М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 31

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

 

Побічні дії і симптоми передозування

Можливі побічні ефекти та симптоми передозування при використанні ІАПФ представлені у табл. 2.36.


Таблиця 2.36

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Метаболізм ІАПФ відбувається в основному без участі цитохрома Р450, тому клінічно значущих фармакокінетичних лікарських взаємодій у них відносно небагато. Проте, слід враховувати можливість негативних поєднань ІАПФ з іншими пре­паратами (табл. 2.37).

1.        Таблиця 2.37Хворий 58 років страждає на гіпертонічну хворобу ІІБ ст., яка ускладнилась СН ІІА ст. Який препарат найбільш доцільно призначити хворому?

 

A.  Інгібітори АПФ.

B.  Бета-блокатори.

C.  Раунатин.

D.  Антагоністи кальцію.

E.   Клофелін.

2.        Чоловіку 40 років з АГ був призначений лікарський засіб, який за 3 дні поліпшив стан хворого та нормалізував рівень артеріального тиску. Через деякий час пацієнт звернувся до лікаря зі скаргами на непродуктивний кашель, який не змінювався під впливом проти­кашльових засобів і порушив сон хворого. У анамнезі обструктивних захворювань леге­нів немає. Який препарат найбільш імовірно приймав хворий?

 

A.  Анаприлін.

B.  Клофелін.

C.  Каптоприл.

D.  Верапаміл.

E.   Резерпін.

3.        У хворого 49 р. на хронічний гломерулонефрит, ХНН І ст. 3 роки тому виявлено артеріальну гіпертензію. Об-но: ЧСС 64 уд/хв, АТ - 200/110 мм рт. ст. Аналіз крові: Нв -100 г/л, ШОЕ - 38 мм/год. Протеїнурія 0,5 г/л. ЕКГ - гіпертрофія лівого шлуночка. Обе­ріть найбільш оптимальний із гіпотензивних засобів для початкової терапії?

 

A.  Атенолол.

B.  Гідрохлортіазид.

C.  Клофелін.

Еналаприл.С09С. ПРОСТІ ПРЕПАРАТИ АНТАГОНІСТІВ АНГІОТЕНЗИНУ ІІ С09СА. Препарати антагоністів ангіотензину II

 

Історична довідка

Першим антагоністом рецепторів ангіотензину II (АРА II), який впровадили в терапевтичну практику в 1971 р., був саралазин - пептидна сполука, близька за струк­турою до ангіотензину (АТЗ) II, що конкурує з ним за зв'язування з рецепторами. У зв'язку з наявністю властивостей часткового агоніста, швидким розпадом в організмі, внутрішньовенним способом введення та складністю синтезу, широкого клінічного застосування саралазин не отримав.

Перший непептидний АРА II лосартан синтезовано у 1988 р. і впроваджено в клі­нічну практику в 1993 р. У США в 1997 р. АРА II визнані препаратами першої лінії у лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ), в стандартах Європейського товариства кардіологів у 2001 р. - альтернативними до інгібіторів ангіотензинперетворюючого фер­менту (ІАПФ) препаратами в лікуванні та профілактиці хронічної серцевої недостатності (ХСН), у рекомендаціях Американської асоціації діабетологів у 2002 р. - засобами в лікуванні пацієнтів з АГ і цукровим діабетом II типу з нефропатією. З цього часу їх застосування в клінічній практиці тільки поширюється.

 

Класифікації АРА I

АТС класифікація

C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С09 Засоби, що діють на ренш-ангютензинову систему С09С Прості препарати антагоністів ангіотензину ІІ

С09СА Препарати антагоністів ангіотензину II

С09СА01 Лосартан С09СА02 Епросартан

C09CA04 Ірбесартан Інші класифікації АРА І

За хімічною структурою непептидні АРА II розподілені на 4 основні групи:

-        біфенілові похідні тетразолу (лосартан, ірбесартан, кандесартан, тазосартан, олмесартан);

-       небіфенілові похідні тетразолу (телмісартан);

-       небіфенілові нететразолові сполуки (епросартан);

-       негетероциклічні сполуки: (валсартан, фонсартан).

За наявністю фармакологічної активності АРА II розподіляють на активні лікарські форми та проліки. Так, валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан саміволодіють фармакологічною активністю, тоді як кандесартану цилексетил стає актив­ним лише після метаболічних перетворень у печінці.

АРА II розрізняють також залежно від наявності або відсутності у них актив­них метаболітів. Активні метаболіти лосартану тазосартану і олмесартану мають більш сильну та тривалу дію, ніж самі препарати. Наприклад, активний метаболіт ло -сартану - EXP-3174 за фармакологічною активністю перевершує лосартан у 10-40 разів.

За механізмом зв 'язування з рецепторами АРА II (а також їх активні метаболіти) розподіляють на конкурентні та неконкурентні антагоністи. Так, лосартан й епросар-тан зворотно зв'язуються з рецепторами та є конкурентними антагоністами, тоді як валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан, а також активний метаболіт лосар-тану EXP-3174 діють як неконкурентні антагоністи та зв'язуються з рецепторами незворотно.

 

Фармакокінетика

Особливості фармакокінетики АРА II роблять їх зручними у застосуванні пацієн­тами. Ці лікарські засоби можна приймати незалежно від прийому їжі. Після перо -рального прийому максимальна плазмова концентрація досягається через 2 год, при постійному застосуванні стаціонарна концентрація встановлюється через 5-7 днів.

Усі АРА II відрізняються високим ступенем зв'язування з білками плазми (понад 90 %) та мають тривалий період напіввиведення - від 9 до 24 год. На тривалість дії АРА II впливає також характер та сила взаємодії з рецепторами (афінність), завдяки чому кратність їх застосування становить 1 раз на добу.

Шлях елімінації АРА II переважно позанирковий: більше 70 % дози виводиться з жовчю й менше 30 % - нирками. Препарати частково метаболізуються в печінці (мен­ше 20 %), екскреція відбувається переважно в активному стані. Метаболізм здійсню­ється глюкуронілтрансферазою або мікросомальною системою печінки за участю ци-тохрому Р450. Останній бере участь у метаболізмі лосартану, ірбесартану і кандесар-тану, що є причиною лікарської взаємодії з іншими препаратами.


Порівняльна характеристика АРА II представлена у табл. 2.38.Виділяють прямий та непрямі механізми дії АРА II.

Прямий механізм пов'язаний з селективною блокадою АТЗ1-рецепторів. Пока­зано, що афінність АРА II до АТЗ1-рецепторів перевищує таку до АТЗ2-рецепторів у тисячі разів. Блокуючи АТЗ1-рецептори, АРА II усувають артеріальну вазоконстрик-цію, що зумовлена дією АТЗ II, знижують гідравлічний тиск у ниркових клубочках, зменшують секрецію альдостерону, аргінін-вазопресину, ендотеліну-1 та норадреналі-ну, які мають вазопресорну й антинатрійуретичну дію. Тривалий прийом АРА II призво­дить до послаблення проліферативних ефектів АТЗ II відносно гладком'язових судинних клітин, мезангіальних клітин, фібробластів, зменшення гіпертрофії кардіоміоцитів.

Непрямі механізми фармакологічних ефектів АРА II пов'язані з реактивною гіперактивацією ренін-ангіотензинової системи в умовах блокади АТЗ1-рецепторів, що проявляється в підвищеному утворенні АТЗ II, АТЗ III, АТЗ IV, АТЗ 1-7. В умовах блокади АТЗ1-рецепторів ці пептиди викликають додаткову стимуляцію АТЗ2-, АТЗ3-, АТЗ4-та АТЗх-рецепторів, сприяючи, таким чином, артеріальній вазодилатації, натрій-урезу, антипроліферативній дії (у т. ч. гальмуванню гіпертрофії кардіоміоцитів, пролі­ферації фібробластів), регенерації тканин нейронів.

Ліпофільні АРА II можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр й гальму­вати активність медіаторних процесів у симпатичній нервовій системі. Блокуючи пресинаптичні АТЗ1-рецептори симпатичних нейронів у центральній нервовій систе­мі, вони пригнічують вивільнення норадреналіну та зменшують стимуляцію адрено-рецепторів гладкої мускулатури судин, що призводить до вазодилатації. Експеримен­тальні дослідження показують, що цей додатковий вазодилатуючий механізм дії найбільш характерний для епросартану. Дані про дію лосартану, ірбесартану, вал -сартану та інших АРА II на симпатичну нервову систему (яка виявлялася при дозах, що перевищують терапевтичні) досить суперечливі.

Специфічна блокада АТЗ1-рецепторів дозволяє їм забезпечувати сталий анти-гіпертензивний ефект.

Кардіопротективна дія АРА II проявляється у зворотньому розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) у хворих на АГ, а також у запобіганні погіршення скорочуваль­ної функції ЛШ у хворих на ХСН.

Вазопротективна дія АРА II пов'язана з блокадою АТЗ1-рецепторів і стимуля­цією АТЗ2- й АТЗx-рецепторів. АРА II відновлюють порушену вазомоторну функцію ендотелію, зменшують товщину оболонки резистивних артерій та збільшують їх про­світ у хворих на АГ, атеросклероз і цукровий діабет. АРА II викликають активацію кініногену, утворення оксиду азоту та простацикліну, що мають антиатерогенну дію, а також блокують утворення вільних радикалів в артеріальній стінці.

Передбачається, що в основі церебропротективної дії АРА II лежить стимуляція АТЗ2-рецепторів в умовах блокади АТЗ1-рецепторів, яка викликає дилатацію артерій мозку та сприяє регенерації нейронів.Ренопротекторні ефекти АРА II проявляються в наступному:

-       зниження гідравлічного тиску в ниркових клубочках, збільшення ефективного ниркового плазмотоку;

-       зниження артеріального тиску;

-       зниження ступеню та темпу прогресування мікроальбумінурії;

-       уповільнення тубулоінтерстиціального фіброзування;

-       уповільнення темпів прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) / хро­нічної ниркової недостатності (ХНН);

-       зменшення мікроальбумінурії у хворих на АГ і діабетичну нефропатію.

У поодиноких клінічних дослідженнях показано, що АРА II не впливають на рі­вень ліпідів, глюкози, інсулінорезистентність, тобто є метаболічно нейтральними. У експериментальних дослідженнях показано, що вони можуть також підвищувати чутливість периферичних тканин до дії інсуліну.

Необхідно відзначити важливу з клінічної точки зору властивість лосартану, що полягає у його здатності збільшувати екскрецію сечової кислоти та знижувати рівень гіперурикемії.

 

Показання та принципи застосування

Основні показання:

-       АГ, у тому числі реноваскулярна гіпертензія й гіпертензія після трансплантації нирки;

-       ХСН, зумовлена систолічною дисфункцією ЛШ, при непереносимості ІАПФ;

-       перенесений інфаркт міокарда з симптомами ХСН або зниженою фракцією ви­киду ЛШ при непереносимості ІАПФ;

-       недіабетичні ХХН;

-       ХХН при цукровому діабеті 2 типу;

-       метаболічний синдром;

-       перенесений інсульт (знижують ризик повторних);

-       профілактика рестенозу після коронарної балонної ангіопластики (для вал-сартану).


Добові дози АРА II представлені в табл. 2.39.

Основним показанням для клінічного застосування АРА II є лікування АГ різ­ного ступеня вираженості. Усі АРА II мають приблизно однакову антигіпертензивну ефективність, яка становить у середньому 56-70 % при монотерапії і зростає до 80­85 % при їх комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. Зазвичай їх ком­бінують з тіазидними або тіазидоподібними діуретиками, які не тільки підсилюють, але й подовжують антигіпертензивну дію АРА II. Також потенціюють антигіпертен-зивний ефект АРА II антагоністи кальцію.

У ряді великих досліджень (RESOLVD, CATCH, Val-HeFT, RENAAL, VALUE, CHARM, SCOPE, ACCESS й VALIANT) доведено ефективність АРА II стосовно серце­во-судинного ризику та прогнозу життя у хворих на АГ з різними супутніми станами.

Відповідно до рекомендацій Європейського товариства гіпертензії і Європейсь­кого товариства кардіологів 2007 р., АРА ІІ слід віддавати перевагу при лікуванні хворих на АГ за наявності симптомів ХСН, діабетичної нефропатії, метаболічному синдромі, інфаркті міокарда в анамнезі, фібриляції передсердь, гіпертрофії ЛШ і про-теїнурії/мікроальбумінурії.

У хворих з ХСН застосування АРА II пов'язано з деякими обмеженнями. Відпо­відно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Асоціації кардіологів України, показаннями до застосування АРА II є наявність систолічної дисфункції ЛШ у хворих з ХСН, які не переносять ІАПФ (призначають замість ІАПФ), або збере­ження симптомів у хворих, які вже отримують ІАПФ (призначають разом з ІАПФ). При ХСН рекомендовані до застосування кандесартан і валсартан.

Ренопротекторну дію доведено у великих дослідженнях (RENAAL, IDNT, MARVAL, CALM) для лосартану, ірбесартану, валсартану, кандесартану. У препаратів, що з'явилися пізніше, ренопротекторна дія є менш вираженою. Попередні дані про наявність ренопротекторних властивостей отримано також для епросартану.

Ниркові ефекти АРА II спостерігаються в менших дозах, ніж гіпотензивний ефект. Це може мати додаткове клінічне значення у пацієнтів з важкою ХНН або ХСН, тому що ІАПФ навіть у знижених дозах призводять до посилення азотемії та різкої гіпотензії.

Про перспективи використання з метою ренопротекціі «подвійної блокади» ре-нін-ангіотензинової системи за допомогою АРА II й ІАПФ вперше заговорили після завершення в 2000 р. дослідження CALM, яке продемонструвало, що в осіб з діабе­тичними та недіабетичними ХЗП при одночасному застосуванні цих груп препаратів має місце більш значне зниження рівня протеїнурії та ризику розвитку термінальної ХНН, ніж при їх використанні в вигляді монотерапії. Однак у подальшому роль ком­бінації ІАПФ й АРА II в регресі альбумінурії не була підтверджена в інших дослі­дженнях (IMPROVE та ONTARGET), що призвело до песимізму щодо їх спільного застосування. В теперішній час потенційні можливості досягнення ефективної рено-протекціі за допомогою «подвійної блокади» ренін-ангіотензинової системи дискуту­ються та потребують подальших досліджень.

 

Побічна дія АРА II

АРА II володіють високим профілем безпеки та переносимості.Можливі побічні ефекти:

-        слабкість, запаморочення, головний біль, астенія, депресії, судоми;

-        відчуття гіркоти у роті, нудота, діарея;

-        нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну;

-        алергічні реакції;

-        міалгії, артралгії;

-        гіперкаліємія;

-        підвищення аланінамінотрансферази.

Перераховані вище побічні ефекти в більшості випадків не вимагають відміни препарату (за результатами великих багатоцентрових досліджень відміна АРА II необ­хідна в середньому у 2,3 % пацієнтів).

Раптова відміна препарату не супроводжується розвитком рикошетної гіпертензії.

АРА II не впливають на метаболізм кінінів, тому не призводять до появи кашлю, пов'язаного з впливом брадикініну на легені, що є серйозною проблемою при вико­ристанні ІАПФ. Частота розвитку кашлю у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях АРА II складає від 1 % (валсартан, епросартан, телмісартан) до 4,6 % (лосартан, ірбесартан, кандесартан). Частота інших побічних ефектів, потенційно пов'язаних з активністю кінінової системи (ангіоневротичний набряк, кропивниця), не перевищує 1 %.

Частота гіпотензії «першої дози», що виникає при прийомі ІАПФ і зумовлена різ­ким гемодинамічним ефектом, у АРА II становить менше 1 %.

На відміну від ІАПФ, АРА II не призводять до клінічно значущої затримки калію (частота розвитку гіперкаліємії менше 1,5 %).

 

Протипоказання

-        Індивідуальна гіперчутливість до препаратів.

-        Дитячий вік.

-        Вагітність.

-        Грудне вигодовування.

-        Гіперкаліємія.

-        Двосторонній стеноз ниркових артерій (стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки).

-        Первинний гіперальдостеронізм (резистентність до терапії).

-        Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) й пере­бування пацієнта на гемодіалізі.

Важка печінкова недостатність й обструкція жовчовивідних шляхів вважаються відносними протипоказаннями, оскільки активні метаболіти багатьох з АРА II в знач­них кількостях виводяться у складі жовчі (особливо кандесартану (67-80 %) і тел-місартану (99 %)).Обережність слід виявляти у пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові та/або гіпонатріємією (при лікуванні діуретиками, обмеженні надходження солі з діє­тою, діареї, блювоті), а також у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі, у зв'язку з можливістю розвитку симптоматичної гіпотензії.

З обережністю слід застосовувати АРА II при аортальному або мітральному сте­нозі, обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії. На фоні порушення функції нирок необхідний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки.

 

Взаємодія АРА II з іншими лікарськими засобами

Антагоністи АРА II можуть мати фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємо­дії (табл. 2.40).


Таблиця 2.40

Тести для контролю

1.        У чому проявляється ренопротекторний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II?

 

A.  Зниження гідравлічного тиску в ниркових клубочках.

B.  Збільшення ефективного ниркового плазмотоку.

C.  Зниження ступеня та темпу прогресування мікроальбумінурії.

D.  Уповільнення тубулоінтерстиціального фіброзування.

E.   Всі з вищеперерахованих.

2.        Вкажіть протипоказання для призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II:

 

A.  Двосторонній стеноз ниркових артерій (стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки).

B.  АВ-блокада II-III ступеня.

C.  Хронічна серцева недостатність.Бронхіальна астма, ХОЗЛ.

D.  Синдром WPW.

3.   Що з нижче перерахованого не є показанням для застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II?

A.  АГ, у тому числі реноваскулярна гіпертезія та гіпертензія після трансплантації нирки.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія