М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 33
Н02АВ02 Дексаметазон
Н02АВ04 Метилпреднізолон
Н02АВ06 Преднізолон
Н02АВ08 Триамцинолон
Н02АВ09 Гідрокортизон
Н02АВ10 Кортизон
Н02АВ18 Мазипредон
Системні глюкокортикоїди можна розділити на декілька груп.
Класифікація за походженням
- Природні (гідрокортизон, кортизон).
- Синтетичні (преднізолон, метилпреднізолон, преднізон, триамцинолон, декса-метазон, бетаметазон).
Класифікація за тривалістю дії (у дужках - біологічний (з тканин) період напіввиведення (T1/2 біол.))
- Глюкокортикоїди короткої дії (Т1/2біол. - 8-12 год): гідрокортизон, кортизон;
- Глюкокортикоїди середньої тривалості дії (Т1/2біол. - 18-36 год): преднізолон, преднізон, метилпреднізолон;
- Глюкокортикоїди довгої тривалості дії (Т1/2біол. - 36-54 год): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.
Тривалість дії глюкокортикоїдів залежить від шляху та місця введення, дози, що вводиться, розчинності лікарської форми (мазипредон - водорозчинна форма преднізолону). Після вживання per os або в/в введення тривалість дії залежить від Т1/2 біол., при в/м введенні - від розчинності лікарської форми та Т1/2 біол., після локальних ін'єкцій - від розчинності лікарської форми та специфічного шляху/місця введення.
Фармакокінетика
При вживанні глюкокортикоїди всмоктуються швидко та майже повністю у верхніх відділах тонкої кишки. Максимальна концентрація в крові відзначається через 0,5-1,5 год. Їжа дещо уповільнює швидкість їх усмоктування, при цьому не зменшує його ступінь.
Ін'єкційні форми глюкокортикоїдів випускаються у вигляді різних ефірів. Найбільш поширені - сукцинати, гемісукцинати, фосфати, ацетати. Сукцинати, гемісукци-нати і фосфати водорозчинні та при парентеральному введенні мають швидку та відносно короткочасну дію. У невідкладних ситуаціях є препаратами вибору та вводяться внутрішньовенно. При в/м введенні максимальний ефект розвивається через 1 -2 год. Серед водорозчинних існують і ефіри, що є проліками, наприклад, метилпреднізолона сулептанат. Після в/в введення він швидко гідролизується з вивільненням активного метилпреднізолону.Ацетати й ацетоніди - дрібнокристалічні суспензії, не розчинні у воді. Їх дія розвивається повільно (години) та продовжується тривало (тижні). Їх вводять у суглоби, суглобові сумки і так далі. При в/м введенні водонерозчинні ефіри повільно всмоктуються з початком дії через 24-48 год, з максимумом - через 4-8 днів і тривалістю дії до 4 тижнів. Не можна вводити їх в/в.
У плазмі глюкокортикоїди пов'язані з білками - транскортином і альбуміном. При цьому природні глюкокортикоїди зв'язуються з білком на 90 %, а напівсинтетичні глюкокортикоїди - на 40-60 %. Цим обумовлена вища концентрація в тканинах напівсинтетичних глюкокортикоїдів і їх більш висока активність.
Глюкокортикоїди метаболізуються мікросомальними ферментами печінки з утворенням неактивних метаболітів (глюкуронидів або сульфатів). Природні препарати метаболізуються швидше та мають менш тривалий період напіввиведення, ніж напівсинтетичні. Кортизон і преднізон піддаються пресистемному метаболізму, при якому відбувається перетворення їх на активні метаболіти, - гідрокортизон і преднізолон, відповідно. Фторовані глюкокортикоїди (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболізуються повільніше, ніж інші, і мають в 2-3 рази більший період напів-виведення.
Екскреція метаболітів здійснюється нирками. При нирковій недостатності корекція дози не проводиться.
Фармакодинаміка
Механізм дії глюкокортикоїдів до кінця не з'ясований. Вважають, що дія на клі-тини-мішені здійснюється, головним чином, на рівні регуляції транскрипції генів. Остання опосередковує взаємодією глюкокортикоїдів із специфічними глюкокорти-коїдними внутрішньоклітинними рецепторами (альфа-ізоформа). Ці ядерні рецептори здатні зв'язуватися з ДНК і відносяться до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції. Рецептори глюкокортикоїдів виявлені практично в усіх клітинах. Проте, в різних клітинах їх кількість варіює, вони також можуть розрізнятися за молекулярною масою, спорідненістю до гормону та іншими фізико-хімічними характеристиками. Внутрішньоклітинні рецептори, що є цитозольними білками, неактивні і входять до складу гетерокомплексів, що включають також білки теплового шоку (heat shock protein, Hsp90 і Hsp70), імунофілін з молекулярною масою 56 000 та ін. Білки теплового шоку сприяють підтримці оптимальної конформації гормонозв'язуючого домена рецептора і забезпечують високу спорідненість рецептора з гормоном.
Після проникнення через мембрану всередину клітини глюкокортикоїди зв'язуються з рецепторами, що приводить до активації комплексу. При цьому олігомірний білковий комплекс дисоціює - від'єднуються білки теплового шоку (Hsp90 і Hsp70) і імунофілін. Внаслідок цього рецепторний білок, що входить у комплекс у вигляді мономера, набуває здатності димеризуватися. Слід за цим комплекси «глюкокортикоїд + рецептор» транспортуються в ядро, де взаємодіють з ділянками ДНК та регулюють(активують або пригнічують) процес транскрипції певних генів (ефект генома). Це призводить до стимуляції або супресії утворення м-РНК. Внаслідок трансляції РНК на рибосомах синтезуються різні регуляторні білки. Одним з найважливіших є ліпокор-тин, який інгібує фермент фосфоліпазу-А2 та, тим самим, пригнічує синтез простагландинів і лейкотриєнів, що грають ключову роль у розвитку запальної реакції.
Ряд ефектів глюкокортикоїдів (наприклад, швидке інгібування глюкокортикоїда-ми секреції АКТГ) розвивається дуже швидко і не може бути пояснений експресією генів (т. з. ефекти внегеномних глюкокортикоїдів). Такі властивості можуть бути опосередковані нетранскрипторними механізмами або взаємодією з виявленими в деяких кліткинах рецепторами глюкокортикоїдів на плазматичній мембрані. Вважають, що ефекти глюкокортикоїдів можуть реалізовуватися на різних рівнях залежно від дози. Наприклад, при низьких концентраціях глюкокортикоїдів (>10-12 моль/л) виявляються ефекти (для їх розвитку потрібно більше 30 хв) геномні, при високих -позанегеномні.
Основні клінічні ефекти
1. Вплив на водно-електролітний обмін
Глюкокортикоїди уповільнюють виділення з організму натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у дистальному відділі ниркових канальців, посилюють виведення калію. Такі мінералокортикоїдні ефекти більшою мірою властиві природним глюкокортикоїдам (кортизону та гідрокортизону), в меншій - напівсинтетичним (пред-нізону, преднізолону, метилпреднізолону). У фторованих препаратів - триамцинолона, дексаметазону та бетаметазона - мінералокортикоїдна активність відсутня.
Глюкокортикоїди пригнічують усмоктування кальцію в кишківнику, сприяють виходу кальцію з кісткової тканини та підсилюють його ниркову екскрецію. Внаслідок розвиваються гіпокальціємія та гіперкальціурія.
2. Вплив на вуглеводний обмін
Стимуляція глюконеогенезу в печінці, зменшення проникності мембран для глюкози, гіперглікемія, глюкозурія до розвитку стероїдного діабету. Глюкокортикоїди є контрінсулярними гормонами.
3. Вплив на білковий обмін
Глюкокортикоїди пригнічують синтез білка, посилюють процеси катаболізму, особливо в шкірі, в м'язовій і кістковій тканинах. Це призводить до схуднення, м'язової слабкості, атрофії шкіри та м'язів, стріям, крововиливам, уповільнення загоєння ран. Як наслідок розпаду білкового матриксу кісток і гіпокальциємії розвивається остеопороз.
4. Вплив на жировий обмін
5. Перерозподіл підшкірної жирової клітковини за кушингоїдним типом здійснюється внаслідок того, що в тканинах кінцівок переважає ліполіз, а в тканинах грудей, шиї, обличчі, плечового поясу - ліпогенез.Вплив на серцево-судинну систему
Глюкокортикоїди підвищують чутливість адренорецепторів до катехоламінів, підсилюють пресорну дію ангіотензину-II. Зменшують проникність капілярів, підтримують нормальний тонус артеріол, скоротливість міокарда. Недостатність кори надниркових залоз характеризується низьким серцевим викидом, розширенням артеріол, слабкою реакцією на адреналін. У поєднанні з гіповолемією, викликаною дефіцитом мінералокортикоїдів, ці зміни можуть привести до судинного колапсу.
6. Протизапальна дія
Протизапальна дія глюкокортикоїдів обумовлена багатьма чинниками, провідним з яких є пригнічення активності фосфоліпази А2. Глюкокортикоїди діють опосередковано: збільшують експресію генів, що кодують синтез ліпокортинів (анексинів), індукують продукцію цих білків, один з яких - ліпомодулін - інгібує активність фосфолі-пази А2. Пригнічення цього ферменту призводить до пригнічення вивільненя арахідонової кислоти та гальмування утворення декількох медіаторів запалення -простагландинів, лейкотриєнів, тромбоксану, чинника активації тромбоцитів та ін. Крім того, глюкокортикоїди зменшують експресію гену, що кодує синтез ЦОГ-2, додатково блокуючи утворення прозапальних простагландинів.
Глюкокортикоїди покращують мікроциркуляцію в осередку запалення, викликають вазоконстрикцію капілярів, зменшують ексудацію рідини. Стабілізують клітинні мембрани, в т. ч. мембрани лізосом, запобігаючи виходу лізосомальних ферментів і знижуючи їх концентрацію в місці запалення.
Таким чином, глюкокортикоїди впливають на альтеративну та ексудативну фази запалення, перешкоджають поширенню запального процесу.
Обмеження міграції моноцитів в осередок запалення та гальмування проліферації фібробластів обумовлюють антипроліферативну дію.
Глюкокортикоїди пригнічують утворення мукополісахаридів, обмежуючи тим самим зв'язування води та білків плазми в осередку ревматичного запалення. Пригнічують активність колагенази, перешкоджаючи деструкції хрящів і кісток при ревматоїдному артриті.
7. Імуномодулююча та протиалергічна дія
Глюкокортикоїди пригнічують проліферацію лімфоїдної тканини та клітинний імунітет, що лежить в основі їх застосування при трансплантації органів і тканин. Глю-кокортикоїди гальмують утворення та порушують кінетику Т-лімфоцитів (більше Т-хелперів, ніж Т-супресорів), знижують їх цитотоксичну активність. В-лімфоцити стійкіші до дії глюкокортикоїдів, але введення високих доз метилпреднізолона веде до зниження концентрації імуноглобулінів, що пов'язано з початковим посиленням їх катаболізму та подальшим гальмуванням синтезу. В той самий час у хворих з імунодефіцитом вони знижують супресорну активність лімфоцитів, відновлюючи тим самим рівень імуноглобулінів. Глюкокортикоїди перешкоджають взаємодії імуноглобулінів з тучними клітинами, макрофагами, інгібуючи вивільнення з них біологічно активних речовин.Останніми роками виявлена здатність глюкокортикоїдів впливати на систему цитокінів, синтез яких моноцитами та макрофагами має важливе значення для імуно-регуляції та розвитку запалення. Глюкокортикоїди пригнічують вироблення так званих «прозапальних» цитокінів (інтерлейкіни 1, 6 та 8, чинник некрозу пухлин), які беруть участь у механізмах імунної відповіді, впливаючи на Т-клітинне розпізнавання антигенів (Т-клітками). Цим цитокінам відводять велику роль у патогенезі ревматичних захворювань, бактерійного менінгіту.
8. Вплив на систему крові
Глюкокортикоїди викликають лімфоцитопенію, моноцитопенію та еозинопенію. В той самий час вони стимулюють утворення еритроцитів і тромбоцитів.
При інтерпретації аналізу крові слід враховувати, що після прийому навіть однієї дози глюкокортикоїдів відзначається зниження рівня лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів з одночасним розвитком нейтрофільного лейкоцитозу та, можливо, невеликим зрушенням формули ліворуч. Максимум змін у крові відбувається через 46 год, відновлення початкового стану - через 24 год. Після завершення тривалого курсу глюкокортикоїдної терапії зміни зберігаються впродовж 1 -4 тижнів.
9. Вплив на ендокринну систему
Відзначається пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, обумовлене механізмом негативного зворотнього зв'язку. Глюкокортикоїди викликають зниження вироблення статевих гормонів, яке є наслідком прямого інгібування їх синтезу та зменшення продукції лютеїнізуючого гормону гіпофізу. Зменшення рівня статевих гормонів розглядається як один з чинників розвитку глюкокортикоїдного остеопорозу.
Загальні показання до призначення глюкокортикоїдів
Існує три різні види глюкокортикоїдної терапії.
1. Замісна терапія
Вживання глюкокортикоїдів при наднирковій недостатності, коли використовують фізіологічні дози глюкокортикоїдів. Для замісної терапії хронічної надниркової недостатності глюкокортикоїди можуть застосовуватися протягом усього життя. При цьому кортизон або гідрокортизон вводяться з урахуванням циркадного ритму -2/3 дози вранці і 1/3 увечері. Інші глюкокортикоїди приймають один раз на день вранці.
2. Супресивна терапія
Вживання глюкокортикоїдів при адреногенітальному синдромі у фармакологічних (супрафізиологічних) дозах, що веде до пригнічення секреції адренокортикотроп-ного гормону та подальшого зниження гіперсекреції андрогенів корою надниркових залоз. У цьому випадку тільки 1/3 добової дози кортизону або гідрокортизону дається вранці, а 2/3 дози ввечері. Іншим варіантом є призначення глюкокортикоїдів рівними дозами 3 рази на день.3. Фармакодинамічна терапія
Найбільш частий варіант використання глюкокортикоїдів у фармакологічних дозах. Фармакодинамічна терапія розподіляється на системну та місцеву. При системній терапії глюкокортикоїди призначають з розрахунку на їх протизапальну, протиалер-гічну, імуносупресивну, протишокову та протиблювотну дії. При більшості захворювань вони викликають симптоматичне поліпшення та не впливають на першопричину захворювання, тобто лікування цими препаратами не є етіотропним.
При проведенні системної фармакодинамічної терапії
можуть бути використані різні шляхи введення та режими дозування
глюкокортикоїдів залежно від стану хворого (табл. 2.47).Показання в терапевтичній клініці
1. Ревматичні захворювання
Глюкокортикоїди в ревматології є найбільш ефективними й універсальними протизапальними препаратами, що мають виражену імуномодулюючу активність. Завдяки цьому досягнуто прогресу у лікуванні більшості ревматичних захворювань, перш за все, системного червоного вовчаку. При системній склеродермії, системних васкулітах, ревматичній поліміалгії, дерматоміозиті, поліміозиті, гігантоклітинному артеріїті вони є засобами першої лінії.
У хворих на системний червоний вовчак, залежно від
проявів захворювання та його перебігу, глюкокортикоїди можуть призначатися як
системно, так і місцево (табл.
2.48).
ристання.
Системна терапія:
- низькі дози;
- високі дози;
- альтернуюча терапія;
- пульс-терапія;
- поєднана (насамперед з цитостатиками). Локальна терапія:
- внутрішньосуставний, периартикулярний та інші шляхи введення. Місцева терапія (мазі, краплі, аерозоль).
Системне вживання глюкокортикоїдів - найбільш ефективний метод лікування ревматичних захворювань, що дозволяє істотно поліпшити прогноз і тривалість життя пацієнтів.
При ревматичних захворюваннях використовують глюкокортикоїди короткої дії -преднізолон і метилпреднізолон, після прийому яких активність АКТГ відновлюється через 24-36 год. Тривалий прийом триамцинолона та дексаметазону небажаний. Триамцинолон призводить до більш частого розвитку м'язової атрофії, схуднення, слабкості, ураження шлунково-кишкового тракту, а дексаметазон - до вираженогопригнічення функції кори надниркових залоз і значної затримки рідини в організмі. У лікуванні глюкокортикоїдами умовно виділяють 5 основних фаз:
- індукція глюкокортикоїдів короткої дії у дозі, що приблизно відповідає 1 мг/кг/доб преднізолону з 8-годинним інтервалом;
- консолідація: перехід на одноразовий прийом усієї дози у ранкові години;
- зниження: швидкість його залежить від дози, можливий перехід на альтерну-ючу терапію;
- підтримуюче лікування (мінімально ефективна доза препарату);
- профілактика ускладнень глюкокортикоїдної терапії (починається з фази
індукції).
Зазвичай доза глюкокортикоїдів варіює від 40 до 100 мг/доб (0,5-1,5 мг/кг/доб в перерахунку на преднізолон). Спочатку денну дозу препарату розподіляють на 3 прийоми, потім переходять на одноразовий прийом у ранкові години. У табл. 2.49 представлені основні показання до системного застосування глюкокортикоїдів при
ревматичних захворюваннях.
2. Підбір початкової дози глюкокортикоїдів, тривалість терапії, темпів її зниження слід проводити не емпірично, але орієнтуючись на стандартизовані клінико-лабора-торні параметри активності захворювання.Бронхіальна астма
Ефект глюкокортикоїдів обумовлений двома чинниками: пригніченням в бронхах алергічного запалення та підвищенням чутливості бета-2-рецепторів бронхів до симпатомиметиків і катехоламінів.
При загостренні бронхіальної астми на будь-якому ступені лікування рекомендується призначати «рятівний» курс глюкокортикоїдів перорально.
Показання до нього:
- прогресивне погіршення стану хворого та зниження об'єму форсованого видиху за 1 секунду;
- зниження об'єму форсованого видиху за 1 секунду нижче 60 % від норми;
- порушення сну, викликане бронхіальною астмою;
- збереження ранкових симптомів протягом дня;
- зниження ефективності інгаляційних бронхолітиків;
- необхідність введення бета-2-стимуляторів за допомогою стаціонарного інгалятора або ін'єкцій.
Схема проведення «рятівного» курсу: 30-60 мг/доб преднізолону (або еквівалентна доза іншого препарату) у вигляді одноразового прийому протягом 2 днів, в наступні дні при стабілізації стану - зниження дози та відміна. Дітям - 1-2 мг/кг протягом 15 днів, не знижуючи дозу.
Необхідно враховувати наступні особливості вживання глюкокортикоїдів у хворих на бронхіальну астму:
- При важкому нападі їх слід застосовувати якомога раніше, оскільки вони запобігають раптовій смерті, знижують ймовірність рецидиву.
- При важкому нападі необхідно вводити в/в швидкодіючий глюкокортикоїд (преднізолону фосфат, гідрокортизону гемісукцинату та інші). Якщо немає можливості парентерального введення, хворий повинен прийняти глюкокорти-коїд перорально.
- Ефект глюкокортикоїдів відзначається лише через 1 -2 год після в/в введення. Тому необхідно комбінувати глюкокортикоїди з бета2-стимуляторами та/або амінофіліном (еуфіліном).
- Інгаляційні глюкокортикоїди (беклометазона дипропіонат та інші) є засобом профілактики нападів бронхіальної астми, вони сприяють зниженню дози системних глюкокортикоїдів або взагалі дозволяють обійтися без їх призначення. При загостренні бронхіальної астми перед призначенням інгаляційного глюкокортикоїду можна провести короткий (5-7 днів) курс глюкокортикоїдів перорально.
3. Запальні захворювання товстої кишки
Глюкокортикоїди застосовуються у вигляді коротких курсів для індукції ремісії. При неспецифічному виразковому коліті, особливо при локалізації у дистальному відділі, глюкокортикоїди застосовують як препарати першої лінії у вигляді свічок абоклізм (гідрокортизон, преднізолон).
При середньо-важкій і важкій формах неспецифічного виразкового коліту і хворобі Крона преднізолон (преднізон) застосовують перорально (40-60 мг/день). Парентеральний глюкокортикоїди вводять стаціонарним хворим з тяжкою формою протягом 7-10 днів (40-60 мг/день). Після відновлення нормального харчування хворих переводять на преднізолон перорально з подальшою поступовою відміною. У будь-якому випадку слід прагнути до якомога коротших курсів глюкокортикоїдів.
Для зменшення системної дії застосовують спеціальні ефіри преднізолону (мета-сульфобензоат) або нові препарати (беклометазона дипропіонат, тиксокортола півалат, будезонід). Перспективним є вживання будезоніда у вигляді спеціальної оральної лікарської форми з контрольованим вивільненням у товстому кишківнику. При хворобі Крона будезонід по ефективності дорівнює преднізолону, але перевершує його по пере-носимості та у меншій мірі пригнічує гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему. Враховуючи, що ефект від лікування розвивається повільно (максимум через 4-8 тижнів), будезонід рекомендовано застосовувати тривало для підтримки стійкої ремісії.
Похожие статьи
М І Яблучанський - Факультет як факультет
М І Яблучанський - Клінічна фармакологія