М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 28

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

 

Фармакокінетика


БАБ приймаються перорально або вводяться парентерально (метопролол, про­пранолол, есмолол). Більшість БАБ при прийомі всередину швидко і добре (70-90 %) всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Основні фармакокінетичні показники БАБ приведені у табл. 2.24.

Фармакокінетичні особливості БАБ залежать також від їх здатності розчинятися у жирах або воді.

Ліпофільні БАБ (бетаксолол, метопролол, пропранолол та ін.) швидко і майже повністю (більше 90 %) всмоктуються у ШКТ. Зазвичай вони метаболізуються у пе­чінці 80-100 %. Основний шлях елімінації ліпофільних БАБ слід враховувати при їх призначенні хворим із порушеною функцією печінки. Так, разові дози чи кратність прийому ліпофільних БАБ необхідно зменшувати у хворих похилого віку, з цирозом печінки або серцевою недостатністю, а також при сумісному застосуванні з лікарсь­кими засобами, що гальмують активність мікросомальних ферментів печінки (напри­клад, із циметидином або хлорпромазином).

Гідрофільні БАБ (атенолол, надолол, соталол та ін.) мають більший Т1/2, ніж ліпофільні, не повністю 30-70 % і нерівномірно всмоктуються у ШКТ. Зазвичай вони у незначному ступені 0-20 % метаболізуються у печінці. Як правило, гідрофільні БАБвиводяться нирками з сечею у незмінному вигляді (40-70 %) або у вигляді метаболітів. При їх дозуванні слід брати до уваги функцію нирок. У хворих з низькою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) (менше 30-50 мл/хв) добову дозу гідрофільних пре­паратів необхідно зменшувати. З іншого боку, фармакокінетика гідрофільних БАБ (на відміну від ліпофільних препаратів) не змінюється у злісних курців і при сумісному застосуванні з барбітуратами, фенітоіном і рифампіцином. Гідрофільні БАБ прони­кають через гематоенцефалічний бар'єр гірше, ніж ліпофільні. Тому іноді вважають, що вони рідше викликають побічні ефекти з боку центральної нервової системи (ЦНС) (загальна слабкість, сонливість, безсоння, кошмарні сновидіння, депресія і т. ін.).

Деякі БАБ розчиняються як у жирах, так і у воді. Жиро-водорозчинні (амфо-фільні) БАБ (бісопролол) мають два основні шляхи елімінації із організму - печінко­вий метаболізм і ниркова екскреція. Від 40 до 60 % дози амфофільного препарату, що всмокталася у ШКТ, метаболізується у печінці, інша частини виводиться нирками у незміненому вигляді.

Більшість БАБ добре зв'язується з білками плазми (80-95 %).

 

Фармакодинаміка

БАБ, блокуючи бета-адренорецептори (75 % бета-1- і 25 % бета-2-адренорецеп-торів), зменшують стимульоване катехоламінами утворення цАМФ із АТФ, внаслідок чого знижують внутрішньоклітинне надходження Ca2+ і надають негативну хроно-, дромо-, батмо- та інотропну дію (зменшується ЧСС, пригнічується провідність і збуд­ливість, знижується скоротливість міокарда). При прийомі БАБ загальний перифе­ричний судинний опір (ЗПСО) у перші 24 год збільшується (у результаті зворотного зростання активності альфа-адренорецепторів і усунення стимуляції бета2-адрено-рецепторів судин скелетних м'язів), але через 1-3 доби повертається до попереднього рівня і знижується у подальшому тільки при тривалому призначенні.

Гіпотензивний ефект БАБ пов'язаний із зменшенням хвилинного об'єму крові (ХОК), симпатичною стимуляцією периферичних судин, зниженням активності РАС, чутливості барорецепторів дуги аорти (не відбувається посилення їх активності у від­повідь на зниження АТ) і впливом на ЦНС. Він досягає максимуму до кінця 2-3-го тижня. Виключення складає есмолол (бета-1-селективный блокатор ультракороткої дії), який використовується при лікуванні гіпертензивних кризів і гострих коронарних синдромів.

Тривалий прийом БАБ зменшує гіпертрофію лівого шлуночку (ЛШ), гальмує вільнорадикальні процеси і перекисне окислення ліпідів. Особливий спектр актив­ності має небіволол, який разом з високовиборчою блокадою бета-1-адренорецепторів (спорідненість до них у 293 рази вища, ніж до бета2-адренорецепторів), модулює вивільнення ендотеліального вазодилатучого чинника - оксиду азоту (NO).

Антиангінальна дія БАБ обумовлена зниженням потреби міокарда в кисні (за рахунок негативного хроно- та інотропного ефекту). Зменшення ЧСС веде до подов­ження діастоли та поліпшення перфузії міокарда. При цьому за рахунок підвищення кінцевого діастолічного тиску ЛШ і збільшення розтягнення м'язових волокон шлу­ночків може підвищуватися потреба в кисні, особливо у хворих із хронічною сер­цевою недостатністю (ХСН).

Відповідно до класифікації антиаритмічних засобів, БАБ відносять до препаратів II групи. Антиаритмічний ефект обумовлений усуненням аритмогенних чинників (тахікардії, підвищеної активності симпатичної нервової системи, збільшеного вмісту цАМФ, АГ), зменшенням швидкості спонтанного збудження синусового й ектопічно­го водіїв ритму та уповільненням АВ-проведення. Пригнічення проведення імпульсів відбувається переважно в антероградному та в меншій мірі у ретроградному напрямах через АВ-вузол і за додатковими шляхами. Зменшення проявів ішемії міокарда відбувається за рахунок зниження потреби у кисні. Завдяки антиаритмічній дії БАБ також може зменшуватися післяінфарктна летальність.

Бронхообструктивний ефект неселективних БАБ обумовлений блокадою бета-2-адренорецепторів бронхів. Зазвичай БАБ мало впливають на функцію легенів, але у хворих бронхіальною астмою і хронічними обструктивними захворюваннями легенів (ХОЗЛ) можуть приводити до загрозливого для життя бронхоспазму. Кардіоселективні БАБ або бета-адреноблокатори з внутрішньою симпатоміметичною активністю рідше викликають такі ускладнення, але їх, тим не менше, також слід використовувати з обе­режністю у пацієнтів зі схильністю до бронхоспазму.

Метаболічні ефекти БАБ також опосередковані блокадою бета-адренорецепторів. Ці препарати впливають на метаболізм вуглеводів та жирів. Блокуючи бета2-адре-норецептори бета-клітин підшлункової залози, вони зменшують секрецію інсуліну та підвищують базальний рівень глюкози. У осіб без порушень вуглеводного обміну ці зміни не викликають клінічних наслідків. Проте при цукровому діабеті БАБ можуть маскувати симптоми гіпоглікемії та приводити до розвитку серйозних ускладнень.

Здатність БАБ попереджати розвиток головного болю судинного ґенезу обумов­лена зменшенням ступеню розширення церебральних артерій унаслідок бета-адрено-блокади судинних рецепторів, пригніченням, що викликаються катехоламіни, агрега­ції тромбоцитів і ліполізу, зниженням адгезивності тромбоцитів, запобіганням актива­ції чинників згортання крові під час вивільнення адреналіну, стимуляцією надхо­дження кисню у тканини та зменшенням секреції реніну.

Зменшення тремору при застосуванні БАБ обумовлене переважно блокадою периферичних бета-2-адренорецепторів.

БАБ підвищують атерогенні властивості крові. Вони підсилюють скорочення матки (спонтанні та викликані лікарськими засобами, що стимулюють міометрій). У великих дозах БАБ викликають седативний ефект.

Наявні фармакодинамічні особливості селективних і неселективних, із вазо-дилатуючим ефектом і без нього, ліпофільних і неліпофільних БАБ представлені у табл. 2.25.
Кардіоселективність. БАБ, які вибірково блокують бета-1-адренорецептори, що локалізовані переважно у серці (кардіоміоцити, клітини провідної системи), назива­ють кардіоселективними (небіволол, метопролол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, талінолол, ацебутолол, целіпролол). Вони також впливають на бета-1-адренорецепто-ри юкстагломерулярного апарату нирок і жирової тканини тоді, як неселективні БАБ (пропранолол, піндолол, надолол, тимолол, окспренолол, соталол) діють одночасно на бета-1- і бета-2-адренорецептори бронхів, периферичних судин, підшлункової залози, печінки, скелетних м'язів.

Кардіоселективність не є абсолютною: у великих дозах або при тривалому засто­суванні «селективні» БАБ блокують і бета-2-адренорецептори. Найбільшу кардіосе-лективність мають небіволол і бісопролол. Селективність дії значно розширює можли­вості застосування БАБ при супутніх захворюваннях і знижує ризик появи деяких побічних ефектів (у т. ч. бронхообструктивних). Кардіоселективні БАБ більш ефек­тивні у профілактиці серцево-судинних ускладнень при АГ та ІХС, ніж неселективні.

Внутрішня симпатоміметична активність (ВСА). Одні БАБ (пропранолол, тимолол, атенолол, метопролол, надолол та ін.), взаємодіючи з бета-адренорецептора-ми, лише перешкоджають дії на них медіатора (норадреналіну). Інші, окрім цього, додатково стимулюють рецептори й імітують ефект медіатора. ВСА володіють піндо-лол, окспренолол, алпренолол, целіпролол, у меншій мірі - ацебутолол і талінолол. БАБ, які мають симпатоміметичну активністю, діють м'якіше, у меншій мірі знижу­ють скоротливість міокарда, значно менше впливають на ЧСС, дають менше усклад­нень (бронхоспазм, порушення мікроциркуляції, брадикардія, зниження скоротливості серця) і краще переносяться хворими (особливо у літньому віці).

Периферійна вазоділятуюча дія. Виділяють БАБ з додатковими вазоділтуючими властивостями, що приводять до зниження ЗПСО і АТ: лабеталол, карведілол, небіво-лол, целіпролол, піндолол. Викликане БАБ розширення судин може бути обумовлене трьома різними механізмами. Так, воно може бути пов'язано з наявністю а1-адрено-блокуючою активністю (лабеталол, карведілол). Судинорозширювальні властивості небіволола обумовлені здатністю утворювати NO. У піндолола відзначена виражена ВСА у відношенні бета-2-адренорецепторів судин.

Мембраностабілізуючі властивості. Мембраностабілізуючу активність мають пропранолол, ацебутолол, у слабшому ступені - надолол, алпренолол, окспренолол, піндолол, метопролол, бетаксолол, талінолол. Інші БАБ, наприклад атенолол, проявля­ють незначну мембраностабілізуючу активність, якщо вона є. Ця дія полягає у змен­шенні проникності мембран для іонів Na+ та К+ і не пов'язана з блокуванням бета-адренорецепторів. Деякі БАБ блокують калієві (мають властивості протиаритмічних препаратів III класу) і натрієві (властивості препаратів I класу) канали кардіоміоцитів. Мембраностабілізуюча активність БАБ проявляється тільки при високих (набагато вище терапевтичних) дозах.

 

Показання та принципи використання у терапевтичній клініці

Основні показання:

-       ІХС: стенокардія напруги, нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда;

-       АГ, гіпертензивний криз;

-       ХСН (у комбінації з діуретиками, інгібіторами АПФ і серцевими глікозидами);

-       порушення ритму - синусова тахікардія, шлуночкова і суправентрикулярна аритмії (у т. ч. надшлуночкова тахікардія, фібриляція і тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія, аритмії на тлі пролапсу мітрального клапана), вроджений синдром подовженого інтервалу QT;

-       ендокринні захворювання: тиреотоксикоз, гіперпаратіреоз;

-       захворювання ЦНС: абстинентний синдром, мігрень, тремор (есенціальний, старечий), стан тривоги;

-       захворювання очей: глаукома;

-       захворювання печінки: портальна гіпертензія, шлунково-кишкові кровотечі;

-       акушерство: посилення пологової діяльності.

Найбільшою мірою БАБ використовуються в кардіології. Широкомасштабні клі­нічні дослідження показали їх позитивний вплив на якість і тривалість життя пацієн­тів із серцево-судинними захворюваннями.

БАБ, особливо бета-1-селективні, мають достатньо високу антигіпертензивну ефективність і добру переносимість при тривалому застосуванні у середніх терапев­тичних дозах.У 2007 р. світ пережив атаку на БАБ, коли з'явилися повідомлення, що наявні докази не дозволяють підтримати їх як лікарські засоби першої лінії терапії при ІХС та АГ. За отриманими даними БАБ мали слабкий вплив на зниження частоти інсульту і не впливали на частоту коронарної хвороби серця, поступаючись по ефективності блокаторам кальцієвих каналів (БКК), інгібіторам РАС і тіазидним діуретикам. Проте БАБ включені у Рекомендації по лікуванню артеріальної гіпертензії Європейських спілок гіпертензії (ESH) і кардіології (ESC), зокрема перегляду 2008 р.

Препаратами з доведеною ефективністю, що рекомендуються у першу чергу, є бісопролол, карведілол, метопролола сукцинат у ретардній формі CR/XL.


Для тривалої терапії АГ рекомендують використовувати середні дози БАБ (табл. 2.26) без ВСА, віддаючи перевагу препаратам, що мають ефективність при прийомі один раз або двічі на добу. Пріоритет належить селективним БАБ з ліпофільними властивостями.

При монотерапії БАБ дозволяють значно знизити АТ (на 50-70 %) у хворих на АГ. Якщо протягом 2-4 тижнів АТ не знижується до бажаного рівня, слід не підвищу­вати дозу БАБ, а додати тіазидні діуретики (гідрохлортіазид, індапамід, хлорталідон), дигідропіридинові БКК (амлодипін, ніфедипін, фелодипін) або інший гіпотензивний препарат.

Після гострого інфаркту міокарда (ІМ) тривала терапія БАБ зменшує ризик повторного ІМ, раптової та загальної смерті. Перевагу надають бета-1-селективним ліпофільним БАБ, які характеризуються кращою переносливістю, меншою частотою виникнення побічних ефектів та достовірно покращують прогноз.БАБ рекомендовані при ХСН. По зниженню ризику смерті у декомпенсованих пацієнтів вони перевершують ІАПФ. Раніше БАБ призначалися на додаток до ІАПФ стабілізованим пацієнтам. Згідно останнім дослідженням, терапія ХСН може почина­тися БАБ з подальшим приєднанням ІАПФ. Терапію починають з мінімальної дози БАБ з подальшим подвоєнням (титруванням) кожні 2-4 тижні до досягнення максима­льно клінічно переносимої, з урахуванням цільової (табл. 2.27). У разі побічних ефек­тів БАБ (гіпотензія, ознаки затримки рідини), пов'язаних із попередньою дозою, необ­хідно відкласти будь-яке заплановане підвищення дози, доки побічні ефекти не будуть усунені (шляхом, відповідно, зменшення дози ІАПФ або збільшення дози діуретика).


БАБ повинні призначатися усім пацієнтам із ХСН, якщо тільки немає проти­показань.

Побічні дії

БАБ викликають різноманітні побічні ефекти, що пояснюється присутністю бета-адренергічних рецепторів в усіх органах і тканинах організму. Найбільш важливі побічні ефекти БАБ:

-       виражена синусова брадикардія (ЧСС менше 50 уд/хв);

-       синдром слабкості синусового вузла;

-       АВ-блокада ступеня;

-       хронічна серцева недостатність;

-       артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 100 мм рт. ст.);

-       загострення бронхіальної астми або іншого обструктивного захворювання легенів;

-       розвиток гіпоглікемії, особливо у хворих цукровим діабетом лабільного пере­бігу, при одночасному призначенні з інсуліном або пероральними цукрово-знижуючими препаратами;

-       порушення ліпідного обміну: підвищення концентрації тригліцеридів і зни­ження ліпопротеїдів високої щільності;порушення статевої функції у чоловіків (частота 11 -28 % при тривалому засто­суванні неселективного БАБ пропранолола);

-       загострення тяжкої переміжної кульгавості (наявність болю у спокої), синдро­му Рейно та у поодиноких випадках - спонтанної (вазоспастичної) стено­кардії;

-       несприятливі ефекти на ЦНС у осіб літнього віку - сонливість, безсоння, кошмарні сновидіння, галюцинації, психічна депресія;

-       синдром відміни.

Синдром відміни заслуговує особливої уваги. Він виникає при тривалому прийо­мі БАБ, але іноді достатньо і декількох днів терапії. Його виникнення пов'язують із збільшенням щільності бета-адренорецепторів (феномен апрегуляції) і, у меншій мірі, із здатністю впливати на обмін тиреоїдних гормонів з накопиченням Т3 у плазмі. Як результат, реактивність серця на стимули симпатоадреналової системи підвищується. Основними клінічними проявами синдрому відміни є: неспокій, тремтіння у тілі, рап -тове підвищення АТ, збільшення серцевих скорочень і нападів стенокардії, негативна динаміка ЕКГ. Найбільш тяжкі наслідки синдрому відміни - ІМ і раптова смерть. Для його запобігання препарат відміняється поступово протягом 10-14 днів.

 

Протипоказання

Абсолютні протипоказання:

-       виражена синусова брадикардія (ЧСС у спокої менше 50 уд/хв);

-       синдром слабкості синусового вузла;

-       АВ-блокада II-III ступеня (окрім хворих із штучним водієм ритму серця);

-       кардіогенний шок;

-       декомпенсація хронічної серцевої недостатності, набряк легенів;

-       артеріальна гіпотензія (систолічний АТ нижче 110 мм рт. ст.);

-       бронхіальна астма, ХОЗЛ.

Відносні протипоказання:

-       порушення периферичного кровообігу (облітеруючі захворювання артерій нижніх кінцівок, синдром Рейно);

-       цукровий діабет.

У всіх цих випадках перевага високоселективним БАБ. Із обережністю засто -совують БАБ при депресивних станах і феохромоцитомі.

 

Взаємодія БАБ з іншими лікарськими засобами

БАБ сумісні з більшістю препаратів, що використовуються у кардіологічній практиці. Вони потенціюють дію інших гіпотензивних засобів, добре поєднуючись із діуретиками (подовжується термін дії останніх за рахунок пригнічення активності ре­ніну), інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II. У хворих із стено­кардією напруги раціональною є комбінація БАБ з нітратами (при цьому брадикардія, до якої призводять БАБ, нівелюється тахікардією, що викликається нітратами).

Сумісне застосування БАБ із антиаритмічними препаратами супроводжується збільшенням гіпотензивного ефекту, брадикардії, блокад проведення.

У малих дозах БАБ можна поєднувати з БКК групи ніфедипіна. Небажано і небез­печно їх комбінувати з БКК групи верапаміла через взаємне посилення побічних ефектів (можливий розвиток брадикардії, артеріальної гіпотензії, серцевої недостатності).

Небажано поєднувати БАБ із симпатолітиками (резерпін і препарати з його вміс­том), оскільки при цьому різко послаблюється симпатичний вплив на міокард, з М-холіноміметиками (ацеклідин, пілокарпін), антихолінестеразними засобами (прозе-рін), серцевими глікозидами (небезпека розвитку брадіаритмій, АВ-блокади, асисто­лії), трициклічними антидепресантами (іміпрамін та ін.) через високу вірогідність негативних серцево-судинних ефектів, аж до зупинки серця.

БАБ знижують ефект бета-адреноміметиків, антигістамінних засобів, глюко-кортикоїдів. Не слід комбінувати БАБ із теофіліном (відбувається уповільнення його біотрансформації у печінці та акумуляція). При призначенні БАБ на тлі прийому інсу­ліну або пероральних гіпоглікемічних засобів необхідні особлива обережність і конт­роль глікемії.

Гіпотензивний ефект БАБ знижується на фоні прийому НПЗП, особливо індоме-тацину (найімовірніше, за рахунок пригнічення синтезу простацикліну в судинах і/або унаслідок затримки натрію і рідини).

 

Тести для контролю

1.        Чоловік 45 років хворіє на гострий інфаркт міокарда. Об'єктивно: ЧД - 16 уд/хв, ЧСС = ПС = 72 уд/хв, АТ - 130/80 мм рт. ст. Печінка не пальпується, набряків немає. У комплексі медикаментозного лікування був призначений бісопролол. Найбільш імовірно, що це зроблено з метою:

 

A.  Зниження загального периферичного опору судин.

B.   Антиішемічної та антиарітмичної дії.

C.   Зменшення серцевого викиду.

D.  Пригнічення активності реніну.

E.   Підвищення рівня глюкози у крові.

2.        48-річний хворий скаржиться на задишку, напади загрудинного болю при фізичному навантаженні, головний біль. Об-но: ЧСС = 92 уд/хв. АТ - 180/95 мм рт. ст. Систолічний шум на верхівці серця. Ехокардіографія - асиметричне потовщення стінок лівого шлу­ночка, зменшення порожнини лівого шлуночка. Виберіть найбільш оптимальний гіпо­тензивний засіб?

 

A.  Тріампур.

B.   Гіпотиазид.

C.   Клофелін.

D.  Метопролол.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія