М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 3

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Природним для попадання лікарських препаратів в організм є шлях черезслизову оболонку травного тракту, коли в кров він поступає через печінку.

Всмоктування лікарських препаратів визначається багатьма фізіологічними чин­никами і їх якістю. Істотний вплив на всмоктування чинять як їх властивості (розчин­ність у воді та жирах), так і властивості слизу (наприклад, рН, зміст і активність ферментів, жовчних кислот, місцевих гормонів, ін.), їжі і моторно-евакуаторна функ­ція відповідного сегменту травного каналу. Цим шляхом їх кислотні форми легше всмоктуються в шлунку і лужні - в тонкій і товстій кишці. Для багатьох лікарських препаратів основним шляхом всмоктування є активний транспорт.

Деякі з них у печінці піддаються істотним змінам (пресистемний метаболізм) і для досягнення достатнього фармакотерапевтичного ефекту їх слід приймати перо-рально, оскільки їх дози при прийомі всередину значно вище, ніж при парентераль­ному введенні.

Лікарські препарати найчастіше поступають в організм людини через травний канал (через рот або пряму кишку) - так званий ентеральний шлях введення. Цей шлях є природним, зручним (не потрібна допомога медичного персоналу) і відносно безпечним. Лікарські препарати, що вводяться через травний канал, можуть надавати як місцеву, так і системну дію.

Через рот (пероральний) для досягнення місцевих ефектів призначають погано всмоктувані, для досягнення системних ефектів - добре всмоктувані слизовою обо­лонкою шлунка і/або кишківника лікарські препарати.

При пероральному шляху введення лікарських препаратів системні ефекти роз­виваються з часом і визначаються значною мірою швидкістю та повнотою їх всмокту­вання, прийомом тих, що впливають на всмоктування їжі і інших лікарських препа­ратів, функціональним станом печінки, системного кровообігу та комплексом інших чинників.

Цей шлях введення не використовується для лікарських препаратів, що погано абсорбуються слизовою оболонкою і/або що руйнуються в шлунку, кишківнику, печін­ці, спричиняють сильну дратівливу дію на травний канал, при блювоті та несвідомому стані хворого.

Всередину лікарські препарати можуть вводитися у формі розчинів, порошків, пігулок, капсул, пілюль. Для запобігання дратівливої дії на слизову оболонку шлунка пігулки покриваються стійкими до дії шлункового соку плівками, але такими, що розпадаються в лужному середовищі кишківника.

Набули поширення пігулки з багатошаровими оболонками, що забезпечують три­вале вивільнення активної речовини з пролонгованим терапевтичним ефектом.

Для профілактики затримки лікарських препаратів у стравоході, особливо у пацієнтів з ліжковим режимом, їх слід запивати великою кількістю рідини.

При пероральному шляху введення лікарських препаратів вони неминуче прохо­дять через печінку. Минути печінку можливо при їх сублінгвальному (під язик), суббукальному (під щоку) і ректальному (у пряму кишку) введенні. Сублінгвально тасуббукально приймаються нітрогліцерин, ніфедіпін, клофелін, деякі інші препарати. При цьому вважається, що лікарський препарат не піддається дії травних і мікробних ферментів, швидко всмоктується (у 2-3 рази швидше, ніж при прийомі всередину) і потрапляє у системний кровообіг, оминувши печінку. Пресистемна елімінація при цьому або відсутня, або дуже мала. Ректально зазвичай вводять свічки (суппозиторії), мазі, гелі та рідини. Цей шлях введення дозволяє уникнути подразнення шлунка. Його можна використовувати в тих випадках, коли ускладнено або неможливе пероральне введення лікарського препарату (нудота, блювота, спазм, непрохідність стравоходу). У прямій кишці немає травних ферментів. Крім того, лікарський препарат при всмокту­ванні потрапляє у системний кровообіг, минаючи печінку. Цей спосіб відрізняють не­зручність використання, невелика площа всмоктуючої поверхні, а також нетривалий час контакту лікарського препарату зі слизовою оболонкою і його можлива подразлива дія на неї.

Всмоктування лікарського препарату в травному каналі може змінюватися під впливом інших лікарських препаратів, що приймаються, як через можливу хімічну взаємодію один з одним, так і через зміну кислотності у шлунку та кишківнику, часу проходження вмісту по травному каналу, ін.

Найсильніше всмоктування порушується, коли лікарський препарат зв'язується або стає нерозчинним під впливом іншого. Наприклад, тетрацикліни у взаємодії з іонами кальцію, заліза, магнію, ін. утворюють невсмоктувані комплекси, а всмокту­вання метацикліну та доксицикліну майже повністю пригнічується сульфатом заліза. Іонообмінні солі, абсорбуючи, також знижують всмоктування багатьох препаратів.

Всмоктування може порушуватися через зміни перистальтики травного каналу під дією холінолітиків, антихолінестеразних і послаблюючих засобів.

Протимікробні препарати можуть пригнічувати синтез вітаміну кишковими мікроорганізмами і тим самим потенціювати дію оральних антикоагулянтів.

До парентерального шляху введення лікарських препаратів відносять безліч способів, при яких оминається ентеральний шлях. Він об'єднує ін'єкції (внутрішньо-шкіряні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, внутрішньоартеріальні, в лімфатичній системі, в порожнині мозку, ін.), інгаляції, електрофорез і поверхневе нанесення на шкіру та слизові оболонки.

Різні види шкірного (внутрішньошкіряного, підшкірного) введення лікарських препаратів дозволяють їх депонувати зі стабільним впродовж певного часу надхо­дженням в організм пацієнта. Об'єм препарату, що вводиться, не перевищує 2 мл.

Внутрішньом'язове введення, на відміну від цього, забезпечує відносно швидке надходження лікарського препарату в організм пацієнта (від 10 до 30 хв залежно від стану місцевого кровообігу). Об'єм препарату, що вводиться, не перевищує 10 мл. До ускладнень відносяться можлива місцева хворобливість, а також в окремих випадках абсцеси. Не рекомендується здійснювати ін'єкції поблизу нервових стовбурів і крово­носних судин.Одним з поширених шляхів парентерального введення лікарських препаратів є внутрішньовенний шлях. При ньому забезпечується швидке настання активної речо­вини і точне дозування з управлінням цього процесу, можливість миттєвого припи­нення надходження останнього до кров'яного русла при виникненні побічних реакцій, можливість введення до організму речовин, які не всмоктуються з травного каналу або подразнюють його слизову оболонку. При реалізації шляху необхідно переко­натися, що голка у вені, оскільки при попаданні лікарського препарату в білявенозний простір залежно від його властивостей можуть виникати різні ускладнення, аж до некрозу тканин. Ряд препаратів вимагає дуже повільного введення. Не можна забувати про можливість таких ускладнень, як венозний тромбоз, тромбофлебіт, інфікування вірусами гепатиту В та імунодефіциту людини. Щоб уникнути венозного тромбозу при частому введенні лікарського препарату використовують катетери.

Чинники, які необхідно враховувати при ін'єкційному введенні лікарських препаратів:

-        велика небезпека передозування;

-        пошкодження судинної стінки, порушення гістогематичних бар'єрів, небезпека тромбозів і гіперволемії (при внутрішньовенному введенні);

-        можливість кумуляції при порушеннях локального та системного кровообігу;

-        можливість інфікування.

Не рекомендується вводити лікарські препарати у вени голови, оскільки може порушитися мозковий кровообіг.

При введенні лікарських препаратів новонародженим у вену пуповини в подаль­ші після народження декілька хвилин - дві доби вони потрапляють у системний кро­вообіг через печінку, де піддаються пресистемній елімінації. Окрім ускладнень внутрішньовенного введення тут існує також небезпека некрозу печінки.

Внутрішньовенне введення лікарських препаратів повинно бути болісним по­вільним, але краще краплинним (інфузійним). Для високоактивних лікарських препа­ратів, так само як і в низьких дозах, необхідний точний розрахунок дози та облік величини «мертвого» об'єму шприца та інфузійної системи.

Внутрішньоартеріальне введення дозволяє створювати локально високі концен­трації лікарського препарату без значної системної дії. Серйозним ускладненням є артеріальний тромбоз.

Інгаляції є одним зі зручних і часто використовуваних способів введення лікар­ських препаратів з метою отримання як місцевої, так і системної дії. При інгаляції газоподібної речовини її припинення веде до швидкого усунення дії. Не інгалюють подразливі лікарські препарати. Необхідно пам'ятати про можливу дію цих лікарських препаратів на навколишніх осіб. Зважаючи на їх швидке надходження в серце, слід пам'ятати про можливу кардіотоксичну дію.

Всмоктування одних лікарських препаратів може змінюватися при одночасному парентеральному введенні інших. У анестезіологічній практиці комбінація місцевиханестетиків і судинозвужувальних препаратів дозволяє продовжувати час дії лікар­ських препаратів.

Для безпосередньої дії на центральну нервову системну лікарський препарат вводять у субарахноїдальний простір.

Нанесення на поверхню шкіри або слизових оболонок використовується для отримання локального ефекту, хоча у ряді випадків може наступати і дія. Набули по­ширення лікарські форми, які фіксуються на шкірі клейкою речовиною, що забезпечує їх повільне і тривале всмоктування забезпеченням тривалої дії. Для забезпечення перенесення лікарського препарату з поверхні шкіри глибоко в тканині використову­ють електрофорез.

Інгаляційно вводять лікарські препарати у вигляді газоподібних речовин, рідин і аерозолів. У інгаляціях важливий розмір твердих частинок. Частинки розміром більше 60 мкм осідають на поверхні глотки та заковтуються травним каналом, розміром близько 20 мкм проникають у термінальні бронхіоли, розміром 6 мкм - у респіраторні бронхіоли, розміром 2 мкм і менше - в альвеоли. Доза лікарського препарату при інгаляційному шляху у декілька разів менша, ніж при прийомі всередину. Клінічний ефект також наступає значно раніше.

 

1.3.3. РОЗПОДІЛ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ В ОРГАНІЗМІ

Після того, як лікарські препарати потрапляють до кровообігу, вони розподіляють­ся в організмі, характер якого визначається його розчинністю в жирах, здатністю пов'я­зання з білками плазми крові, станом локального кровообігу, особливостями дифузії у тканині (пасивне й активне перенесення), ін. Максимальні концентрації формуються в місцях активного кровопостачання - мозку, серці, щитовидній залозі, печінці, нирках. Мінімальні концентрації формуються в м'язах, оболонках, шкірі, жировій тканині.

Розподіл лікарського препарату в організмі оцінюється через об'єм розподілу. Під останнім розуміють умовний об'єм рідини, необхідний для рівномірного розподі­лу в ньому лікарського препарату, що виявляється у фармакотерапевтичній концентра­ції у плазмі крові. Зазвичай об'єм розподілу приводиться до маси тіла - питомий об'єм розподілу (л/кг). При питомому об'ємі розподілу до 0,5 л/кг вважають, що лікарський препарат знаходиться переважно в плазмі крові та позаклітинної рідини, від 0,5 л/кг до 1,0 л/кг - у всій рідинній фазі та в маловаскуляризованих тканинах і більше 1 л/кг - переважно в ліпідах, м'язах і інших тканинах.

Що стосується можливості проникнення лікарського препарату в мозок через ге-матоенцефалічний бар'єр, відомі наступні види транспорту:

-       спеціальні носії, ендотелієм, що синтезуються для глюкози й амінокислот;

-       спеціальні рецептори для інсуліну і трансферину;

через конформаційну зміну білка з відщеплюванням пов'язаного з ним лі­карського препарату та його перенесенням у спинномозкову рідину.Між ендотеліоцитами капілярів гіпофіза, епіфіза, серединного піднесення, хоріоїдального сплетення і acea postrema існують «пори», здатні пропускати молекули масою до 30 000 дальтон. Слід пам'ятати, що при захворюваннях мозку проникність гематоенцефалічного бар'єру може підвищуватися.

Сьогодні існують методи концентрації лікарського препарату в цільових місцях завдяки векторній (направленій) доставці.

 

1.3.4. СКРІПЛЕННЯ ТА НАКОПИЧЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

В ОРГАНІЗМІ

Більшість лікарських препаратів володіють фізико-хімічною спорідненістю з біл­ками плазми крові та тканинами, внаслідок чого їх концентрації у тканинах знижу­ються. Пов'язана з білком частина лікарського препарату втрачає специфічну актив­ність. Комплекс, що утворюється, може набувати імунних властивостей з можливими побічними реакціями, особливо що стосується осіб з порушеннями в системі імунітету.

Частка зв'язуючого лікарського препарату з білками визначається їх концентра­цією в крові, а також зв'язуючою здатністю, яка може порушуватися при ряді захво­рювань печінки, нирок і системи сполучної тканини.

Скріплення лікарського препарату відбувається з альбуміном, менше - з кислими al-глікопротеїдами, ліпопротеїдами, гама-глобулінами та форменими елементами крові (еритроцитами).

Під концентрацією лікарського препарату в плазмі крові розуміють суму його вільної і пов'язаної з білками фракції. Особливо важливо враховувати пов'язання з білками плазми крові, коли воно перевищує 70-80 %.

Зменшення зв'язаної фракції лікарського препарату на 10-20 % збільшує вільну фракцію на 50-100 %, що виключно важливо відносно препаратів з малою широтою терапевтичної дії. Мають значення не тільки частка фракції скріплення, але і ступінь спорідненості (афінітета) з білком.

Пов'язання лікарського препарату з білками зменшується:

-       при захворюваннях печінки, нирок, сепсисі, опіках, білковому голодуванні (падає синтез або росте втрата білка);

-       при підвищенні в крові рівня білірубіну, залишкового азоту, жирних кислот або одночасному введенні декількох препаратів (одні ліки витісняють інші зі зв'язку з білком);

-       у недоношених, новонароджених і немолодих (онтогенетично обумовлений низький рівень білка) осіб.

Є лікарські препарати, які можуть підсилювати або послаблювати взаємодію з білками інших лікарських препаратів. Так, окремі лікарські препарати можуть зв'язу­ватися з білками крові на 90-98 %.

Все це впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку лікарських препаратів, визначаючи, зрештою, їх терапевтичну ефективність і побічні реакції.Подібні властивості мають не тільки лікарські препарати, але і їх метаболіти. Ці ж зміни з лікарськими препаратами можуть відбуватися і в тканинах.

Зв'язування і накопичення лікарського препарату, окрім вмісту і властивостей біл­ків плазми крові, визначається його рН, розвитком жирової тканини, ін. чинниками.

Клінічне значення має як надмірне, так і вкрай низьке скріплення лікарського препарату.

 

1.3.5. МЕТАБОЛІЗМ (БІОТРАНСФОРМАЦІЯ) ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Під метаболізмом (біотрансформацією) лікарських препаратів розуміють комплекс їх перетворень в організмі, в результаті яких утворюються полярні водороз­чинні речовини, - метаболіти. В більшості випадків метаболіти менш активні і менш токсичні за початкові з'єднання. Але з правила є виключення, коли метаболіти актив­ніші за початкові з'єднання.

Метаболізм лікарських препаратів в організмі визначається генетичними чин­никами, статтю, віком, особливостями живлення, захворюванням і його тяжкістю, чинниками зовнішнього середовища, а також шляхом надходження в організм.

При пероральному прийомі лікарський препарат, перш за все, всмоктується сли­зовою оболонкою травного каналу, і вже тут починає зазнавати метаболічних змін. Деякі лікарські препарати метаболізуються не тільки ферментами травного каналу, але і кишковими бактеріями.

Лікарські препарати, які приймаються всередину через надходження в системний кровообіг через печінку, поділяються на два типи, відповідно, з високим і низьким печінковим кліренсом. Для першого типу характерний високий ступінь екстракції гепа-тоцитами з крові, яка значною мірою залежить від швидкості внутрішньопечінкового кровообігу. Печінковий кліренс лікарських препаратів другого типу визначається не швидкістю кровообігу, але ємністю ферментативних систем печінки та швидкістю їх пов'язання з білками печінки. Печінці належить виняткове місце в метаболізмі лікар­ських препаратів, тому завжди необхідно приділяти виняткову увагу її функціонально­му стану. При захворюваннях печінки метаболізм лікарських препаратів завжди пору­шується і зазвичай сповільнюється. При цирозі печінки їх біодоступність зростає через розвиток портокавальних анастомозів і надходження частини до системного кровообігу, оминаючи печінку. У таких випадках може збільшуватися їх токсичний вплив на мозок.

Метаболізм лікарського препарату при прийомі всередину до потрапляння в системний кровообіг називають «ефектом першого проходження». Чим менша доза лі­карського препарату, тим більша частина його метаболізується до потрапляння в системний кровообіг і навпаки. З деякої дози, яка бере участь у метаболізмі лікар­ського препарату, ферментативні системи насичуються, а їх біодоступність зростає.

Розрізняють несинтетичний (окислення, відновлення, гідроліз) і синтетичний типи і/або етапи реакцій метаболізму. Несинтетичний тип (етап I) поділяється на реак­ції, що каталізують мікросомальні (ендоплазматичного ретікулума) ферменти та немікросомальні ферменти. В основі синтетичного (етап II) типу реакцій лежить кон'юнгація лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, су­льфати, гліцин, глутатіон, метильні групи та вода) через гідроксильну, карбоксильну, амінну й епоксидну функціональні групи. Після завершення реакції молекула препа­рату стає полярнішою та легше виводиться з організму.

Мікросомальному метаболізму піддаються в першу чергу жиророзчинні лікар­ські препарати, які легко проникають через мембрани клітин ендоплазматичного ретикулуму, де вони зв'язуються з одним з цитохромів системи Р446-Р455, первин­ними компонентами окислювальної ферментної системи, що є. Швидкість метабо­лізму визначається концентрацією цитохромів, співвідношенням їх форм, спорідне­ністю до субстрату, концентрацією цитохром-с-редуктази і швидкістю відновлення комплексу «лікарський препарат - цитохром Р450». На неї впливає також конкуренція ендогенних і екзогенних субстратів. Подальше окислення відбувається під впливом оксидази та редуктази за участю НАДФ і молекулярного кисню. Оксидази каталізують дезамінування первинних і вторинних амінів, гідроксилірування бічних ланцюгів і ароматичних кілець гетероциклічних з'єднань, а також утворення сульфоксидів і деалкілірування. Мікросомальні ферменти контролюють також кон'югацію лікар­ських препаратів із глюкуроновою кислотою. Цим шляхом з організму виводяться естроген, глюкокортикоїди, прогестерон, наркотичні анальгетики, саліцилати, барбіту­рати, антибіотики, ін.

Активність мікросомальних ферментів різними речовинами може активуватися і подавлятися. Активність цитохромів падає під впливом ксикаїна, совкаїна, бенкаїна, індерала, віськена, ералдіна, ін. і зростає під впливом барбітуратів, фенілбутазона, кофеїну, етанолу, нікотину, бутадіона, нейролептиків, амідопірину, хлорциклізину, ди­медролу, мепробамату, тріциклічних антидепресантів, бензоналу, хініну, кордіаміну, ін.

Немікросомальному метаболізму піддається невелике число лікарських препара­тів, як, наприклад, ацетилсаліцилова кислота і сульфаніламіди.

При несинтетичному типі метаболізму з деяких ксенобіотиків можуть утворюва­тися активні реакційно-здатні речовини, включаючи епоксиди й азотовмісні оксиди. Останні при недостатності епоксидгідраз і глутатіонпероксидаз взаємодіють зі струк­турними та ферментними білками і ушкоджують їх. Пошкодження додає їм власти­вості аутоантигенів і в результаті запускаються аутоімунні реакції з можливими канцерогенезом, мутагенезом, тератогенезом, ін.

Що стосується синтетичного типу метаболізму зі спрямованістю анаболізму реакцій і утворенням кон'югатів із залишками різних кислот або інших з'єднань, суль­фатування формується до моменту народження, метилірування - через місяць життя, глюкуронідація - після двох місяців, з'єднання з цистеїном і глутатіоном - через три місяці, і з гліцином - після шести місяців. При цьому недостатність одного зі шляхів утворення парних з'єднань частково може компенсуватися іншими.1.3.6. МЕТАБОЛІЗМ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ПРИ ЛІКАРСЬКИХ

ВЗАЄМОДІЯХ

Здатність одних лікарських препаратів порушувати метаболізм інших важливо враховувати в клінічній практиці.

У медалі два боки. Якщо не враховувати лікарської взаємодії, фармакоте-рапевтичний ефект, що планувався, можливо, не буде досягнутий. Але ослаблення фармакодинаміки одного препарату іншим можна спрямовувати на користь. Так, дисульфірам блокує руйнування ацетальдегіду, накопичення якого в крові страждаю­чого від алкоголізму викликає неприємні відчуття, завдяки чому використовується в його лікуванні.

Пригноблення метаболізму одного лікарського препарату іншим можливо також тоді, коли в метаболізмі обох беруть участь одні ферменти. Клінічне значення цього роду конкурентних взаємин до кінця не встановлене.

 

1.3.7. ВИВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ З ОРГАНІЗМУ

Лікарські препарати з організму виводяться природними шляхами - через травну, сечовивідну, дихальну системи, шкіру, молочні, слізні залози.

У травній системі лікарський препарат і його метаболіти секретуються трав­ними залозами, до яких слід віднести також всю слизову оболонку травного каналу, і далі виводяться з калом. Під впливом травних ферментів і кишкової мікрофлори вони піддаються подальшим перетворенням з реабсорбцією і надходженням у системний кровообіг через печінку - так звана ентерогепатична циркуляція. У цих процесах зна­чення належить як властивостям самого препарату і його метаболітам, так і органам, що забезпечують їх, і системам, перш за все, печінці. Саме тому при ухваленні рішення на використання у пацієнта лікарського засобу важливу увагу приділяють функціональному стану його печінки.

У сечовивідній системі лікарські препарати виводяться з сечею за рахунок клу-бочкової фільтрації і канальцевої секреції. Фільтрації піддається частина препарату, що знаходиться у вільному стані. Лікарський препарат може секретуватися з капілярів і перитубулярної рідини в просвіт канальців. Цей процес може блокуватися з затрим­кою в крові препарату і його метаболітів. При проходженні через канальці частина лі­карської речовини реабсорбується і повертається в кров. Ці процеси порушуються при нирковій недостатності, що необхідно враховувати як в призначенні лікарських препаратів, що виводяться через сечовивідну систему, та і визначенні доз, що призна­чаються. Слабкі кислоти швидше виводяться при лужній реакції сечі.

У дихальній системі лікарські препарати виводяться як з альвеолярним повіт­рям, так і за рахунок механізму мукоциліарного кліренсу після секреції залізистим епітелієм трахеобронхіального дерева.Шкіра є одним з важливих шляхів виведення для багатьох лікарських препаратів і їх метаболітів за різними механізмами, частково компенсує інші шляхи при їх порушеннях.

Виведення з грудним молоком необхідно враховувати відносно небезпеки ди­тини, якщо лікарський препарат призначається матері. Оскільки даних про безпеку багатьох лікарських препаратів для новонароджених немає, фармакотерапія у жінок, які годують, повинна бути вкрай обережною.

 

1.3.8. БІОДОСТУПНІСТЬ І БІОЕКВІВАЛЕНТНІСТЬ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Біодоступність лікарського препарату визначається шляхом введення. При внут-рішньосудинному введенні він весь потрапляє до кровоносної системи. При інших шляхах введення тільки частина його потрапляє до неї. Відповідно, клінічний ефект залежить від того, скільки препарату потрапило до кровоносної системи.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія