М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 32

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

B.  Хронічна хвороба нирок при цукровому діабеті 2 типу.

C.  Метаболічний синдром.

D.  Стабільна стенокардія напруги.

Недіабетична хронічна хвороба нирок.С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

 

 

С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА

ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ

 

 

С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази

 

 

Історична довідка

Вперше спроби знизити рівень холестерину за допомогою лікарських засобів бу­ли зроблені в 50-60-х роках XX століття. У той час активно досліджувалися можли­вості клофібрату, рослинних стеринів і високих доз нікотинової кислоти. Не занадто висока ефективність, а також часті побічні ефекти цих препаратів стали підставою по­шуку засобів з принципово іншими механізмами дії. На сьогодні створено п'ять груп гіполіпідемічних препаратів - секвестранти жовчних кислот, фібрати, препарати ніко -тинової кислоти, антиоксиданти і статини.

Статини (інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази) - най­більш ефективна і добре вивчена група гіполіпідемічних препаратів, які радикально змінили підхід до первинної та вторинної профілактики атеросклерозу в його різнома­нітних клінічних формах, відсунувши на другий план традиційні гіполіпідемічні засоби.

Історія статинів почалася в 1976 р., коли був відкритий новий клас антибіотиків -монокалінів, здатних пригнічувати синтез холестерину (ХС) у печінці. Згодом вони отримали назву статинів.

Першими представниками цього класу, що одержали широке клінічне поширен­ня, стали похідні грибків («природні» статини) - ловастатин, симвастатин, праваста-тин. Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - компактин - виділений у 1976 р. групою японських дослідників на чолі з А. Ендо з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrimirn. Компактин не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітинних культурах in vivo продемонстрували його ефективність і стали стимулом до пошуку інших статинів. У 1980 р. з грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus виділено потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин, впроваджений у клініку

в 1987 р.

Надалі були синтезовані синтетичні статини - флувастатин, церивастатин, атор-вастатин, розувастатин. У зв'язку з виявленими при застосуванні церивастатину побічних ефектів, у кінці 1990-х рр. виробництво його припинено.

У широку клінічну практику статини почали активно впроваджувати в 80-х ро­ках минулого століття.C: ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ С01 Кардіологічні препарати С10 Гіполіпідемічні засоби

С10А Препарати, які знижують концентрацію холестерину та тригліцеридів у сироватці крові

С10АА Інгібітори ГМГ КоА-редуктази

С10АА01 Симвастатин

С10АА02 Ловастатин

С10АА03 Правастатин

С10АА04 Флувастатин

С10АА05 Аторвастатин

С10АА06 Церивастатин

C10A A07 Розувастатин

 

Фармакокінетика

Абсорбція статинів у шлунково-кишковому тракті (ШКТ) варіює від 31 % у ло-вастатину до 99 % у аторвастатину.

У печінці всі статини піддаються ефекту «першого проходження». Ступінь екстрак­ції у печінці варіює від 46 % у правастатину до 90 % у розувастатину. Всі статини інтен­сивно (більше 95 %) зв'язуються з білками плазми, за винятком правастатину (48 %).

Порівняльна фармакокінетика статинів наведена в табл. 2.42.

Печінка - головний шлях видалення статинів. Тільки правастатин, найбільш гідрофільний серед них, виводиться, головним чином, через нирки (до 60 %), однак ниркова недостатність (НН) не викликає підвищення концентрації правастатину в пла­змі крові. У інших статинів частка печінкової екскреції (за рахунок синтезу жовчних кислот) досягає 70-90 %.
Фармакокінетика правастатину і флувастатину у літніх не змінена. Але після прийому препаратів площа під фармакокінетичною кривою більше на 40-60 % у жінок і на 20-50 % у чоловіків. Так само при прийомі аторвастатину в цьому віці вона на 42 % вище, ніж у молодих осіб.

 

Фармакодинаміка

Статини є продуктами життєдіяльності мікроорганізму Aspergillus terreus або їх синтетичними аналогами. Їх відносять до нового класу антибіотиків - монокалінів. Статини інгібують активність ферменту ГМГ-КоА-редуктази, зменшують утворення ендогенного холестерину. За принципом негативного зворотного зв'язку у відповідь на зниження синтезу холестерину відбувається збільшення утворення рецепторів до ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), які захоплюють ЛПНЩ, а також ліпопротеї-дів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) із крові.

Під впливом статинів ліпідний профіль плазми крові змінюється наступним чи­ном: знижується вміст загального холестерину і холестерину в ЛПНЩ, дещо підвищу­ється рівень холестерину в ЛПВЩ і знижується рівень тригліцеридів.


Гіполіпідемічна дія статинів представлена в табл. 2.43.Зниження рівня загального холестерину на 1 % призводить до зменшення ризику розвитку ішемічної хвороби серця, інсультів і т. ін. - на 2 %. А конверсія ГМГ-КоА в мевалонову кислоту являє собою ранній етап біосинтезу холестерину, тому під впли­вом статинів в організмі не відбувається накопичення потенційно токсичних стеролів (ізопентинілу, сквалену). Крім того, ГМГ-КоА, після інгібування статинами ГМГази, легко метаболізується назад до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох біохімічних реакціях, що відбуваються в організмі.

Відомі й інші ефекти статинів: підвищення стійкості ендотелію до впливу пошко­джуючих факторів, стабілізація атеросклеротичної бляшки, пригнічення окиснюваль-них та запальних процесів. Один з найбільш важливих поряд з гіполіпідемічним є протизапальний ефект статинів. Саме завдяки своїй двоєдиній дії вони найбільш ефективні як у профілактиці, так і лікуванні атеросклерозу та його ускладнень.

 

Показання та принципи використання статинів

Основні ефекти статинів:

-        зниження синтезу холестерину та концентрації ЛПНЩ;

-        підвищення рівня ЛПВЩ;

-        зниження рівня тригліцеридів;

-        підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки. Плейотропні (додаткові, не ліпідні) ефекти статинів:

-        стабілізація атеросклеротичної бляшки;

-    пряма судинорозширювальна й антиішемічна дія, зниження периферичного опору, протидія вазоспазму;

-        гальмування міграції та інгібування проліферації гладком'язових клітин;

-        антитромботичні ефекти:

° зменшення агрегації тромбоцитів; ° зниження синтезу тромбіну; ° збільшення фібринолізу;

° зниження   активності  тканинного   фактора  моноцитів   і концентрації

фрагментів тромбіну; ° зниження в'язкості крові;

° зменшення рівня інгібітора активатора плазміногену 1 при збільшенні виробництва тканинного активатора плазміногену в ендотеліальних клітинах і зниження вираженості тканинного фактора;

° зменшення ризику тромбозу глибоких вен;

-        вплив на ендотелій:

° збільшення синтезу NO;

п вазодилатація за рахунок нормалізації властивостей ендотелію; п збереження  і/або  відновлення  бар'єрної  функції  ендотелію відносно окислених ЛПНЩ;° зменшення інфільтрації артеріальної стінки макрофагами;

-        протизапальна дія:

° зниження активності асептичного запалення незалежно від ліпідного фактора;

° протизапальна дія на макрофаги, інфіковані хламідією; ° зниження рівня С-реактивного білка;

° зменшення рівнів реактивних різновидів кисню (тобто супероксидні і гідроксильні радикали), прояв протизапальної активності;

-        імуносупресивна дія:

° зменшення ризику відторгнення під час пересадки органів; п синергізм в імуносупресивній дії з циклоспорином;

-        позитивні клінічні ефекти у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом:

° зниження артеріального тиску (АТ) і альбумінурії; ° зменшення ризику діабету;

° зниження реактивності гладком'язових судинних клітин до катехоламінів; п запобігання розвитку або зменшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка серця;

-        лікування та профілактика порушень ритму серця: ° антиаритмічна дія;

-        лікування та профілактика захворювань головного мозку:

° зменшення   формування  депозитів   бета-амілоїда  і  зниження ризику деменції;

п профілактика хвороби Альцгеймера;

-        профілактика та лікування остеопорозу:

° підвищення щільності кісткової тканини і зниження частоти переломів

кісток у людей похилого віку; ° зменшення активності остеокластів; ° стимуляція кісткоутворюючого білка й остеобластів;

-        профілактика та лікування жовчнокам'яної хвороби: ° зниження насичення холестерином жовчі;

п розчинення каменів жовчного міхура;

-        тенденція до зменшення випадків раку та інших онкологічних захворювань при застосуванні статинів.

Найбільш часті показання до призначення статинів представлені в табл. 2.44. Інші показання до застосування статинів:

-        Первинна і вторинна профілактика атеросклерозу будь-якої локалізації: п коронарний;

° мозговий (судинна деменція, ішемічний інсульт); ° сонних артерій;
п нирок;

° іншої локалізації.

-       Гострий інфаркт міокарда з першого дня хвороби.

-       Цукровий діабет.

-       Артеріальна гіпертензія.

-       Трансплантація серця.

-       Пересадка нирок.

-       Шлуночкові аритмії.

-       Хвороба Альцгеймера.

-       Тромбоз глибоких вен.

-       Менопауза.

-       Остеопороз і профілактика переломів.

-       Зниження насичення холестерином жовчних каменів, розчинення холесте­ринових каменів.

-       Лікування дітей та підлітків.

Статини, з урахуванням плейотропних властивостей, діють практично на всі лан­ки атерогенезу. Їх призначають тривалими курсами, при цьому треба прагнути до ви­користання мінімально ефективних доз (еквівалентні дози препаратів: 20 мг симваста-тину відповідають 40 мг ловастатину, правастатину або 80 мг флувастатину, або 10 мг аторвастатину або 0,4 мг церивастатину).

Рекомендовані дози статинів наведені в табл. 2.45.
За необхідності корекція режиму дозування проводиться через 1 місяць ліку­вання. Якщо рівень холестерину в ЛПНЩ опускається нижче 1,94 ммоль/л (75 мг/дл) або рівень загального холестерину в плазмі крові нижче 3,6 ммоль/л (140 мг/дл) - дозу препарату слід зменшувати.

Статини збільшують тривалість життя пацієнтів з розрахунку 0,2 року з кожного непрожитого року.

Статини високоефективні у хворих із спадковою гетерозиготною формою гіпер­холестеринемії і у хворих з неспадковою (полігенною) формою гіперхолестеринемії. Хворим з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією і повною відсутністю рецеп­торів до ЛПНЩ призначати статини недоцільно (винятком є лише аторвастатин, у якого найбільш висока ефективність).

 

Побічні дії

У табл. 2.46 перераховані усі можливі побічні ефекти статинів. Їх сумарна часто­та близько 1-3 %, що можна порівняти з перенесенням плацебо.

 

Протипоказання

Протипоказаннями до застосування статинів є підвищена чутливість до будь-якого компоненту препарату, захворювання печінки в активній стадії, стійке підви­щення сироваткових трансаміназ, вагітність, годування грудьми.

 

Взаємодія статинів з іншими лікарськими засобами

При одночасному застосуванні статинів і препаратів, що інгібірують фермент ци-тохром Р4503А4, зростає ризик розвитку міопатії. Р4503А4 бере участь у метаболізмі статинів і знижує швидкість їх елімінації.

При одночасному призначенні статинів з фібратами, нікотиновою кислотою, імунодепресантами (циклоспорином і ін.), триазолу (флуконазолом, інтроконазолом) або еритроміцином підвіщується імовірність розвитку міопатії.

Симвастатин і аторвастатин підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові, що вимагає відповідного спостереження. Симвастатин посилює ефект непрямих анти­коагулянтів, що збільшує ризик кровотеч.
Не виявлено клінічно значущих взаємодій при застосуванні статинів з діурети-ками, антигіпертензивними засобами (інгібіторами АПФ, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами бета-адренорецепторів) та органічними нітратами.

1.        Слід бути обережними при одночасному застосуванні статинів та імуно-депресантів.Жінка 60 років хворіє на ішемічну хворобу серця. У крові рівень загального холестерину складає 7,2 ммоль/л, креатиніну - 101 ммоль/л, сечовини - 5,2 ммоль/л. У комплексній терапії хворому був призначений аторвастатин. Найбільш імовірно, що це зроблено з метою:

 

A.  Зниження надмірного рівня сечовини.

B.  Зниження надмірного рівня креатиніну.

C.  Пригнічення активності реніну.

D.  Антиішемічної дії.

E.   Зниження синтезу холестерину.

2.        Чоловік 52 років скаржиться на задишку, напади загрудинного болю при фізичному на­вантаженні. Об'єктивно: ЧСС 76 уд/хв. АТ - 140/95 мм рт. ст. Систолічний шум над аортою. На ехокардіографії - виражений атеросклероз аорти. Рівень загального холесте­рину крові - 6,7 ммоль/л. Який препарат доцільно призначити для боротьби з гіпер-холестеринемією?

 

A.  Лозартан.

B.  Левоцетиризину дегідрохлорид.

C.  Симвастатин.

D.  Метопролол.

E.   Празозин.

3.        Жінка, 63 роки, страждає на цукровий діабет 2 типу. Рівень ЛПВЩ - 1,7 ммоль/л, ЛПНЩ - 3,5 ммоль/л, глюкоза крові - 7,5 ммоль/л. У комплексній терапії пацієнтці призначений симвастатин. До основних ефектів статинів відносять усі крім:

 

A.  Зниження синтезу холестерину.

B.  Підвищення рівня ЛПВЩ.

C.  Зниження рівня тригліцеридів.

D.  Підвищення рівня ЛПНЩ.

Підвищення стабільності атеросклеротичної бляшки.Н: ГОРМОНАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВЖИВАННЯ (ЗА ВИНЯТКОМ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ)

 

Н02. КОРТИКОСТЕРОЇДИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВЖИВАННЯ

 

 

Н02А. ПРОСТІ ПРЕПАРАТИ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ ДЛЯ СИСТЕМНОГО

ВЖИВАННЯ

 

 

Н02АВ. Глюкокортикоїди

 

 

Історична довідка

Глюкокортикоїди - стероїдні гормони, які синтезуються корою наднирників. Цей термін відноситься також до напівсинтетичних препаратів, таких як преднізолон, дексаметазон та інші, що є похідними гідрокортизону, найбільш активного природ­ного глюкокортикоїду.

Вживання глюкокортикоїдів як лікарських засобів почалося у 40-х рр. XX сто­ліття. У 1937 р. з кори надниркових залоз було виділено мінералокортикоїд дезокси-кортикостерон, в 40-х рр. - глюкокортикоїди кортизон і гідрокортизон. Незабаром було здійснено їх синтез.

Основним найбільш активним глюкокортикоїдом, що утворюється в організмі людини, є гідрокортизон (кортизол), менш активні представлені кортизоном, кортико-стероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегідрокортикостероном.

Продукування гормонів наднирниками знаходиться під контролем ЦНС та пов'язана з функцією гіпофіза. Адренокортикотропний гормон гіпофіза (АКТГ, корти­котропін) є фізіологічним стимулятором кори наднирників. Кортикотропін посилює утворення та виділення глюкокортикоїдів. Останні, у свою чергу, впливають на гіпо­фіз, пригнічуючи синтез кортикотропіна і зменшуючи, таким чином, подальшу стиму­ляцію наднирників (за принципом негативного зворотного зв'язку). Тривале введення глюкокортикоїдів (кортизону та його аналогів) може привести до пригнічення й атрофії кори наднирників, а також до зниження утворення не лише АКТГ, але й гонадотропних і тиреотропного гормонів гіпофіза.

 

Класифікації глюкокортикоїдів

АТС класифікація

Н: ГОРМОНАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИС­ТАННЯ (ЗА ВИНЯТКОМ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ) Н02 Кортикостероїди для системного вживання Н02А Прості препарати кортикостероїдів для системного вживання Н02АА МінералокортикоїдиН02АА02 Флудрокортизон Н02АВ Глюкокортикоїди

Н02АВ01 Бетаметазон

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія