М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 33

Н02АВ02 Дексаметазон

Н02АВ04  Метилпреднізолон

Н02АВ06  Преднізолон

Н02АВ08  Триамцинолон

Н02АВ09  Гідрокортизон

Н02АВ10  Кортизон

Н02АВ18 Мазипредон

Системні глюкокортикоїди можна розділити на декілька груп.

Класифікація за походженням

-        Природні (гідрокортизон, кортизон).

-        Синтетичні (преднізолон, метилпреднізолон, преднізон, триамцинолон, декса-метазон, бетаметазон).

Класифікація за тривалістю дії (у дужках - біологічний (з тканин) період напіввиведення (T1/2 біол.))

-        Глюкокортикоїди короткої дії (Т1/2біол. - 8-12 год): гідрокортизон, кортизон;

-        Глюкокортикоїди середньої тривалості дії (Т1/2біол. - 18-36 год): преднізолон, преднізон, метилпреднізолон;

-        Глюкокортикоїди довгої тривалості дії (Т1/2біол. - 36-54 год): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Тривалість дії глюкокортикоїдів залежить від шляху та місця введення, дози, що вводиться, розчинності лікарської форми (мазипредон - водорозчинна форма предні­золону). Після вживання per os або в/в введення тривалість дії залежить від Т1/2 біол., при в/м введенні - від розчинності лікарської форми та Т1/2 біол., після локальних ін'єкцій - від розчинності лікарської форми та специфічного шляху/місця введення.

 

Фармакокінетика

При вживанні глюкокортикоїди всмоктуються швидко та майже повністю у верхніх відділах тонкої кишки. Максимальна концентрація в крові відзначається через 0,5-1,5 год. Їжа дещо уповільнює швидкість їх усмоктування, при цьому не зменшує його ступінь.

Ін'єкційні форми глюкокортикоїдів випускаються у вигляді різних ефірів. Най­більш поширені - сукцинати, гемісукцинати, фосфати, ацетати. Сукцинати, гемісукци-нати і фосфати водорозчинні та при парентеральному введенні мають швидку та від­носно короткочасну дію. У невідкладних ситуаціях є препаратами вибору та вводяться внутрішньовенно. При в/м введенні максимальний ефект розвивається через 1 -2 год. Серед водорозчинних існують і ефіри, що є проліками, наприклад, метилпреднізолона сулептанат. Після в/в введення він швидко гідролизується з вивільненням активного метилпреднізолону.Ацетати й ацетоніди - дрібнокристалічні суспензії, не розчинні у воді. Їх дія роз­вивається повільно (години) та продовжується тривало (тижні). Їх вводять у суглоби, суглобові сумки і так далі. При в/м введенні водонерозчинні ефіри повільно всмокту­ються з початком дії через 24-48 год, з максимумом - через 4-8 днів і тривалістю дії до 4 тижнів. Не можна вводити їх в/в.

У плазмі глюкокортикоїди пов'язані з білками - транскортином і альбуміном. При цьому природні глюкокортикоїди зв'язуються з білком на 90 %, а напівсинтетичні глюкокортикоїди - на 40-60 %. Цим обумовлена вища концентрація в тканинах напів­синтетичних глюкокортикоїдів і їх більш висока активність.

Глюкокортикоїди метаболізуються мікросомальними ферментами печінки з утво­ренням неактивних метаболітів (глюкуронидів або сульфатів). Природні препарати метаболізуються швидше та мають менш тривалий період напіввиведення, ніж напів­синтетичні. Кортизон і преднізон піддаються пресистемному метаболізму, при якому відбувається перетворення їх на активні метаболіти, - гідрокортизон і преднізолон, відповідно. Фторовані глюкокортикоїди (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболізуються повільніше, ніж інші, і мають в 2-3 рази більший період напів-виведення.

Екскреція метаболітів здійснюється нирками. При нирковій недостатності корек­ція дози не проводиться.

 

Фармакодинаміка

Механізм дії глюкокортикоїдів до кінця не з'ясований. Вважають, що дія на клі-тини-мішені здійснюється, головним чином, на рівні регуляції транскрипції генів. Остання опосередковує взаємодією глюкокортикоїдів із специфічними глюкокорти-коїдними внутрішньоклітинними рецепторами (альфа-ізоформа). Ці ядерні рецептори здатні зв'язуватися з ДНК і відносяться до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції. Рецептори глюкокортикоїдів виявлені практично в усіх клітинах. Проте, в різних клітинах їх кількість варіює, вони також можуть розрізнятися за молекуляр­ною масою, спорідненістю до гормону та іншими фізико-хімічними характеристи­ками. Внутрішньоклітинні рецептори, що є цитозольними білками, неактивні і входять до складу гетерокомплексів, що включають також білки теплового шоку (heat shock protein, Hsp90 і Hsp70), імунофілін з молекулярною масою 56 000 та ін. Білки теплового шоку сприяють підтримці оптимальної конформації гормонозв'язуючого домена рецептора і забезпечують високу спорідненість рецептора з гормоном.

Після проникнення через мембрану всередину клітини глюкокортикоїди зв'язу­ються з рецепторами, що приводить до активації комплексу. При цьому олігомірний білковий комплекс дисоціює - від'єднуються білки теплового шоку (Hsp90 і Hsp70) і імунофілін. Внаслідок цього рецепторний білок, що входить у комплекс у вигляді мономера, набуває здатності димеризуватися. Слід за цим комплекси «глюкокортикоїд + рецептор» транспортуються в ядро, де взаємодіють з ділянками ДНК та регулюють(активують або пригнічують) процес транскрипції певних генів (ефект генома). Це призводить до стимуляції або супресії утворення м-РНК. Внаслідок трансляції РНК на рибосомах синтезуються різні регуляторні білки. Одним з найважливіших є ліпокор-тин, який інгібує фермент фосфоліпазу-А2 та, тим самим, пригнічує синтез проста­гландинів і лейкотриєнів, що грають ключову роль у розвитку запальної реакції.

Ряд ефектів глюкокортикоїдів (наприклад, швидке інгібування глюкокортикоїда-ми секреції АКТГ) розвивається дуже швидко і не може бути пояснений експресією генів (т. з. ефекти внегеномних глюкокортикоїдів). Такі властивості можуть бути опосередковані нетранскрипторними механізмами або взаємодією з виявленими в де­яких кліткинах рецепторами глюкокортикоїдів на плазматичній мембрані. Вважають, що ефекти глюкокортикоїдів можуть реалізовуватися на різних рівнях залежно від дози. Наприклад, при низьких концентраціях глюкокортикоїдів (>10-12 моль/л) виявляються ефекти (для їх розвитку потрібно більше 30 хв) геномні, при високих -позанегеномні.

 

Основні клінічні ефекти

1.   Вплив на водно-електролітний обмін

Глюкокортикоїди уповільнюють виділення з організму натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у дистальному відділі ниркових канальців, посилюють ви­ведення калію. Такі мінералокортикоїдні ефекти більшою мірою властиві природним глюкокортикоїдам (кортизону та гідрокортизону), в меншій - напівсинтетичним (пред-нізону, преднізолону, метилпреднізолону). У фторованих препаратів - триамцинолона, дексаметазону та бетаметазона - мінералокортикоїдна активність відсутня.

Глюкокортикоїди пригнічують усмоктування кальцію в кишківнику, сприяють виходу кальцію з кісткової тканини та підсилюють його ниркову екскрецію. Внаслідок розвиваються гіпокальціємія та гіперкальціурія.

2.   Вплив на вуглеводний обмін

Стимуляція глюконеогенезу в печінці, зменшення проникності мембран для глю­кози, гіперглікемія, глюкозурія до розвитку стероїдного діабету. Глюкокортикоїди є контрінсулярними гормонами.

3.   Вплив на білковий обмін

Глюкокортикоїди пригнічують синтез білка, посилюють процеси катаболізму, особливо в шкірі, в м'язовій і кістковій тканинах. Це призводить до схуднення, м'язо­вої слабкості, атрофії шкіри та м'язів, стріям, крововиливам, уповільнення загоєння ран. Як наслідок розпаду білкового матриксу кісток і гіпокальциємії розвивається остеопороз.

4.   Вплив на жировий обмін

5.  Перерозподіл підшкірної жирової клітковини за кушингоїдним типом здійсню­ється внаслідок того, що в тканинах кінцівок переважає ліполіз, а в тканинах грудей, шиї, обличчі, плечового поясу - ліпогенез.Вплив на серцево-судинну систему

Глюкокортикоїди підвищують чутливість адренорецепторів до катехоламінів, підсилюють пресорну дію ангіотензину-II. Зменшують проникність капілярів, підтри­мують нормальний тонус артеріол, скоротливість міокарда. Недостатність кори над­ниркових залоз характеризується низьким серцевим викидом, розширенням артеріол, слабкою реакцією на адреналін. У поєднанні з гіповолемією, викликаною дефіцитом мінералокортикоїдів, ці зміни можуть привести до судинного колапсу.

6.  Протизапальна дія

Протизапальна дія глюкокортикоїдів обумовлена багатьма чинниками, провідним з яких є пригнічення активності фосфоліпази А2. Глюкокортикоїди діють опосередко­вано: збільшують експресію генів, що кодують синтез ліпокортинів (анексинів), інду­кують продукцію цих білків, один з яких - ліпомодулін - інгібує активність фосфолі-пази А2. Пригнічення цього ферменту призводить до пригнічення вивільненя арахідонової кислоти та гальмування утворення декількох медіаторів запалення -простагландинів, лейкотриєнів, тромбоксану, чинника активації тромбоцитів та ін. Крім того, глюкокортикоїди зменшують експресію гену, що кодує синтез ЦОГ-2, додатково блокуючи утворення прозапальних простагландинів.

Глюкокортикоїди покращують мікроциркуляцію в осередку запалення, виклика­ють вазоконстрикцію капілярів, зменшують ексудацію рідини. Стабілізують клітинні мембрани, в т. ч. мембрани лізосом, запобігаючи виходу лізосомальних ферментів і знижуючи їх концентрацію в місці запалення.

Таким чином, глюкокортикоїди впливають на альтеративну та ексудативну фази запалення, перешкоджають поширенню запального процесу.

Обмеження міграції моноцитів в осередок запалення та гальмування пролі­ферації фібробластів обумовлюють антипроліферативну дію.

Глюкокортикоїди пригнічують утворення мукополісахаридів, обмежуючи тим са­мим зв'язування води та білків плазми в осередку ревматичного запалення. Пригнічу­ють активність колагенази, перешкоджаючи деструкції хрящів і кісток при ревматоїд­ному артриті.

7.  Імуномодулююча та протиалергічна дія

Глюкокортикоїди пригнічують проліферацію лімфоїдної тканини та клітинний іму­нітет, що лежить в основі їх застосування при трансплантації органів і тканин. Глю-кокортикоїди гальмують утворення та порушують кінетику Т-лімфоцитів (більше Т-хелперів, ніж Т-супресорів), знижують їх цитотоксичну активність. В-лімфоцити стійкіші до дії глюкокортикоїдів, але введення високих доз метилпреднізолона веде до зниження концентрації імуноглобулінів, що пов'язано з початковим посиленням їх катаболізму та подальшим гальмуванням синтезу. В той самий час у хворих з імунодефіцитом вони знижують супресорну активність лімфоцитів, відновлюючи тим самим рівень імуноглобулінів. Глюкокортикоїди перешкоджають взаємодії імуноглобулінів з тучними клітинами, макрофагами, інгібуючи вивільнення з них біологічно активних речовин.Останніми роками виявлена здатність глюкокортикоїдів впливати на систему цитокінів, синтез яких моноцитами та макрофагами має важливе значення для імуно-регуляції та розвитку запалення. Глюкокортикоїди пригнічують вироблення так зва­них «прозапальних» цитокінів (інтерлейкіни 1, 6 та 8, чинник некрозу пухлин), які бе­руть участь у механізмах імунної відповіді, впливаючи на Т-клітинне розпізнавання антигенів (Т-клітками). Цим цитокінам відводять велику роль у патогенезі ревматич­них захворювань, бактерійного менінгіту.

8.  Вплив на систему крові

Глюкокортикоїди викликають лімфоцитопенію, моноцитопенію та еозинопенію. В той самий час вони стимулюють утворення еритроцитів і тромбоцитів.

При інтерпретації аналізу крові слід враховувати, що після прийому навіть однієї дози глюкокортикоїдів відзначається зниження рівня лімфоцитів, моноцитів, еозино­філів, базофілів з одночасним розвитком нейтрофільного лейкоцитозу та, можливо, невеликим зрушенням формули ліворуч. Максимум змін у крові відбувається через 4­6 год, відновлення початкового стану - через 24 год. Після завершення тривалого курсу глюкокортикоїдної терапії зміни зберігаються впродовж 1 -4 тижнів.

9.  Вплив на ендокринну систему

Відзначається пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, обумовлене механізмом негативного зворотнього зв'язку. Глюкокортикоїди виклика­ють зниження вироблення статевих гормонів, яке є наслідком прямого інгібування їх синтезу та зменшення продукції лютеїнізуючого гормону гіпофізу. Зменшення рівня статевих гормонів розглядається як один з чинників розвитку глюкокортикоїдного остеопорозу.

 

Загальні показання до призначення глюкокортикоїдів

Існує три різні види глюкокортикоїдної терапії.

1.   Замісна терапія

Вживання глюкокортикоїдів при наднирковій недостатності, коли використо­вують фізіологічні дози глюкокортикоїдів. Для замісної терапії хронічної надниркової недостатності глюкокортикоїди можуть застосовуватися протягом усього життя. При цьому кортизон або гідрокортизон вводяться з урахуванням циркадного ритму -2/3 дози вранці і 1/3 увечері. Інші глюкокортикоїди приймають один раз на день вранці.

2.   Супресивна терапія

Вживання глюкокортикоїдів при адреногенітальному синдромі у фармакологіч­них (супрафізиологічних) дозах, що веде до пригнічення секреції адренокортикотроп-ного гормону та подальшого зниження гіперсекреції андрогенів корою надниркових залоз. У цьому випадку тільки 1/3 добової дози кортизону або гідрокортизону дається вранці, а 2/3 дози ввечері. Іншим варіантом є призначення глюкокортикоїдів рівними дозами 3 рази на день.3. Фармакодинамічна терапія

Найбільш частий варіант використання глюкокортикоїдів у фармакологічних до­зах. Фармакодинамічна терапія розподіляється на системну та місцеву. При системній терапії глюкокортикоїди призначають з розрахунку на їх протизапальну, протиалер-гічну, імуносупресивну, протишокову та протиблювотну дії. При більшості захворю­вань вони викликають симптоматичне поліпшення та не впливають на першопричину захворювання, тобто лікування цими препаратами не є етіотропним.

При проведенні системної фармакодинамічної терапії можуть бути використані різні шляхи введення та режими дозування глюкокортикоїдів залежно від стану хво­рого (табл. 2.47).Показання в терапевтичній клініці

1. Ревматичні захворювання

Глюкокортикоїди в ревматології є найбільш ефективними й універсальними протизапальними препаратами, що мають виражену імуномодулюючу активність. За­вдяки цьому досягнуто прогресу у лікуванні більшості ревматичних захворювань, перш за все, системного червоного вовчаку. При системній склеродермії, системних васкулітах, ревматичній поліміалгії, дерматоміозиті, поліміозиті, гігантоклітинному артеріїті вони є засобами першої лінії.

У хворих на системний червоний вовчак, залежно від проявів захворювання та його перебігу, глюкокортикоїди можуть призначатися як системно, так і місцево (табл. 2.48).

ристання.

Системна терапія:

-        низькі дози;

-        високі дози;

-        альтернуюча терапія;

-        пульс-терапія;

-        поєднана (насамперед з цитостатиками). Локальна терапія:

-        внутрішньосуставний, периартикулярний та інші шляхи введення. Місцева терапія (мазі, краплі, аерозоль).

Системне вживання глюкокортикоїдів - найбільш ефективний метод лікування ревматичних захворювань, що дозволяє істотно поліпшити прогноз і тривалість життя пацієнтів.

При ревматичних захворюваннях використовують глюкокортикоїди короткої дії -преднізолон і метилпреднізолон, після прийому яких активність АКТГ відновлюється через 24-36 год. Тривалий прийом триамцинолона та дексаметазону небажаний. Триамцинолон призводить до більш частого розвитку м'язової атрофії, схуднення, слабкості, ураження шлунково-кишкового тракту, а дексаметазон - до вираженогопригнічення функції кори надниркових залоз і значної затримки рідини в організмі. У лікуванні глюкокортикоїдами умовно виділяють 5 основних фаз:

-       індукція глюкокортикоїдів короткої дії у дозі, що приблизно відповідає 1 мг/кг/доб преднізолону з 8-годинним інтервалом;

-       консолідація: перехід на одноразовий прийом усієї дози у ранкові години;

-       зниження: швидкість його залежить від дози, можливий перехід на альтерну-ючу терапію;

-       підтримуюче лікування (мінімально ефективна доза препарату);

-       профілактика ускладнень глюкокортикоїдної терапії (починається з фази

індукції).

Зазвичай доза глюкокортикоїдів варіює від 40 до 100 мг/доб (0,5-1,5 мг/кг/доб в перерахунку на преднізолон). Спочатку денну дозу препарату розподіляють на 3 прийоми, потім переходять на одноразовий прийом у ранкові години. У табл. 2.49 представлені основні показання до системного застосування глюкокортикоїдів при

ревматичних захворюваннях.

2.   Підбір початкової дози глюкокортикоїдів, тривалість терапії, темпів її зниження слід проводити не емпірично, але орієнтуючись на стандартизовані клінико-лабора-торні параметри активності захворювання.Бронхіальна астма

Ефект глюкокортикоїдів обумовлений двома чинниками: пригніченням в бронхах алергічного запалення та підвищенням чутливості бета-2-рецепторів бронхів до симпатомиметиків і катехоламінів.

При загостренні бронхіальної астми на будь-якому ступені лікування рекоменду­ється призначати «рятівний» курс глюкокортикоїдів перорально.

Показання до нього:

-       прогресивне погіршення стану хворого та зниження об'єму форсованого видиху за 1 секунду;

-       зниження об'єму форсованого видиху за 1 секунду нижче 60 % від норми;

-       порушення сну, викликане бронхіальною астмою;

-       збереження ранкових симптомів протягом дня;

-       зниження ефективності інгаляційних бронхолітиків;

-       необхідність введення бета-2-стимуляторів за допомогою стаціонарного ін­галятора або ін'єкцій.

Схема проведення «рятівного» курсу: 30-60 мг/доб преднізолону (або еквівалент­на доза іншого препарату) у вигляді одноразового прийому протягом 2 днів, в наступ­ні дні при стабілізації стану - зниження дози та відміна. Дітям - 1-2 мг/кг протягом 1­5 днів, не знижуючи дозу.

Необхідно враховувати наступні особливості вживання глюкокортикоїдів у хво­рих на бронхіальну астму:

-       При важкому нападі їх слід застосовувати якомога раніше, оскільки вони запобігають раптовій смерті, знижують ймовірність рецидиву.

-       При важкому нападі необхідно вводити в/в швидкодіючий глюкокортикоїд (преднізолону фосфат, гідрокортизону гемісукцинату та інші). Якщо немає можливості парентерального введення, хворий повинен прийняти глюкокорти-коїд перорально.

-       Ефект глюкокортикоїдів відзначається лише через 1 -2 год після в/в введення. Тому необхідно комбінувати глюкокортикоїди з бета2-стимуляторами та/або амінофіліном (еуфіліном).

-       Інгаляційні глюкокортикоїди (беклометазона дипропіонат та інші) є засобом профілактики нападів бронхіальної астми, вони сприяють зниженню дози системних глюкокортикоїдів або взагалі дозволяють обійтися без їх призна­чення. При загостренні бронхіальної астми перед призначенням інгаляційного глюкокортикоїду можна провести короткий (5-7 днів) курс глюкокортикоїдів перорально.

3.   Запальні захворювання товстої кишки

Глюкокортикоїди застосовуються у вигляді коротких курсів для індукції ремісії. При неспецифічному виразковому коліті, особливо при локалізації у дистальному від­ділі, глюкокортикоїди застосовують як препарати першої лінії у вигляді свічок абоклізм (гідрокортизон, преднізолон).

При середньо-важкій і важкій формах неспецифічного виразкового коліту і хво­робі Крона преднізолон (преднізон) застосовують перорально (40-60 мг/день). Парен­теральний глюкокортикоїди вводять стаціонарним хворим з тяжкою формою протягом 7-10 днів (40-60 мг/день). Після відновлення нормального харчування хворих переводять на преднізолон перорально з подальшою поступовою відміною. У будь-якому випадку слід прагнути до якомога коротших курсів глюкокортикоїдів.

Для зменшення системної дії застосовують спеціальні ефіри преднізолону (мета-сульфобензоат) або нові препарати (беклометазона дипропіонат, тиксокортола півалат, будезонід). Перспективним є вживання будезоніда у вигляді спеціальної оральної лікар­ської форми з контрольованим вивільненням у товстому кишківнику. При хворобі Крона будезонід по ефективності дорівнює преднізолону, але перевершує його по пере-носимості та у меншій мірі пригнічує гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему. Враховуючи, що ефект від лікування розвивається повільно (максимум через 4-8 тиж­нів), будезонід рекомендовано застосовувати тривало для підтримки стійкої ремісії.

Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія