, а розширення артерій зменшує також і післянавантаження на серце, що зрештою приводить до зменшення наповнення лівого шлуночку в діастолу, згідно із законом Франка-Старлінга знижується ударний об'єм серця, що викликає зменшення потреби міокарда в кисні. При стенокардії це сприяє відновленню балансу між потре­бою міокарда в кисні і його доставкою. Зменшення переднавантаження на серце призводить до розвантаження малого кола кровообігу, що застосовують при лікуванні гострої лівошлуночкової недостатності.

Зменшення діастолічного напруження міокарда опосередковано сприяє поліп­шенню коронарного кровообігу, особливо субендокардіальних відділів міокарда, що відчувають найбільшу потребу в кисні та одержують його в недостатній кількості. Важливу роль в збільшенні коронарного кровообігу на тлі прийому нітратів або молсидоміну відіграє їх здатність знижувати тиск у системі коронарних вен.

Безпосередня коронаророзширююча дія цих препаратів у дозах, які використову­ються в клінічній практиці, виражена незначно і, мабуть, не має визначального зна­чення у формуванні їх антиангінальної дії. У той самий час у хворих з різко збільшеним тонусом коронарних артерій нітрогліцерин може сприяти його зниженню. При прийомі нітратів і молсидоміну дрібні коронарні артерії розширюються більшою мірою, ніж великі, що пояснює майже відсутній розвиток синдрому обкрадання.

Важливими є збільшення колатерального кровообігу, гальмування центральних ланок судинозвужувальних рефлексів.

Зменшення ударного об'єму і, у меншій мірі, зниження тонусу артерій при при­йомі венозних вазоділататорів зумовлюють рефлекторну активацію симпатичного від­ділу вегетативної нервової системи, викликаючи рефлекторну тахікардію і посилення скоротливості міокарда, що знижує їх антиангінальну ефективність.

Інші ефекти венозних вазоділататорів - розширення судин головного мозку і його оболонок, спазмолітична дія на гладком'язові клітини внутрішніх органів (брон­хів, сечовивідних шляхів, матки, ШКТ).

Молсидомін також інгібує ранню фазу агрегації тромбоцитів унаслідок змен­шення виділення (або синтезу) серотоніну, тромбоксану та інших чинників агрегації.

 

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

-    купірування та профілактика нападів стабільної і нестабільної стенокардії, усунення коронароспазму;

-    гемодинамічне розвантаження серця при гострій серцевій недостатності. Нітрати можна застосовувати також при гіпертензії у малому колі кровообігу,

печінкових і ниркових коліках, проведенні функціональних тестів за оцінкою стану серцево-судинної системи і легенів.

Сублінгвальні форми нітратів, сублінгвальний аерозоль ізосорбіда динітрата використовують перш за все для купірування нападів стенокардії. Препарати рекомен­дують приймати в положенні сидячи, оскільки прийом у вертикальному положенні, особливо після припинення швидкої ходьби, може призвести до вираженого зниження АТ, а в положенні лежачи - до ослаблення ефекту. Якщо послідовний прийом 3 пігу­лок нітрогліцерину (або 3 доз аерозоля ізосорбіда динітрату для сублінгвального застосування) протягом 15-20 хв не купірував напад, необхідно виключення інфаркту міокарда і проведення відповідних невідкладних заходів. Якщо нітрати приймати при температурі повітря вище 24-26°С, всі фармакологічні ефекти посилюються. Для попередження нападу стенокардії нітрогліцерин іноді приймають за 5-10 хв допередбачуваного фізичного навантаження.

Пролонговані форми нітрогліцерину, ізосорбіда динітрату всередину і у вигляді трансдермальних лікарських форм, ізосорбіда мононітрат і молсидомін призначають для попередження нападів стенокардії, якщо напади виникають частіше 3-4 раз на тиждень (найменше ефективні депо-форми нітрогліцерину).

Нітрати і молсидомін застосовують також при комплексній терапії хронічної сер­цевої недостатності, якщо інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензинових рецепторів протипоказані.

Незважаючи на безперечну ефективність нітратів для профілактики і купіруван-ня нападів стенокардії, не доведений їх сприятливий вплив на прогноз захворювання (розвиток інфаркту міокарда, раптову смерть, тривалість життя). Тому необхідний критичніший підхід до призначення нітратів усім хворим стенокардією напруги, навіть якщо позитивний клінічний ефект може бути отриманий прийомом бета-адреноблокаторів. Поєднання нітратів і бета-адреноблокаторів зазвичай виправдане, оскільки крім адитивного ефекту, останні усувають рефлекторну тахікардію, що викликається нітратами.

Основні дози венозних вазоділататорів наведені в табл. 2.21.

Для гемодинамічного розвантаження серця при гострій серцевій недостатності застосовують нітрати і передусім нітрогліцерин. При підвищених цифрах артеріаль­ного тиску на дошпитальному етапі при серцевій астмі і набряку легенів, що почина­ється, рекомендується сублінгвальний прийом нітрогліцерину. Його дають по 0,5 мілі­грамів через 2 хв 3-5 разів при постійному контролі АТ, не допускаючи зниження його більш ніж на 30 % від початкового. Якщо АТ швидко і значно знижується, прийом нітрогліцерину слід припинити. В умовах стаціонару нітрогліцерин вводиться внутрішньовенно струминний. Вводиться зазвичай 0,5-1,0 мл 1%-вого спиртового роз­чину нітрогліцерину, розчиненого в 20 мл ізотонічного розчину. При цьому потрібний ретельний контроль за АТ, яке рекомендується не знижувати більше, ніж на 30 % від початкового. Якщо набряк легенів не купірується і АТ залишається високим, введення нітрогліцерину вже через 10-15 хв можна повторити в тій же дозі. Сумарна доза струминного введеного нітрогліцерину не повинна перевищувати 5 мл (50 міліграм). Надалі, якщо набряк легенів ще зберігається, а АТ залишається на підвищених цифрах, можна перейти на внутрішньовенне краплинне введення нітрогліцерину в дозі 6 мл 1%-вого спиртового розчину на 400 мл ізотонічного розчину зі швидкістю 8­10 крапель на хвилину.

До всіх лікарських форм нітратів, особливо до пластирів, може розвинутися пов­на зворотна перехресна толерантність, пов'язана, імовірно, з виснаженням сульфгід­рильних груп ендогенних з'єднань гладком'язових клітин кровоносних судин. Так, вже після першого тижня регулярного прийому ізосорбіда динітрата в дозі 15 міліграм 4 рази на день антиангінальний ефект препарату істотно знижується. Швидкість роз­
витку толерантності варіює від декількох днів до 2-4 місяців і більше. Тривала терапія нітратами призводить не тільки до значного ослаблення антиангінальної дії, але і до її скорочення, причому перехресна толерантність розвивається до різних препаратів із класу нітратів. У найменшій мірі вона виявляється при сублінгвальному застосуванні нітрогліцерину, який зберігає свою антиангінальну активність, навіть при практично повній толерантності до пероральних і трансдермальним форм нітратів.

Найбільш швидкий розвиток толерантності відзначають у пацієнтів, які отриму­ють нітрати у вигляді пластирів, що забезпечує постійну високу концентрацію протя­гом доби. Часте регулярне використання нітратів прискорює розвиток толерантності.

Після відміни нітратів відбувається достатньо швидке відновлення антиангіна-льної ефективності препаратів. У різних людей швидкість відновлення чутливості до нітратів істотно відрізняється. Для повного усунення толерантності до нітратів необ­хідно від доби до декількох днів.

Для профілактики розвитку толерантності до нітратів доцільне їх переривчасте призначення зі збереженням в добі 8-12-годинного проміжку, вільного від дії препара­тів. Так, пацієнтам на стенокардію напруги при виникненні нападів тільки в раннівранішні години або при першому виході на вулицю слід призначати ретардні форми препаратів перед сном або пролонговані нітрати відразу після ранкового пробудження.

У випадках неможливості використання цієї схеми (наприклад, пацієнти з IV функціональним класом стенокардії напруги з нічними нападами стенокардії спо­кою, пацієнти зі значною кількістюбезбольових епізодів ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ, особливо в стані спокою, а також хворі з клінічними проявами лівошлуночкової недостатності, що потребують застосування нітратів до повної її ліквідації) - показана повна або часткова заміна нітратів на молсидомін.

При виникненні повної зворотньої перехресної толерантності до нітратів або їх поганій переносимості також можна призначити молсидомін, проте він може викли­кати ті ж побічні ефекти, що і нітрати.

 

Побічна дія

Венозні вазоділататори вважаються найбільш безпечними антиангінальними пре­паратами, які використовуються в даний час.

Найчастіший побічний ефект - головний біль, проте зазвичай після 3-5 днів постійного прийому нітратів цей побічний ефект зникає. Вираженість головного болю прямо пропорційна дозі нітратів. Якщо при прийомі нітрогліцерину для купірування нападу стенокардії розвивається дуже сильний головний біль, можна замість нього за­стосовувати краплі Вотчала, що містять, окрім нітрогліцерину (0,25 мг в 8 краплях), ментол, що підвищує тонус вен головного мозку і ослаблює побічний ефект нітрогліцерину.

Зниження АТ, більш виражене при прийомі препаратів у положенні стоячи.

Рефлекторна тахікардія і посилення скоротливості міокарда, що може призвести до підвищення потреби міокарда в кисні і зменшення його надходження, в результаті чого може розвинутися напад стенокардії.

Метгемоглобінемія і підвищення внутрішньоочного тиску, виявлені в експери­ментальних дослідженнях, клінічного значення, мабуть, не мають, оскільки роз­виваються при введенні вищих доз.

У деяких випадках у хворих з важкими захворюваннями легенів нітрати можуть викликати гіпоксемію внаслідок розширення спазмованних судин малого кола крово­обігу і перфузії невентильованих ділянок легенів.

Важливий побічний ефект нітратів - синдром відміни. У літературі є повідом­лення про раптову появу нападів стенокардії і навіть смерті пацієнтів через 1-2 дні після припинення прийому нітратів. Також описані випадки погіршення клінічного перебігу стенокардії після раптової відміни пролонгованих нітратів.

При призначенні пластиру з нітрогліцерином або мазі можливе подразнення шкіри.

У деяких пацієнтів нітрати можуть викликати нудоту.Протипоказання

Протипоказання для застосування венозних вазоділататорів - виражена артеріа­льна гіпотензія, підвищений внутрішньочерепний тиск, колапс, шок, внутрішньо-мозкові та субарахноідальні крововиливи, черепно-мозкові травми, виражена анемія, токсичний набряк легенів, закритокутова форма глаукоми, гіповолемія, стани з наявністю гемодинамічно значущої обструкції у вихідному тракті лівого шлуночку (наприклад, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Атропін викликає сухість у роті та істотно знижує всмоктування нітрогліцерину. Алкоголь, трициклічні антидепресанти, вазоділататори інших груп підсилюють гіпо­тензивну дію нітратів. Ефективність нітратів послаблюють гістамін, ацетилхолін, норадреналін.

При ІХС нітрати і молсидомін з успіхом застосовують у комплексній терапії з бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів (верапамілом, дилтіаземом), оскільки при цьому досягається усунення або зменшення рефлекторної тахікардії, що викликається венозними вазоділататорами, завдяки чому при призначенні цих комбі­націй відзначають потенціювання антиангінальної дії. Проте застосування таких комбінацій часто обмежене у зв'язку з можливістю значного зниження АТ. Недоцільне поєднання препаратів ніфедипіну короткої дії з венозними вазоділататорами у зв'язку з високою вірогідністю надмірного зниження АТ і сумації здібності викликати розви­ток рефлекторної тахікардії. Цю комбінацію, проте, можна призначити при супутній вираженій брадикардії, коли протипоказане призначення бета-адреноблокаторів, вера-памілу та ділтіазему.

 

Тести для контролю

1.        Хворий на ішемічну хворобу серця приймав багатократно протягом дня препарат, який викликав отруєння. При обстеженні хворого виявлено ціаноз шкіри та слизових оболо­нок, різке зниження артеріального тиску, тахікардію, пригнічення дихання. У крові підвищений вміст метгемоглобіну. Препарат якої групи приймав хворий?

 

A.  Альфа-адреноблокатори.

B.   Блокатори кальцієвих каналів.

C.   Органічні нітрати.

D.  Препарати аденозинового ряду.

E.   Міотропні спазмолітини.

2.        У пацієнта 53 років з інфарктом міокарда на другу добу раптово виникла ядуха, загальна слабкість. Об'єктивно: ціаноз, ЧД - 36/хв, ЧСС - 110/хв, АТ - 130/70 мм рт. ст. Над леге­нями дихання послаблене, у нижніх відділах - вологі хрипи. Тони серця послаблені, акцент ІІ тону над легеневим стовбуром. З якого препарату найбільш раціонально розпочати лікування?

 

A.  Нітрогліцерину.

B.   Лазиксу.Дофаміну.

C.   Еуфіліну.

D.  Анаприліну.

3. У хворого 67 років 3 год тому з'явився пекучий біль за грудиною з іррадіацією в шию, ліве передпліччя. Наростала задишка. Нітрогліцерин не зняв біль, але дещо зменшив задишку. Багровий ціаноз обличчя. ЧД - 28/хв. Дихання везикулярне, поодинокі свистячі хрипи. Тони серця глухі, ритм галопу. Пульс - 100/хв, АТ - 100/65 мм рт. ст. На ЕКГ -негативний зубець Т в V2-V6. Який лікувальний препарат здатний зменшити потребу серця хворого в кисні, не погіршивши перебіг захворювання?

A.  Ніфедипін.

B.   Атенолол.

C.   Стрептокіназа.

D.  Ізосорбід мононітрат.

Єуфилін.С03. СЕЧОГІННІ ПРЕПАРАТИ

 

Історична довідка

Ще в XVI столітті стало відомо, що органічні сполуки ртуті володіють сечогін­ними властивостями, але як сечогінні препарати (діуретики) їх стали застосовувати з 1920 р. у Відні. У хворих на сифіліс ртутне з'єднання мербафен (Новасурол) збіль­шував кількість сечі, що виділяється. Препарат виявився слабким протисифілітичним, але ефективним, хоча і токсичним, сечогінним засобом у хворих з набряками. Незаба­ром він був замінений на мерсаліл (меркузал), який у даний час не застосовується.

Наступний етап у створенні діуретиків ґрунтувався на результатах спостере­ження розвитку ацидозу у хворих, які отримують сульфаніламіди, що не є характер­ним для сучасних сульфаніламідних засобів. Як з'ясувалося, ацидоз був обумовлений інгібуванням ферменту карбоангідрази в нирках. Подальші дослідження привели до створення в 1951 р. могутнього інгібітора карбоангідрази ацетазоламіду. У 1957 р. в процесі дослідження препаратів, хімічно близьких до ацетазоламіду, був отриманий хлортіазид, який слабко інгібував карбоангідразу, тому його сечогінний ефект не міг бути пояснений цією властивістю. Як ацетазоламід, так і тіазиди за структурою близькі до сульфаніламідів. Подальша модифікація їх структури привела до створення ефективніших діуретиків, таких як фуросемід, етакринова кислота, буметанід, а також калійзберігаючих діуретиків, таких як тріамтерен та амілорид, ін.

 

Класифікації сечогінних препаратів

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С03 Сечогінні препарати

С03А Сечогінні препарати з помірно вираженою активністю, група тіазидів

С03АА Прості тіазидні діуретики С03АА03 Гідрохлоротіазид

С03В Нетіазидні діуретики з помірно вираженою активністю

С03ВА Сульфаміди, прості препарати

С03ВА03 Клопамід

С03ВА04 Хлорталідон С03ВА11 Індапамід

С03ВХ Інші нетіазидні діуретики з помірно вираженим ефектом С03ВХ10**  Рослинні препарати з ефектом діуретиків С03С Високоактивні діуретики

С03СА Прості препарати сульфамідів С03СА01 Фуросемід

С03СА02 Буметанід С03СА04 Торасемід

С03СЗ Похідні арілоксиуксусної кислотиС03СС01   Кислота етакринова C03D Калійзберігаючі діуретики

С03БА Антагоністи альдостерону C03DA01 Спіронолактон

Класифікація залежно від місця дії у нефроні

У клінічній практиці поширена класифікація діуретиків залежно від місця їх дії у нефроні:

-        на проксимальну частину звитого канальця: ° інгібітори карбоангидрази (ацеталозамід); ° осмотичні діуретики (манніт, сечовина).

-        на висхідний відділ петлі Генле - «петлеві» діуретики (фуросемід, етакринова кислота та ін.);

-        на дистальну частину звитого канальця - тіазидні та тіазидоподібні діуретики (гідрохлортіазид, хлорталідон, індапамід та ін.);

-        в цілому в області збірних трубочок та дистальних канальців (калійзберігаючі діуретики);

-       на клубочок (амінофілін, теобромін).

Класифікація залежно від натрійуретичного ефекту

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія