М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 30

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

За період, у якому доказова медицина зайняла лідируючі позиції, ІАПФ увійшли до переліків основних засобів лікування артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН), безсимптомної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) та ішемічної хвороби серця (ІХС).

 

Класифікації ІАПФ

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ

С09 Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему

С09А Хнгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)

С09АА Інгібітори АПФ С09АА01 Каптоприл

С09АА02 Еналаприл C09AA03 Лізиноприл

C09AA04 Периндоприл

C09AA05 Раміприл

C09AA07   Беназеприл

C09AA09   Фозиноприл

C09AA10   Трандолаприл

C09AA13   Моексиприл

C09AA14          ЕналаприлатХімічна класифікація ІАПФ

У клінічній практиці єдиної класифікації не існує. Найбільш поширеною є хі­мічна класифікація ІАПФ, відповідно до якої препарати поділяють на чотири основні групи, залежно від хімічної групи в їх молекулі, відповідальної за взаємодію з активним центром АПФ:

-        ІАПФ I покоління, що містять сульфгідрильну групу (каптоприл, півалоприл, зофеноприл).

-        ІАПФ II покоління, що містять карбоксиалкільну групу (еналаприл, лізино-прил, цілазаприл, раміприл, периндоприл, беназеприл, моексиприл).

-        Інгібітори АПФ III покоління, що містять фосфинільну групу (фозиноприл, церонаприл).

-    Інгібітори АПФ IV покоління, що містять гідроксамову групу (ідраприл). Класифікація за активністю ІАПФ

-       Активні лікарські форми - безпосередньо мають біологічну активність (капто-прил, альцеприл, альтіоприл, фентіаприл, лібензаприл, лізиноприл, церона-прил).

-       Проліки - після всмоктування в ШКТ у результаті гідролізу вони перетворю­ються на активні діацидні метаболіти (наприклад, еналаприл - у еналаприлат, фозиноприл - у фозиноприлат і т. ін.).

Фармакокінетична класифікація ІАПФ

З урахуванням шляхів виведення препарату з організму, Л. Опай (1994) запропонував фармакокінетичну класифікацію ІАПФ:

Клас I ліпофільні ліки  (елімінація переважно печінкою) - каптоприл,

алацеприл, альтіоприл, фентіаприл. Клас II ліпофільні проліки.

Підклас ПА препарати з переважно нирковою елімінацією (більше 60 %) - бе-назеприл, делаприл, квінаприл, периндоприл, цілазаприл, енала-прил.

Підклас ПВ препарати з двома основними шляхами елімінації - моексиприл,

раміприл, спіраприл, фозиноприл. Підклас 11С препарати з переважно печінкової елімінацією - темокаприл,

трандолаприл.

Клас III гідрофільні   препарати   (елімінація   переважно   нирками) -лізиноприл, лібензаприл, церонаприл.

Класифікація ІАПФ за тропністю до тканинного АПФ

ІАПФ класифікують також за тропністю до тканинного АПФ, більша частина якого зосереджена у клітинах ендотелію. Найбільшою тропністю до тканинного АПФмає квінаприл, його здатність до взаємодії з АПФ ендотеліоцитів у 25 разів більша, ніж у каптоприлу, у 19 - ніж у фозиноприлу, у 16, ніж у еналаприлу та у 5, ніж у раміприлу.

 

Фармакокінетика

Інгібітори АПФ найчастіше призначаються перорально, іноді парентерально (еналаприл). Більшість із них добре всмоктується із ШКТ. Поступаючи у кровообіг, молекули активної речовини зв'язуються з білками, після чого проявляють свою фармакологічну активність. Проліки стають активними тільки після метаболічної трансформації (гідролізу) в органах і тканинах.

З метою поліпшення всмоктування у ШКТ більшість сучасних ІАПФ випуска­ються у вигляді проліків. Вони відрізняються від неестерифікованих препаратів більш відстроченим початком дії і збільшенням тривалості ефекту.

Фармакокінетика активних ІАПФ неоднакова. Ліпофільні препарати (наприклад, каптоприл) частково метаболізуються у печінці з утворенням метаболітів, деякі з яких мають біологічну активність, у той час як гідрофільні ІАПФ (лізиноприл, лібензаприл і церонаприл) не метаболізуються у організмі та виводяться нирками у незміненому вигляді. Системна біодоступність ліпофільних ІАПФ, як правило, вища, ніж у гідро­фільних препаратів.

У біотрансформації неактивних ІАПФ (проліків) у активні метаболіти, окрім печінки, певну роль відіграють гідролази слизової оболонки ШКТ, крові та позасудин-них тканин. Ниркова екскреція - головний шлях елімінації усіх відомих активних ІАПФ і активних діацидних метаболітів більшості неактивних препаратів. Тому у хво­рих із ХНН зазвичай рекомендується починати терапію із призначення більш низьких доз ІАПФ, ніж у хворих із нормальною функцією нирок.

Серед ІАПФ також виділяють препарати, активні діацидні метаболіти яких виво­дяться не тільки через нирки, але і з жовчю та калом. До них відносяться моексиприл, раміприл, спіраприл, трандолаприл і фозиноприл. Ці ІАПФ більш безпечні при трива­лому застосуванні, ніж препарати з переважно нирковою елімінацією. Основні фармакокінетичні властивості ІАПФ представлені у табл. 2.32.

 

Фармакодинаміка

Фармакологічна дія ІАПФ полягає у їх здатності пригнічувати активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту (або кінінази II) і, таким чином, впливі на функціональну активність ренін-ангіотензинової (РАС) і калікреїн-кінінової систем. Гальмуючи активність ангіотензин I-перетворюючого ферменту, ІАПФ зменшують утворення ангіотензину II і, як результат, послаблюють основні серцево-судинні ефе­кти активації РАС, у тому числі артеріальну вазоконстрикцію і секрецію альдостерону. Гальмуючи активність кінінази II, інгібітори АПФ зменшують інактивацію бради-кініну та інших кінінів і сприяють накопиченню цих речовин у тканинах і крові. Кі­
ніни самостійно або через вивільнення простагландинів Е2 і I2 приводять до судино­розширювальної та натрійуретичної дії. ІАПФ також, зменшуючи перетворення ангіо­тензину I у ангіотензин II, приводять до підвищення вмісту ангіотензину I у крові і тканинах. Як наслідок, накопичення ангіотензину I сприяє підвищеному його перетво­ренню у ангіотензин-(1-7), що має вазодилатуючу і натрійуретичну дію.

Окрім зазначених ефектів, ІАПФ знижують утворення інших вазоконстриктор-них і антинатрійуретичних речовин, таких, як норадреналін, аргінін-вазопресин, ендо-телін-1. Доведений також протективний вплив ІАПФ на ендотелій судин, що полягає у відновленні його функції у результаті підвищеного вивільнення оксиду азоту (NO) -судинного ендотелію, як важливого фактора розслаблення.

У цілому дію ІАПФ пов'язують з двома ключовими механізмами: зменшенням утворення вазоконстрикторних речовин (ангіотензину II, норадреналіну, аргінін-вазо-прессину, ендотеліну-1) і збільшенням утворення або зменшення розпаду вазоди-латуючих речовин (брадикініну, ангіотензину-(1-7), NO, простагландинів Е2 і I2).

 

Ефекти ІАПФ

I. Гемодинамічні

-       Зниження загального периферичного опору.

-       Зменшення наповнення лівого шлуночка.

-       Збереження хвилинного об'єму кровообігу.

-       Мінімальний вплив на частоту серцевих скорочень.

-       Зменшення ендотеліальної дисфункції.

II.  Нейрогуморальні

-       Зниження рівня ангіотензину II і альдостерону.Зниження рівня адреналіну, норадреналіну і вазопресину у плазмі в резуль­таті блокування ангіотензину II, який стимулює секрецію катехоламінів у мозковому шарі надниркових залоз.

-       Збільшення рівня кінінів, простацикліну та оксиду азоту.

 

III.  Антипроліферативний

Один із основних ефектів ІАПФ - регрес гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). За даними аналізу більше ніж 100 досліджень, ІАПФ зменшують ГЛШ у середньому на 45 г (16,3 %). Відношення регресії гіпертрофії міокарда до зниження рівня АТ макси­мальне у порівнянні з іншими групами гіпотензивних препаратів - 2,3 г/мм рт. ст.

Механізм регресії ГЛШ під впливом ІАПФ:

-        механічна причина (зниження АТ - зменшення післянавантаження);

-        специфічний ефект на ангіотензин II - зміна здатності стимуляції росту;

-        зменшення симпатичної активності;

-        зменшення утворення колагену за рахунок пригнічення ангіотензину II, який діє як безпосередньо на фібробласти, так і через стимуляцію секреції альдо­стерону;

-        пригнічення гідролізу N-ацетил-серіл-аспартил-лізил-проліну що призводить до зменшення проліферації фібробластів, запальних клітин інфільтрації, акти­вації трансформуючого фактора росту b та відкладення колагену.

IV.  Ренопротективні

Доведено, що ІАПФ розширюють переважно еферентні артеріоли нирок і менше впливають на аферентні. Таким чином, внутрішньоклубочковий тиск знижується, зменшується протеїнурія, збільшується нирковий плазмопотік з незначною зміною швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). ШКФ залишається незмінною або збільшу­ється разом із фільтраційною фракцією. Окрім того, ІАПФ зменшують нирковий судинний опір. Дилатація артеріол нирок може бути пов'язана зі збільшенням внутрішньониркової концентрації кінінів, розпад яких знижується. Таким чином здійснюється ренопротективний ефект усіх ІАПФ.

V. Антифібринолітичні

Ангіотензин II стимулює синтез інгібітора активатора плазміногену-1 (РАІ-1) та агрегацію тромбоцитів. Брадикінін стимулює активатор тканинного плазміногену. ІАПФ мають пригнічуючий ефект по відношенню до цих речовин, отже призводить до зворотних ефектів.

VI. Гіполіпідемічні

VII.   Ряд досліджень та клінічна практика показують уповільнення розвитку атеро­склерозу при призначенні ІАПФ. Ця активність пов'язана з тканинним АПФ, що на 90 % перебуває у ендотелії, тому ІАПФ покращують функцію ендотелію, знижують чутливість до окислювальних механізмів і судинне запалення. Блокуючи ангіотензин II і збільшуючи рівень брадикініну та оксиду азоту, які покращують ендотеліальну функцію, ІАПФ перешкоджають прогресуванню процесу атерогенезу.Гіпоглікемічні

ІАПФ позитивно впливають на метаболізм вуглеводів і чутливість периферичних тканин до інсуліну, що, ймовірно, пов'язано з прямою дією ІАПФ - зниженням концентрації ангіотензину II і підвищенням рівня кінінів у крові. Ангіотензин II є кон­курентним антагоністом інсуліну, кініни підвищують стимульоване інсуліном пери­феричне захоплення глюкози клітинами, прискорюють її окислення і знижують продукцію ендогенної глюкози. ІАПФ здатні відновлювати ранній пік секреції інсу­ліну. Ангіотензин II безпосередньо впливає на функцію ендотелію шляхом стимуляції утворення супероксидного аніону, що викликає деградацію NO. За наявності інсуліно-резистентності, коли утворення NO-синтази знижене, це може призводити до вираже­ної дисфункції ендотелію, підвищення судинного тонусу і розвитку проліферативних процесів у стінці судин. ІАПФ здатні поліпшувати стан ендотеліальної функції.

VIII.   Антиаритмічні

Порушення ритму, найчастіше фібриляція передсердь, мають у своїй основі структурно-електрофізіологічні зміни, які виникають у результаті ремоделювання міо­карда і є пусковим механізмом для маніфесту порушень ритму. Тому нарівні з вико­ристанням антиаритмічних засобів необхідно застосування препаратів, що стимулю­ють регрес ремоделювання міокардіальної тканини, відновлення нормальної елект­ричної активності серця (так званим non-channel drugs), до яких відносяться ІАПФ.

 

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

-   Артеріальна гіпертензія:

п Неускладнена АГ (монотерапія, комбінована терапія). п Ускладнена АГ (моно- та комбінована терапія):

      АГ + діабетична нефропатія;

      АГ + ренопаренхіматозна нефропатія;

      АГ + гіпертрофія лівого шлуночка;

      АГ + атеросклероз;

      АГ + протеїнурія або мікроальбумінурія;

      АГ + фібриляція передсердь;

      АГ + метаболічний синдром.

 

-       II. Хронічна серцева недостатність (ХСН) і безсимптомна дисфункція ЛШ (комбінована терапія).

-       III. Ішемічна хвороба серця (комбінована терапія): п Гострий коронарний синдром.

п ІХС за наявності супутніх станів:

      ІХС + цукровий діабет;

      ІХС + АГ;

      ІХС + захворювання нирок;

ІХС + дисліпідемії.Акцентом терапії ІАПФ при АГ є досягнення цільового рівня і контроль АТ. У залежності від хімічного складу і фармакокінетичних властивостей препарати діють по-різному. Терапевтичні дози, кратність прийому на добу для основних груп


препаратів ІАПФ указані у табл. 2.33.

При призначенні ІАПФ уперше при АГ в умовах стаціонару необхідно прово­дити гострий фармакологічний тест з вимірюванням АТ і ЧСС кожну годину протягом доби з метою не пропустити «ефект першої дози», а також орієнтовно робити прогноз про наявність ефекту при тривалому застосуванні препарату. При призначенні ІАПФ уперше в амбулаторних умовах також необхідно проводити гострий фармакологічний тест, але тривалість спостереження можна скоротити до 3 год.

ІАПФ належать до «препаратів вибору» при лікуванні ХСН і безсимптомної дис­функції лівого шлуночка. Клінічними перевагами їх застосування є зниження смерт­ності, необхідності повторних госпіталізацій і запобігання прогресування ХСН, що доведено великою кількістю досліджень.

Терапію ІАПФ необхідно починати якомога раніше після верифікації діагнозу і виключення протипоказань з мінімальних доз. Кожні 2 тижні дозу подвоюють до досягнення цільової або вищої переносимої дози. Дози препаратів, які детально вивча­лися у великих плацебоконтрольованих дослідженнях, наведено у табл. 2.34 та 2.35.

Найповніша інформація з лікування ХСН інгібіторами АПФ отримана у серії класичних досліджень з еналаприлом (CONSENSUS, SOLVD treatment, SOLVD pre­vention, V-HeFT II) у пацієнтів із різними стадіями декомпенсації. За об'єднаними даними великих досліджень, що включили більше 7 000 пацієнтів із ХСН, тривале лі­кування цими препаратами приводить до зниження ризику смерті на 23 %, причому найбільш виражений на початку терапії: за перші 90 днів прийому препарату (зни­ження ризику 44 %).

Успіх лікування хворих із ХСН ІАПФ багато у чому залежить від призначення правильної схеми препарату: раціонального дозування, обліку характеру лікарських взаємодій і протипоказань.
Важливим є дотримання рекомендацій починати терапію з мінімальних доз і в подальшому титрувати їх до цільових значень. Цільовими вважаються дози, на яких при великих дослідженнях доведена безпека лікування і здатність ІАПФ покращувати прогноз життя пацієнтів. Максимальний ступінь доказовості в лікуванні ХСН усіх стадій мають тільки «класичні» ІАПФ, що абсолютно не втратили свого значення -еналаприл і каптоприл.

У деяких випадках інгібітори можуть не приводити до зменшення клінічних про­явів ХСН, але це не повинно бути приводом для відміни терапії, тому що при тривало­му прийомі вони впливають на механізми, безпосередньо не пов'язані з симптоматикою.

Застосування ІАПФ у хворих ІХС пов'язано з їх здатністю викликати ангіодилатацію, а також через вплив на ендотеліальну функцію (пригнічувати пролі-феративні процеси в ендотелії судин і міокарда). Застосування ІАПФ має дворівневий ефект - негайний, обумовлений блокадою циркулюючих нейрогормонів, і відстро­чений, пов'язаний з поступовою блокадою локальних тканинних нейрогормонів. Для забезпечення безперервності ефекту використовуються препарати тривалої, бажано добової дії.Що стосується гострих коронарних синдромів, найкращі результати отримані у дослідженнях з відстроченим (не раніше 3 днів від початку) призначенням ІАПФ у па­цієнтів з явною або безсимптомною дисфункцією ЛШ (SAVE, TRACE і AIRE). Призначення ІАПФ у період гострого ІМ з подальшим прийомом протягом декількох років дозволяє знизити загальну смертність у середньому на 23-25 %, ризик розвитку повторного ІМ - на 16 % і госпіталізацію у зв'язку з ХСН - на 27 %.

Тактика призначення ІАПФ у першу добу ІМ усім хворим з відсутністю проти­показань (дія на початкові етапи ремоделювання міокарда) привела до скромнішого зниження ризику смерті на 6,7 % (р<0,006), що виражається у порятунку 5 життів на 1 000 пролікованих пацієнтів. У одному з таких досліджень (CONSENSUS-2) внутрі­шньовенне введення еналаприлата асоціювалося з недостовірним підвищенням смерт­ності (у середньому на 9 %), імовірно, у зв'язку з частішим розвитком гіпотонії, що яви­лось підставою для заборони застосування внутрішньовенних форм ІАПФ у перші 24 год ІМ з елевацією сегменту ST, за винятком випадків некерованої артеріальної гіпертензії. Успіх лікування ІАПФ багато у чому залежить від дотримання правил без­пеки їх призначення. У хворих з ІМ починати лікування цими препаратами рекоменду­ється при рівні систолічного АТ не менше 100 мм рт. ст., титруванням з подальшим досягненням повної дози у межах 24-48 год. Але в реальній клінічній практиці темпи досягнення цільових доз повинні диктуватися, перш за все, відповідною реакцією АТ.

 

Протипоказання

Абсолютні протипоказання:

-       Підвищена індивідуальна чутливість до препарату.

-       Вагітність і лактація.

-       Ангіоневротичний набряк в анамнезі на будь-який ІАПФ.

-       Двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії єдиної нирки.

Відносні протипоказання:

-       Тяжка ХНН (сироватковий креатинін вище 300 ммоль/л) або виражена гі-перкаліємія (вище 5,5 ммоль/л).

-       ГКМП з обструкцією вихідного тракту ЛШ, гемодінамічно значущий стеноз аортального або мітрального клапанів, субаортальний стеноз, констриктивний перикардит.

-       Лейкопенія (число нейтрофілів менше 1000 в 1 мм3), тяжка анемія (гемоглобін менше 70 г/л).

Застосування ІАПФ у таких ситуаціях можливе при ретельній оцінці співвідно­шення користі та ризику, коли є до нього життєві показання, а інша терапія не ефективна.

З обережністю слід застосовувати ІАПФ у хворих з ознаками ураження печінки і нирок (непередбачуваний ступінь ефекту препарату), гіперкаліємією (можливе її посилення, особливо на тлі ниркової недостатності), при втраті натрію і зневодненніорганізму (масивна блювота, пронос, потовиділення) - можлива різка гіпотензія, зважаючи на стимуляцію активності РААС.

Вихідна гіпотонія не є абсолютним протипоказанням і за необхідності признача­ються ІАПФ під постійним контролем АТ, з обов'язковим виконанням гострого фармакологічного тесту і проведенням лікування малими дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг еналаприла і т. ін.). Як правило, ступінь зниження АТ при дії ІАПФ тим більше, чим більше його початковий рівень.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія