М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 27

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Існує класифікація, за якою діуретики розділяють на групи залежно від натрійуретичного ефекту, який виражається у відсотках виділяємого натрію від загальної кількості натрію, що профільтрувався в ниркових клубочках:

-        Сильнодіючі органічні сполуки ртуті (мерсаліл, у даний час не застосовуються в клінічній практиці):

п похідні сульфамонлантранілової кислоти (фуросемід, буметанід); п похідні феноксиуксусной кислоти (етакринова кислота, індакрінон).

-        З помірно вираженою натрійуретичною дією (що викликають екскрецію 5­10 % натрію, який профільтрувався):

п похідні бензотіадіазіна (тіазиди і гідротіазиди);

п гетероциклічні з'єднання, схожі за механізмом канальцевої дії з тіазидними діуретиками (хлорталідон, клопамід, індапамід).

-        Слабодіючі (що викликають екскрецію менше 5 % натрію, який профільтру­вався):

° калійзберігаючі;

° інгібітори карбоангідрази;

° осмотичні діуретики.

 

Фармакокінетика

Основні фармакокінетичні показники діуретиків представлені в табл. 2.22.
Петлеві діуретини майже повністю всмоктуються з шлунково-кишкового трак­ту, хоча індивідуальні показники абсорбції можуть варіювати в широких межах. Від­носно швидко метаболізуються у печінці.

Тіазиди та тіазидоподібні діуретини володіють високою біодоступністю при прийомі всередину. Завдяки достатній ліпофільності та помірно вираженому зв'язку з білками добре проникають в органи та тканини. Гідрохлоротіазид і хлорталідон мало метаболізуються у печінці і майже повністю виводяться нирками у незміненому ви­гляді. Індапамід піддається в печінці практично повній метаболізації і лише невелика частина активного лікарського засобу виводиться нирками.

Інгібітори нарбоангідрази практично повністю всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. У плазмі крові в 95 % зв'язуються з білком. Не метаболізуються в організмі та повністю виводяться нирками у незміненому вигляді.

Калійзберігаючі діуретини - всмоктуваність варіабельна. Тріамтерен у 56 % зв'язується з білками плазми, відносно швидко метаболізується ферментами печінки, утворюючи активний метаболіт 4-гідрокситріамтерена сульфат, який за допомогою механізму активного транспорту секретується у просвіт проксимального відділу нир­кового канальця. Як печінкова, так і ниркова недостатність знижують їх кліренс і мо­жуть підвищувати токсичність. Амілорид слабко зв'язується з білками плазми, не метаболізується в організмі та виділяється у проксимальний відділ канальців нирок у незмінному вигляді.Похідні альдостерону повільно всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту і вже при першому проходженні через печінку піддаються вираженій біотрансформації. При цьому утворюється декілька метаболітів, два з яких проявляють ту ж фармако­логічну активність, що й спіронолактон. Зв'язок спіронолактону з білками плазми перевищує 90 %. Має короткий період напіввиведення (1,6 год), проте період напів-виведення його активного метаболіта канренона досягає 10-16 год, що подовжує біологічний ефект спіронолактону.

 

Фармакодинаміка

Фармакодинамічними ефектами діуретиків є гіпотензивний, антиангінальний, антиатерогений, дегідратаційний та інші.

Гіпотензивний ефент діуретинів пов'язують із впливом на один із патогенетич­них механізмів розвитку артеріальної гіпертензії - затримку натрію в організмі. Обго­ворюються два можливі основні механізми гіпотензивної дії: зменшення вмісту натрію і, отже, об'єму рідини в організмі та дія на судини незалежно від натрійурезу. Таким чином, антигіпертензивний ефект може бути обумовлений у початковий період зменшенням об'єму рідини в організмі (перші 3-4 тижні лікування), а в подальший пе­ріод (після 6-8-го тижнів) - тривало підтримуваним зниженням реакції судин на симпатичну нервову стимуляцію (периферична вазодилятація), яка може носити компенсаторний характер у відповідь на невелике, але тривале зменшення об'єму пла­зми крові.

Зниження артеріального тиску досягається як за рахунок виснаження запасів хлориду натрію, так і за рахунок судинних ефектів, не пов'язаних з кількістю на-тріурезу.

Антиангінальний ефент діуретинів обумовлений зниженням рівня внутрі­шньоклітинного кальцію, зі збереженням вмісту магнію, зменшенням ригідності су­динної стінки та сприянням ефективнішої релаксації кардіоміоцитів у діастолу. При цьому збільшується синтез простациклінів, зменшується агрегація тромбоцитів та ви­кид тромбоксана А2, що сумарно надає позитивного гемодинамічного ефекту за раху­нок зменшення навантаження на лівий шлуночок. Діуретики покращують мікроцирку-ляцію у нирках, усувають мікроальбумінурію, яка є маркером генералізованного ура­ження судин і предиктором серцево-судинних і ниркових ускладнень.

Антиатерогенний ефент діуретинів (індапамід) обумовлений зниженням рівня атерогенного холестерину низької щільності та тригліцеридів з одночасним збільшен­ням концентрації ліпопротеїдів високої щільності.

Дегідратаційний ефент діуретинів (манніт, сечовина) обумовлений підвищен­ням осмотичного тиску в канальцях і перешкоджанням реабсорбції води. Вони фільтруються нирками без подальшої канальцевої реабсорбції, що призводить до утримання води в канальцях і збільшення об'єму сечі. Одночасно значно зростає на-трійурез без істотного збільшення калійурезу. Викликають підвищення об'єму цирку­люючої рідини (у зв'язку зі зростанням осмотичного тиску в судинному руслі), змен­шення внутрішньочерепного та внутрішньоочного тиску. Пригнічення карбоангідрази призводить до зниження внутрішньоочного тиску, гальмування надмірних пароксиз-мальних розрядів нейронів і протиепілептичної активності. Протиепілептичний ефент (ацетозоламід)

Вибіркове пригнічення карбоангідрази (ферменту, що каталізує зворотню реакцію гідратації діоксиду вуглецю та подальшу дисоціацію вугільної кислоти).

Кардіопротентивний ефент

За даними дослідження LIVE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril), на тлі тривалого лікування індапамідом 1,5 мг/добу спостерігалось досто­вірне зменшення індексу маси міокарда лівого шлуночка в порівнянні з терапією еналапрілом (20 мг/добу).

Нефропротентивний ефент

За даними більшості експериментальних і клінічних досліджень діуретики не мають істотної нефропротективної дії. Навпаки монотерапія ними може прискорювати зниження функції нирок, не дивлячись на наявність антигіпертензивного ефекту. Проте за результатами достроково зупиненого дослідження HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) у пацієнтів похилого віку індапамід надавав нефро-протективного ефекту.

Бронхолітичні та спазмолітичні ефенти (амінофілін і теобромін) Викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів, коронарних, церебраль­них і легеневих судин, шлунково-кишкового тракту, жовчовивідних шляхів, підвищу­ють скоротливість скелетних м'язів (у т. ч. дихальних).

 

Показання та принципи використання

-       Артеріальна гіпертензія (АГ): моно- і комбінована терапія, ізольована систо­лічна АГ у осіб похилого віку.

-       Набряковий синдром, викликаний затримкою Na: хронічна серцева недостат­ність (ХСН), хронічна ниркова недостатність (ХНН), нефротичний синдром, набряки та асцит при цирозі печінки.

-       Остеопороз, гіперкальційурія (тіазиди).

-       Відкритокутова глаукома, вторинна глаукома, передопераційне зниження внут-рішньоочного тиску (інгібітори карбоангідрази).

-       Псевдогіперальдостеронізм - синдром Ліддля (калійзберігаючі діуретики).

-       Первинний і вторинний гіперальдостеронізм (спіронолактон).

-       Гіперурікемія (спіронолактон).

Згідно з рекомендаціями Української Асоціації Кардіологів з профілактики та лікування АГ (2008 р.), тіазиди та тіазидоподібні діуретики є препаратами вибору. У якості монотерапії вони у низьких дозах надають достатнього антигіпертензивного ефекту у 25-68 % хворих з м'якою та помірною АГ. Вираженість ефекту в значній мірізалежить від статі, віку і раси хворих. Вони більш ефективні у жінок, ніж чоловіків, у осіб похилого віку, ніж більш молодших. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики здатні викликати зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночку. Вони також достовірно зменшують ризик розвитку мозкового інсульту.

Тіазиди призначаються у малих дозах (наприклад, гідрохлортіазид - 12,5 мг/добу щодня, індапамід-ретард - 1,5 або 0, 625 мг). Збільшення дози підвищує ризик виник­нення побічних ефектів. Для попередження втрати калію рекомендується комбінувати з калійзберігаючими препаратами або з антагоністами альдостерону, окрім випадків, коли діуретики призначаються в малих дозах або в комбінації з інгібіторами ангіотен-зинперетворюючого ферменту (АПФ).

Петлеві діуретики застосовуються для лікування АГ за наявності ниркової недо­статності з підвищенням рівня креатиніну крові до 220 мкмоль/л і вище, а також у хворих на ХСН, коли тіазиди не є ефективними.

Згідно рекомендаціям Української Асоціації Кардіологів з діагностики, лікування та профілактики ХСН у дорослих (2009 р.), діуретики необхідно комбінувати з інгібі­торами АПФ. Пацієнти з III-IV ФК за NYHA, як правило, вимагають терапії петле-вими діуретиками. Гідрохлортіазид можна застосовувати в комбінації з петлевими діуретиками при рефрактерному набряковому синдромі.

Розрізняють активну і підтримуючу фази терапії діуретиками. Активне лікування пацієнтів на ХСН при гіперволемії, як правило, починають з помірних доз петлевих діуретиків перорально (фуросемід 20-40 мг, торасемід 5-10 мг), які за необхідності поступово збільшують. Підтримуюча фаза терапії має на увазі регулярний прийом діуретиків (за необхідності їх комбінацій) у режимі, який забезпечує підтримку еуволемічного стану (основний критерій - стабільна вага). В даний час в лікуванні ХСН перевага віддається антагоністам альдостерону, оскільки вони зменшують ризик госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією кровообігу. Початкова доза спіронолактону складає 25 мг, якщо протягом місяця рівень калію плазми залишається менше 5,0 ммоль/л і не погіршується азотовидільна функція нирок, дозу препарату під­вищують до максимальних підтримуючих - 50 мг спіронолактону. Впродовж перших 3 місяців прийому антагоністів альдостерону рівень калію плазми і креатиніну ко­нтролюють щомісячно, потім - 1 раз на 6 місяців.

Добові дози та нратність прийому діуретинів представлені у табл. 2.23.

 

Побічна дія

Велика частина важких побічних ефектів діуретиків пов'язана зі змінами електролітного та водного балансу, зсувом рН сечі у лужний бік та розвитком мета­болічного ацидозу. До цих побічних ефектів відносяться:

Електролітні:

-       Виснаження запасів позаклітинної рідини.

-        Артеріальна гіпотензія.
Гіпокаліємія   (тіазиди),   гіперкаліємія   (антагоністи   альдостерону, калій-зберігаючі діуретики).

-        Гіпонатріємія.

-        Гіпохлоремія.

-        Метаболічний алкалоз.

-        Гіпомагніємія, гіперкальціємія.

-        Гіперурікемія.

Порушення центральної нервової системи (ЦНС):

-        Запаморочення.

-        Головний біль.

-        Слабкість.

 

-        Парестезії. Шлунково-кишкові:

-        Анорексія.

-        Нудота.

-        Блювання, коліка.

-        Діарея.

-        Закреп.

-        Холецистит.

-        Панкреатит. Сексуальні:

-        Імпотенція.

Зниження лібідо.Гематологічні (дискразії крові):

-        Тромбоцитопенія, агранулоцитоз.

-        Тромбоцитопенічна пурпура. Дерматологічні:

-        Шкірний висип.

-        Фотосенсибілізація. Інші:

-        Гіперглікемія.

-        Підвищення в крові рівня загального холестерину.

-        Підвищення рівня тригліцеридів.

-        Підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності.

 

Протипоказання

Гіпокаліємія, подагра, безсимптомна гіперурикемія, декомпенсований цироз пе­чінки, непереносимість сульфаніламідних похідних (діуретиків, цукрознижуючих і антибактеріальних препаратів), тяжка дихальна недостатність, гостра ниркова недо­статність. У високих дозах тіазидні діуретики протипоказані при цукровому діабеті, особливо I типу. З великою обережністю слід призначати діуретики хворим з шлуноч-ковими аритміями або тим, які приймають серцеві глікозиди чи солі літію.

 

Взаємодія діуретиків з іншими лікарськими засобами

Петлеві діуретини здатні вступати у фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії з багатьма препаратами.

Вони підсилюють дію антикоагулянтів, гіпотензивних засобів, недеполяризуючих міорелаксантів; підвищують ризик розвитку побічних ефектів аміноглікозидів, сер­цевих глікозидів, діуретиків, що виводять калій і глюкокортикостероїдів; підвищують концентрацію пропранололу та літію у плазмі крові; знижують ефекти пероральних гіполіпідемічних засобів. Дія діуретиків може знижуватися при одночасному засто­суванні з індометацином та іншими нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).

Тіазидні та тіазидоподібні діуретини знижують ефект протиподагричних засо­бів, препаратів сульфонілсечовини, інсуліну. Вони можуть підсилювати дію анестети­ків, діазоксиду, серцевих глікозидів, препаратів літію та петлевих діуретиків. Такі лі­карські засоби, як НПЗЗ і холестирамін, знижують ефективність терапії діуретиками, а амфотерицин В і кортикостероїди можуть підсилювати гіпокаліємічний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків.

Інгібітори нарбоангідрази вступають у взаємодію з препаратами літію, що призводить до зниження ефекту діуретиків.

Спіронолантон може підвищувати концентрацію дігоксину в плазмі крові та збі­льшувати ризик розвитку його побічних ефектів, включаючи аритмії. Поєднане засто­сування лікарських засобів з інгібіторами АПФ, індометацином та іншими калійзбері­гаючими діуретиками може привести до розвитку гіперкаліємії (особливо на тлі ниркової недостатності). НПЗЗ, знижуючи клубочкову фільтрацію і діурез, послаблю­ють сечогінну дію спіронолактону.

 

Тести для контролю

1.        У хворого 54 років, який близько 4-х років хворіє на цироз печінки, під час обстеження у приймальному покої з'явилося блювання, запаморочення, неадекватна реакція, після чого втратив свідомість. Об-но: шкіра жовтушна, «печінковий» запах з роту. Пульс 54/хв, слабкого наповнення. Тони серця ослаблені. Живіт дещо збільшений у розмірі. Печінка не пальпується. Селезінка +3см. Пастозність гомілок. Який з наведених сечогінних засобів слід використати в даному випадку?

 

A.  Манітол.

B.  Гідрохлортіазид (Гіпотіазид).

C.  Фуросемід.

D.  Спіронолактон.

E.   Ацетазоламід (Діакарб).

2.        Хворий на інфаркт міокарда скаржиться на виражену задуху, рожеве, піняве харкотиння. Загальний стан важкий, АТ 100/75 мм рт. ст., пульс 120/хв, ритмічний. Тони серця послаблені, акцент ІІ тону над легеневою артерією. Дихання везикулярне, ослаблене, в нижніх відділах легенів багато чисельних вологих хрипів. Який препарат доцільно призначати хворому?

 

A.  Ділтіазем.

B.  Строфантин.

C.  Анаприлін.

D.  Пентамін.

E.   Фуросемід.

3.        Лікар швидкої медичної допомоги вдома у хворого встановив гострий інфаркт міокарда, який анамнестично виник біля доби тому. Стан важкий: блідий, ціаноз губ, акроціаноз. Ортопное, ЧД = 30 за хв. В легенях вислуховуються дрібно-пухирчасті хрипи. ЧСС = 120 уд/хв, АТ 150/100 мм рт. ст. В легенях вислуховується велика кількість вологих хрипів, набряк гомілок. Який препарат слід насамперед ввести хворому?

 

A.  Еуфілін.

B.  Фуросемід.

C.  Строфантин.

D.  Лабеталол.

Гепарин.С07. БЛОКАТОРИ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ

 

Історична довідка

Бета-адреноблокатори (БАБ) використовуються у клінічній практиці з початку 60-х років. Теоретичною основою їх розробки стала гіпотеза, відповідно до якої ефекти катехоламінів опосередковані взаємодією із альфа- і бета-адренорецепторами (Р Алквіст, 1948 р.). Першим синтезованим БАБ, що знайшов практичне застосування, став пропранолол (Д. Блек, Дж. Стефенсон, 1962). У 1964 р. опубліковані перші пові­домлення про застосування пропранолола при лікуванні стенокардії напруги і арте­ріальної гіпертензії (АГ). Керівник робіт, що привели до створення у 60-х роках перших БАБ, Д. Блек у 1988 р. відзначений Нобелівською премією в області медицини.

На сьогодні БАБ налічують більше 800 препаратів.

 

Класифікації блокаторів бета-адренорецепторів

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ

С01 Кардіологічні препарати

С07 Блокатори БАБ

С07А Блокатори бета-адренорецепторів

С07АА Неселективні блокатори бета-адренорецепторів С07АА02 Окспренолол С07АА03 Піндолол

С07АА05 Пропранолол

С07АА07 Соталол

С07АА08 Метілпранолол

С07АА12 Надолол

С07АВ Селективні блокатори бета-адренорецепторів

С07АВ02 Метопролол С07АВ03 Атенолол

С07АВ07 Бісопролол

С07АВ12 Небіволол

С07АВ13 Талінолол

С07АО Поєднані блокатори альфа- та бета-адренорецепторів С07А002 Карведілол

Класифікація в залежності від селективності та наявності/відсутності вазодилатаційних властивостей

У клінічній практиці БАБ розділені на групи в залежності від селективності та

наявності/відсутності вазодилатаційних властивостей:

- Без вазодилатаційних властивостей:

п неселективні: пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол та ін.;

п бета-1-селективні: атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол та ін.- Із вазодилатаційними властивостями:

п неселективні: карведілол, лабеталол, піндолол, буциндолол та ін.; п бета-1-селективні: небіволол, целіпролол та ін.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія