М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 29

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Празозин.3. Хворому 50 років після обстеження виставлено діагноз IXC: післяінфарктний кардіосклероз. Стабільна стенокардія напруги III ФК. Призначена медикаментозна тера­пія, на фоні прийому якої значно покращилася якість життя. Який із перерахованих призначених препаратів доведено зменшує смертність?

A.  Бісопролол.

B.   Мілдронат.

C.   Нітросорбід.

D.  Корінфар.

Панангін.С08. АНТАГОНІСТИ КАЛЬЦІЮ

 

Історична довідка

Антагоністи кальцію (АК) використовуються у терапевтичній практиці майже півстоліття і насамперед призначалися для лікування стенокардії. Першим було синте­зовано верапаміл у 1962 р. (Німеччина), другим - ніфедипін у 1966 р. Про дилтіазем перша згадка в англомовній літературі датується 1971 р. (Японія).

 

Класифікації антагоністів кальцію

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С08 Антагоністи кальцію

С08С Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на судини

С08СА Похідні дигідропіридина

С08СА01 Амлодипін С08СА05 Ніфедипін

С08СА06 Німодипін

С08СА08 Нітрендипін С08СА09 Лацидипін

С08СА14 Ріодипін

C08D Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце

С08БА Похідні фенілалкіламіна C08DA01 Верапаміл C08DB Похідні бензотіазепіна

C08DB01 Дилтіазем

С08Е Неселективні антагоністи кальцію

С08ЕА Похідні фенілалкіламіна

С08ЕА01 Фенділін

Саме класифікація АТС, побудована на підставі хімічної структури АК, набула найбільшого поширення у клінічній практиці.

Класифікація Singh

Вибірковість дії АК на серце і периферичні судини лягла у основу класифікації Singh:

-       «кардіоселективні» (cardioselective) або «брадікардитичні» (heart rate-lowering) АК (похідні верапаміла та дилтіазема), які мають негативну іно-, хроно- та дромотропну дію та можуть знижувати скоротливу здатність міокар­да, зменшувати ЧСС і уповільнювати передсердно-шлуночкову провідність;

«вазоселективні» (vasoselecting) або «вазодилатуючі» (vasodilating) АК (по­хідні ніфедипіна) не мають клінічно значимої дії на функцію синусового вузла і передсердно-шлуночкову провідність.Класифікація за поколіннями

Залежно від фармакокінетичних характеристик і тканинної специфічності виділяють три покоління АК (табл. 2.28).


Таблиця 2.28

Класифікація за тривалістю дії

За тривалістю дії АК розділяють на чотири групи:

-        короткої дії (6-8 год) - необхідно приймати 3-4 рази на добу (верапаміл, дилтіазем, ніфедипін, нікардипін та ін.);

-        із середньою тривалістю дії (8-18 год) - необхідно приймати 2 рази на добу (ісрадипін, фелодипін та ін.);

-        тривалої дії - необхідно приймати 1 раз на добу (ретардні форми верапаміла, дилтіазема, ісрадипіна, ніфедипіна та фелодипіна);

-        надтривалої дії - з ефектом 24-36 год (амлодипін).

 

Фармакокінетика

Загальною властивістю АК є ліпофільність та, відповідно, гарна всмоктуваність у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) 90-100 %. Єдиний шлях елімінації із організ­му - метаболізм у печінці, де вони перетворюються на неактивні метаболіти, а потім виводяться через нирки і ШКТ. У крові АК на 85-99 % знаходяться у зв'язку з альбумінами. Цими фармакокінетичними властивостями пояснюється уповільнення з віком людини виведення АК із організму, тому в осіб старше 60 років їх разову дозу або кратність прийому рекомендується зменшувати.

Біодоступність і період півжиття АК у плазмі крові представлені у табл. 2.29.

 

Фармакодинаміка

Основною фармакологічною дією АК є здатність блокувати транспорт іонів каль­цію всередину клітини через потенціалзалежні «повільні» L-кальцієві канали та стримувати їх вхід у клітину в фазу деполяризації кардіоміоцитів і гладком'язових су­динних клітин. Іони кальцію сприяють взаємодії електричних і механічних процесів у
кардіоміоцитах і гладком'язових клітинах судин, проникнення яких у клітину через «повільні» L-канали стимулює вивільнення із депо власного внутрішньоклітинного кальцію, необхідного для скорочення міофібрил.

Головною фармакологічною властивістю АК є системна вазодилатація. По -слаблюючи гладку мускулатуру судин, вони знижують артеріальний тиск (АТ) і зага­льний периферичний судинний опір (ЗПСО). «Кардіоселектівні» АК також знижують скоротливу здатність міокарда, зменшують ЧСС, пригнічують автоматизм синусового вузла і уповільнюють АВ-проведення, що не властиво «вазоселективним» АК. У ре­зультаті гальмування повільного деполяризуючого потоку кальцію у клітини збудли­вих тканин АК пригнічують формування потенціалу дії і роз'єднують процес «збу-дження-скорочення», що лежить в основі їх антиаритмічної дії.

Основними фармакодинамічними діями АК є гіпотензивна, антиангінальна та ан-тиаритмічна.

Гіпотензивна дія АК обумовлена вазодилатацією на рівні резистивних судин (артеріол). У терапевтичних дозах вони не впливають на венозне русло, тому при їх застосуванні рідко виникає ортостатична гіпотензія. Судинорозширювальна дія най­більш виражена у «вазоселективних» АК (похідні дигідропіридина). Препарати I і II покоління цієї групи у результаті зменшення ЗПСО і зниження АТ сприяють ре­флекторній активації симпато-адреналової системи та виникненню тахікардії. У гіпо­тензивній дії «кардіоселективних» АК (похідні верапаміла та дилтіазема) основну роль відіграє зменшення серцевого викиду за рахунок негативних іно- та хронотроп-них ефектів.

Антиангінальна дія АК реалізується за рахунок зниження ЗПСО і зменшеннянавантаження на лівий шлуночок (післянавантаження), потреби міокарда у кисні, дилатації коронарних судин. У результаті зменшується потреба міокарда у кисні і збі­льшується його оксигенація. Верапаміл і дилтіазем, окрім того, зменшують ЧСС, що веде до ще більшого зниження потреби міокарда у кисні.

Антиаритмічну дію мають препарати групи верапаміла і дилтіазема, які також відносяться до антиаритмічних препаратів IV класу. Завдяки здатності пригнічення автоматизму синусового вузла та уповільнення АВ-провідності вони застосовуються при лікуванні надшлуночкових тахіаритмій.

Плейотропні ефекти АК мають вирішальне значення у виборі терапевтичної тактики.

Антиатерогенні властивості АК із здатністю уповільнювати прогресування атеросклеротичного процесу доведені в експериментальних і клінічних дослідженнях (INSIGHT, VHAS, ELSA, PREVENT) та враховані у рекомендаціях ЄСАГ/ЕСК 2007 р. Наявність у пацієнта атеросклерозу сонних артерій, за даними ультразвукового дослі­дження, схиляє вибір препарату для початку лікування АГ на користь АК.

АК викликають зворотній розвиток гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), мають кардіопротективну та ренопротективну дію, гальмують агрегацію тромбоцитів. За результатами 4 великих метааналізів вони сто­ять на другому місці після інгібіторів АПФ.

Кардіопротективна дія найбільше виражена у верапаміла та дилтіазема.

Нефропротективна дія АК обумовлена стабільним антигіпертензивним ефектом, зменшенням клубочкової гіпертензії, пригніченням проліферативних процесів, а та­кож зменшенням протеїнурії.

 

Показання та принципи використання у терапевтичній клініці

Показання до застосування АК:

-       Артеріальна гіпертензія:

° АГ (моно- та комбінована терапія).

° Ізольована систолічна АГ у осіб похилого віку.

° АГ із супутніми станами (цукровий діабет, бронхіальна астма, захворю­вання нирок, подагра, дисліпопротеїдемія, виразкова хвороба шлунка).

-       Ішемічна хвороба серця:

п Вазоспастична стенокардія (варіантна форма, стенокардія Принцметала). п Стабільна стенокардія напруги.

п Стабільна стенокардія напруги у поєднанні з надшлуночковими тахіарит-міями.

° Гострий інфаркт міокарда без зубця Q.

° ІХС із супутніми станами (цукровий діабет, бронхіальна астма, захворю­вання нирок, подагра, дисліпопротеїдемія, виразкова хвороба шлунка).- Надшлуночкові тахіаритмії (верапаміл, дилтіазем):

° Купірування пароксизмів надшлуночкової тахікардії (тахікардії з вузьким

QRS комплексом < 0,12 с). ° Контроль ЧСС при фібриляції і тріпотінні передсердь.

На даний час використання пролонгованих форм АК при тривалій терапії сер­цево-судинних захворювань визнана усіма експертами міжнародних організацій, а з 1999 р. вони незмінно залишаються у рекомендаціях ВООЗ/МОАГ як препарати пер­шого вибору для лікування АГ.

Пролонговані дигідропіридинові АК є першочерговими у лікуванні ізольованої систолічної АГ у осіб похилого віку. Їх використання у вигляді монотерапії або у комбінації з еналаприлом і/або гідрохлортіазидом дозволяє зменшити ризик серцево-судинних ускладнень: частоту раптової смерті на 26 %, смертність від серцево-судин­них захворювань на 41 %, загальну смертність на 42 % і частоту інсультів на 44 %.

На відміну від інших антигіпертензивних препаратів, пролонговані АК можна безпечно призначати при такій супутній патології, як стенокардія, гіпертрофія лівого шлуночка, атеросклероз сонних і/або коронарних артерій, цукровий діабет, брон­хіальна обструкція, синдром Рейно, подагра, стенозуючі ураження артерій головного мозку та нижніх кінцівок, а також вагітним і особам чорної раси.

Для недигідропіридинових АК додатковими показаннями є супутня стенокардія напруги, ознаки атеросклеротичних змін у сонних артеріях і суправентрикулярні порушення ритму.

Що стосується АК короткої дії і, особливо, похідних дигідропіридина (ніфеди-піна), вони не рекомендуються для тривалої терапії АГ. Їх недоліком є швидке підви­щення і подальше «пікове» зниження концентрації у крові, що короткочасно знижує АТ і активує симпатичну і РААС з подальшим підвищенням АТ. Але вони високо ефективні при терапії гіпертензивного кризу.

Сучасні вітчизняні та міжнародні стандарти по веденню пацієнтів із стабільно стенокардією напруги рекомендують використання АК як основну антиангінальну терапію при непереносимості або неефективності бета-блокаторів.

Особливим показанням для призначення АК є вазоспастична стенокардія. Стій­кий терапевтичний ефект досягається призначенням високих доз цих препаратів.

Антиаритмічний ефект верапаміла і дилтіазема визначив їх використання при купіруванні пароксизмальних реципрокних атріовентрикулярних вузлових тахікардій. Їх ефективність тут складає 80-100 %.

Іншим показанням для верапаміла та дилтіазема є контроль ЧСС при тахісистолічній формі персистуючої і/або постійній фібриляції передсердь.

Внутрішньовенне введення верапаміла протипоказане при фібриляції передсердя у хворих із синдромом Вольфа-Паркінсона-Вайта, оскільки у деяких хворих у відпо­відь на його введення спостерігається різке збільшення частоти скорочень шлуночків до 300 за хвилину і більше.
Побічні дії

Побічні дії АК безпосередньо пов'язані з їх фармакологічними властивостями:

-       З вазодилатацією (головний біль, запаморочення, приливи крові до обличчя, серцебиття, периферичні набряки, скороминуча гіпотонія) - більш притаманні для похідних дигідропіридина короткої дії.

-       З негативною інотропною дією (серцева недостатність) - при використанні верапаміла і, у меншій мірі, дилтіазема.

-       З порушенням провідності серця (брадикардія, синоатріальна блокада, пору­шення АВ-провідності, асистолія) - при використанні верапаміла і дилтіазема.

-       З порушеннями функції ШКТ (закреп, діарея, нудота, блювота та ін.) - частіше зустрічаються у хворих похилого віку при лікуванні верапамілом.

-       З порушеннями метаболізму (погіршення вуглеводного обміну) - при ліку­ванні ніфедипіном.

-       З фармакокінетичною і фармакодинамічною взаємодією АК з іншими лікарсь­кими препаратами (дігоксином, циметидином, теофіліном, ріфампіцином, бета-блокаторами, вазодилататорами та ін.).

 

Протипоказання

Абсолютні:

-       Артеріальна гіпотензія (САТ нижче 90 мм рт. ст.).

-       Гострий інфаркт міокарда (перші 1-2 тижні).

-       Систолічна дисфункція лівого шлуночку (клінічні і рентгенологічні ознаки за­стою у малому і/або великому колах кровообігу, фракція викиду лівого шлу­ночку менше 40 %).

-       Важкий аортальний стеноз.Синдром слабкості синусового вузла.

-       Синусова брадикардія (ЧСС менше 50 уд/хв).

-       АВ-блокада ст.

-       WPW-синдром з антероградним проведенням за додатковими шляхами.

-       Вагітність (перший триместр) і грудне вигодовування.

Відносні:

-       Вагітність (пізні терміни).

-       Цироз печінки.

-       Ниркова недостатність.

-       Гіпертрофічна кардіоміопатія з вираженою обструкцією.

 

Взаємодія АК з іншими лікарськими засобами

АК часто використовуються в комбінованій терапії. Дигідропіридинові АК мож­на поєднувати з рештою препаратів, рекомендованих для лікування АГ (діуретики, бета-адреноблокатори (БАБ), інгібітори АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА)). Особливо ефективне поєднання з БАБ. При цьому відбувається потенцію­вання гемодинамічних ефектів кожного з препаратів і посилення антигіпертензивної дії. БАБ перешкоджають активації симпато-адреналової системи та розвитку тахікар­дії, яка можлива при лікуванні дигідропіридиновими АК, і зменшують вірогідність розвитку периферичних набряків. Найбільш ефективна комбінація АК і БАБ у пацієн­тів із АГ та ІХС, а також при рефрактерній до монотерапії тяжкій АГ. Необхідно пам'ятати, що поєднання БАБ із верапамілом може привести до брадикардії і важкого порушення провідності.

Ефективна комбінація АК з інгібіторами АПФ або БРА. Окрім посилення гіпо­тензивного ефекту вона має виражену органопротективну дію і метаболічну нейтра­льністю, що дозволяє використовувати її у пацієнтів з порушеннями ліпідного, вуглеводного і пурінового обміну. Інгібітори АПФ і БРА зменшують вірогідність роз­витку периферичних набряків - найбільш частого небажаного ефекту АК.

Тіазидні та «петлеві» діуретики, БАБ, інгібітори АПФ і нітрати підсилюють антиангінальний і антигіпертензивний ефекти АК. Таким самим чином діють аміодарон, хінідін, альфа 1 -адреноблокатори і антипсихотичні лікарські засоби (нейролептики).Антигіпертензивний ефект АК послаблюють нестероїдні протизапальні препа­рати (НПЗП), особливо індометацин (затримка натрію і блокада синтезу простаглан­динів нирками), альфа-адреностимулятори, естрогени (затримка натрію), симпа-томіметики та препарати кальцію.

При сумісному застосуванні АК із препаратами літію можливе посилення нейро-токсичності (нудота, блювота, діарея, атаксія, тремор, шум у вухах).

Прокаїнамід, хінідін та інші лікарські засоби, що викликають подовження інтер­валу QT, підсилюють негативний інотропний ефект і можуть підвищувати ризик знач­ного подовження інтервалу QT.

 

Тести для контролю

1.        У хворої 30 років, яка знаходиться у терапевтичному відділенні з приводу ревматичного ендокардиту, раптово з'явився напад серцебиття. Пульс - 170/хв, ритмічний, слабкий. На ЕКГ інтервали R-R - рівні, шлуночкові комплекси не змінені. У анамнезі - гострі респіраторно-вірусні захворювання, бронхіти. Який препарат найдоцільніше призначити хворій?

 

A.  Пропранолол.

B.   Лідокаїн.

C.   Коринфар.

D.  Верапаміл.

E.   Дигітоксин.

2.        До ургентної лікарні надійшов хворий пароксизмальною тахікардією на фоні синдрому WPW. Який препарат не доцільно використовувати при даній патології?

 

A.  Аміодарон.

B.   Лідокаїн.

C.   Верапаміл.

D.  Дігоксин.

E.   Пропранолол.

3.        Хворого 58 років, що страждає на подагричний артрит, турбує головний біль, підвищення АТ. Об-но: пульс 56 уд/хв, ритмічний. АТ - 190/100 мм рт. ст. Аускультативно: серцеві тони звучні, акцент ІІ тону над аортою, шуми не вислуховуються. Рівень сечової кислоти крові 0,52 ммоль/л. Який із гіпотензивних засобів найбільш доцільно призначити хво­рому?

 

A.  Верапаміл.

B.   Амлодипін.

C.   Гідрохлортиазид.

Пропранолол.С09. ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВУ СИСТЕМУ

 

С09А. ІНГІБІТОРИ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ

 

Історична довідка

Історія відкриття інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) починається з 60-х років XX століття, коли було зазначено, що укус змії бразильської Bothrops jararaka призводить до різкого зниження рівня артеріального тиску (АТ). Пептиди, які виявили в отруті, потенціюють гіпотензивний ефект брадикініну, пригні­чуючи кініназу-2. Виділену речовину назвали «брадикінінпотенцюючий фактор». Піс­ля ряду додаткових досліджень, Yang і співавт. показали, що вона ідентична ІАПФ. Так було створено перший ІАПФ - тепротид.

Клінічне застосування ІАПФ налічує більше 30 років і бере свій початок із 1975 р., коли Д. Кушман і М. Ондетті синтезували перший не пептидний представник цієї групи препаратів, який отримав назву «каптоприл». Незабаром, у середині 70-х років минулого століття були синтезовані ще два ІАПФ - лізиноприл і еналаприл. У 80-і роки з'явилися кілька десятків хімічних сполук, які здатні гальмувати активність перетворення ангіотензину I у біологічно активний ангіотензин II.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія