М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 35

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Механізми резистентності бактерій до тетрацикліну

Стійкість мікроорганізмів до тетрацикліну in vitro розвивається повільно, за ти­пом пеніциліну. Резистентність до одного супроводжується перехресною стійкістю до іншого тетрацикліну, що пояснюється близькістю їх хімічної будови і механізму дії. Практично не виявляються штами мікроорганізмів, що зберегли чутливість до одного з тетрациклінів при розвитку стійкості до іншого. У резистентних до тетрацикліну штамів нерідко відзначається стійкість до левоміцетину. Найчастіше стійкі до тетра­цикліну штами виявляються серед стафілококів і збудників шлунково-кишкових інфекцій; так наприклад, у хворих на хронічну дизентерію стійкі штами виділяються в 2 рази частіше, ніж у хворих на гостру дизентерію. Також спостерігається збільшення числа штамів гемолітичних стрептококів і пневмококів стійких до тетрацикліну, який, проте, зберігає високу чутливість до пеніциліну й еритроміцину.

Виникнення стійкості до тетрацикліну не завжди знаходиться в прямій залеж­ності від тривалості лікування і дози препарату, що вживається. Не дивлячись на частіше виявлення стійких штамів у хворих, що тривало лікувалися, встановити без­посередню залежність між інтенсивністю застосування тетрацикліну і частотою виді­лення резистентних бактерій не завжди вдається.Основним шляхом запобігання розповсюдженню тетрациклін-стійких штамів мікроорганізмів є використання для лікування поєднань антибіотиків з різним меха­нізмом антимікробної дії. Синергідними найчастіше є комбінації тетрацикліну з олеандоміцином, еритроміцином. Відносно ряду збудників встановлено посилення антибактеріального ефекту при поєднанні тетрацикліну зі стрептоміцином. Слід враховувати, що результати, отримані при вивченні комбінацій тетрацикліну з іншими антибіотиками in vitro, не завжди підтверджуються в клініці. Поєднання тетрацикліну з пеніциліном з чітким антагонізмом in vitro виявляються іноді синергідними в умовах організму хворого.

 

Показання

-       Хламідійні інфекції (пситакоз, трахома, уретрит, простатит, цервіцит).

-       Мікоплазмені інфекції. Бореліози (хвороба Лайма, зворотний тиф).

-       Рикетсіози (Ку-лихоманка, плямиста лихоманка Скелястих гір, висипний тиф).

-       Бактерійні зоонози: бруцельоз, лептоспіроз, сибірська виразка, чума, туляре­мія (у двох останніх випадках - у поєднанні зі стрептоміцином або гента-міцином).

-       Інфекції дихальних шляхів: загострення хронічного бронхіту, позалікарняна пневмонія.

-       Кишкові інфекції: холера, ієрсиніоз.

-       Гінекологічні інфекції: аднексит, сальпінгоофорит (при важкому перебігу - у поєднанні з бета-лактамами, аміноглікозидами, метронідазолом).

-       Вугровий сип. Рожеві вугрі.

-       Ранова інфекція після укусів тварин.

-       Інфекції, що передаються статевим шляхом: сифіліс (при алергії до пеніци­ліну), пахова гранульома, венерична лімфогранульома.

-       Інфекції очей.

-       Актиномікоз.

-       Бацилярний ангіоматоз.

-       Ерадикація H.pylori при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки (тетрациклін у поєднанні з антисекреторними лікарськими засобами, вісмуту субцитратом і іншими антимікробними препаратами).

-       Профілактика тропічної малярії.

Правила призначення та режими дозування тетрациклінів зведені в табл. 2.53. Протипоказання

-       Вік до 8 років (доксициклін дозволений дітям до 8 років для профілактики сибірської виразки).

-       Вагітність.

-       Годування грудьми.

Важка патологія печінки.
Побічні дії

Шлунково-кишковий тракт: біль або дискомфорт у животі, нудота, блювота, діарея.

Центральна нервова система: запаморочення, нестійкість; підвищення внутрішньочерепного тиску при тривалому прийомі (синдром псевдопухлини мозку).

Печінка: гепатотоксичність аж до розвитку жирової дистрофії або некрозу печін­ки. Чинники ризику: початкові порушення функції печінки, вагітність, швидке внутрішньовенне введення, ниркова недостатність.

Кістки: порушення утворення кісткової тканини, уповільнення лінійного зростання кісток (у дітей).

Зуби: дісколорація (жовте або сіро-коричневе фарбування), дефекти емалі.

Метаболічні порушення: порушення білкового обміну з перевагою катаболізму, наростання азотемії у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Фотосенсибілізація: сип і дерматит під впливом сонячного світла, причому ура­ження шкіри нерідко поєднується з поразкою нігтів.Алергічні реакції (перехресні до всього тетрацикліну): сип, кропив'янка, набряк Квінке, анафілактичний шок.

Місцеві реакції: тромбофлебіт (при внутрішньовенному введенні).

Інші: глосит, що супроводжується гіпертрофією сосочків і почорнінням язика; езофагит, ерозії стравоходу (частіше при прийомі капсул); панкреатит; пригнічення нормальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту і піхви, суперінфекція, яка вклю­чає орофарінгеальний, кишковий і вагинальний кандидоз, рідше C.difficile-асоцийо-ваний коліт.

 

Заходи контролю при застосуванні тетрацикліну

Пероральні препарати тетрацикліну необхідно приймати стоячи і запивати пов­ним стаканом води з метою профілактики пошкодження стравоходу (езофагит, вираз­ка) і роздратування слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

Тетрациклін слід обов'язково приймати натщесерце - за 1 год до або через 2 год після прийому їжі.

За винятком доксицикліну, тетрацикліни не повинні призначатися особам зі зни­женою функцією нирок, оскільки вони можуть погіршити їх стан. Тетрациклін може також негативно впливати на печінку, особливо при внутрішньовенних ін'єкціях осо­бам з пониженою функцією нирок і печінки.

Парентеральні лікарські форми слід використовувати лише в випадках, коли не­можливий прийом пероральних препаратів, оскільки є повідомлення про запалення і тромбоз вен.

Лікарські форми тетрацикліну для місцевого застосування (мазі) не показують значної ефективності за винятком деяких інфекційних захворювань очей і шкіри. Існу­ють два види очних препаратів - краплі та мазь.

 

Попередження

Алергія. Перехресна до всіх тетрациклінових препаратів.

Вагітність. Застосування тетрациклінів при вагітності не рекомендується, оскільки вони проходять через плаценту і можуть викликати важкі порушення розвит­ку кісткової тканини.

Годування грудьми. Тетрацикліни проникають в грудне молоко та можуть нега­тивно впливати на розвиток кісток і зубів дитини, що знаходиться на грудному виго­довуванні.

Педіатрія. Не можна призначати тетрациклін під час зростання і утворення зу­бів - протягом другої половини вагітності й у віці до 8 років (за винятком випадків відсутності безпечнішої альтернативи), оскільки вони можуть викликати уповіль­нення зростання кісток, незворотну зміну кольору зубів (на жовто-сіро-коричневий), гіпоплазію емалі. Є повідомлення про вибухання тім'ячка у маленьких дітей, що отри­мували великі дози тетрацикліну.Порушення функції нирок. Тетрациклін протипоказаний при нирковій недостат­ності. Доксициклін може використовуватися у пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки у них основним шляхом його екскреції є шлунково-кишковий тракт.

Порушення функції печінки. Тетрациклін протипоказаний при важких порушен­нях функції печінки у зв'язку з ризиком гепатотоксичності.

 

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

При прийомі тетрацикліну всередину одночасно з антацидами, що містять каль­цій, алюміній і магній, з натрію гідрокарбонатом і холестираміном, може знижуватися їх біодоступність унаслідок утворення не всмоктуваних комплексів і підвищення рН шлункового вмісту. Між прийомами перерахованих препаратів і тетрацикліну необхід­но дотримувати інтервали 1 -3 год.

Не рекомендується поєднувати тетрациклін з препаратами заліза, оскільки при цьому може порушуватися всмоктування і тих, і інших.

Карбамазепін, фенітоїн і барбітурати підсилюють печінковий метаболізм докси-цикліну і зменшують його концентрацію в крові, що може вимагати корекції дози да­ного препарату або заміни на тетрациклін.

При поєднанні з тетрацикліном можливе ослаблення ефекту пероральних контрацептивів, що містять естрогени.

Тетрацикліни можуть підсилювати дію непрямих антикоагулянтів унаслідок інгібування їх метаболізму в печінці, що вимагає ретельного контролю протромбі-нового часу.

Є повідомлення про те, що при поєднанні тетрацикліну з препаратами вітаміну А зростає ризик синдрому псевдопухлини мозку.

 

Тести для контролю

1.        Хворий 24 р. скаржиться на біль і зниження об'єму в колінних суглобах, підвищення t тіла до 38°С, загальну слабкість. Хворіє біля 3-х тижнів. Об'єктивно: колінни суглоби набрякові, гіперемовані, рухи різко обмежені. Ан. крові: Нв - 110 г/л, Л. - 9,8109/л, ШОЕ - 30 мм/год. Ан. сечі - рН - 1018, Л. - 10-12 в п/зр. В сироватці крові: хламідійні антитіла 1:32. Для етіотропного лікування хворого Ви рекомендуєте:

 

A.  Цефалоспорини.

B.  Тетрацикліни.

C.  Пеніциліни.

D.  Бісептол.

E.   Нітрофуранові.

2.        Хворий 27 р. страждає на виразкову хворобу з локалізацією виразки в дванадцятипалій кишці протягом 12 років. Теперішнє погіршення стану спостерігається 2 тижня. Оберіть патогенетично обґрунтовану схему терапії:

 

A.  Тетрациклін+амоксіцілін+кларітроміцин+вісмута сукцінат.

B.   Вісмута сукцінат+метронідазол.

C.   Фамотидин+ метронідазол.Омепразол+оксацілін.

D.  Фамотидин+амоксіцілін+кларитроміцин.

3. У хворого 32 р. з позалікарняною пневмонією хламідійної етіології відсутній ефект на прийом амоксициліна. Який альтернативний антибактеріальний препарат слід призначити пацієнту?

A.  Ципрофлоксацин.

B.  Пеніцилін.

C.  Доксициклін.

Гентамицін.J01C. БЕТА-ЛАКТАМНІ АНТИБІОТИКИ, ПЕНІЦИЛІНИ

 

Пеніциліни - група антимікробних препаратів природного та напівсинтетичного походження, об'єднана наявністю в структурі 6-амінопеніциланової кислоти, яка скла­дається з бета-лактамного і тіазолідинового кілець.

 

Історична довідка

Пеніцилін (ПЦЛ) - перший антибіотик, виділений у 1928 р. О. Флемінгом з гри­бу Penicillium notatum. У 1940-1941 рр. англійський бактеріолог Х. Флорі, а також біохіміки Е. Чейн і Н. Хітлі працювали над виділенням і промисловим виробництвом ПЦЛ спочатку в Англії, потім у США. Вперше вони використали ПЦЛ для лікування бактеріальних інфекцій у 1941 р. У 1945 р. Флемінгу, Флорі та Чейну була присуджена Нобелівська премія з фізіології і медицини «за відкриття ПЦЛ і його цілющої дії при різних інфекційних хворобах». У колишньому СРСР перші зразки ПЦЛ отримали мікробіологи З. В. Ермольева і Т. І. Балезіна в 1942 р. Створений ними Крустозін був отриманий з штаму гриба Penicillium crustosum і врятував життя багатьох бійців Радянської Армії під час Другої світової війни. Перший інгібітор бета-лактамаз - кла-вуланова кислота - отриманий з культури Streptomyces clavuligeris тільки на початку 70-х років ХХ сторіччя.

 

Класифікації ПЦЛ

АТС класифікація

J: ПРОТИМІКРОБНІ ЗАСОБИ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ВИКОРИСТАННЯ J01 Антибактеріальні засоби для системного використання J01C Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни J01CA Пеніциліни широкого спектру дії

J01CA04 Амоксицилін

J01CE Пеніциліни, які чутливі до дії бета-лактамаз

J01CE01 Бензилпеніцилін J01CE08 Бензатин бензілпеніцилін

J01CR Комбінації ПЦЛів, зокрема з інгібіторами бета-лактамаз

J01CR01 Ампіцилін і інгібітор ферменту J01CR02 Амоксицилін і інгібітор ферменту J01CR03 Тикарцилін і інгібітор ферменту J01CR05 Піперацилін і інгібітор ферменту

Інші класифікації ПЦЛ

Як лікарські препарати використовуються різні солі бензилпеніциліну, які мають неоднакову розчинність у воді. Добре розчинні солі (натрієва і калієва) є препаратами короткої дії, а погано розчинні (новокаїнова сіль і біциліни) -препаратами тривалої дії.Останніми роками в практику впроваджені препарати ПЦЛ, що отримуються напівсинтетичним шляхом, так звані напівсинтетичні ПЦЛ.

Природні та напівсинтетичні ПЦЛ

I.  Природні (біосинтетичні) ПЦЛ:

-   Для парентерального введення (руйнуються в кислому середовищі шлунка): п Нетривалої дії:

       бензилпеніциліну натрієва сіль (Пеніцилін G);

       бензилпеніциліну калієва сіль. ° Тривалої дії:

       бензилпеніциліну новокаїнова сіль (бензилпеніцилін прокаїн);

       біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін);

•   біцилін-3 (бензатина бензилпеніцилін+бензилпеніцилін натрію+бен-зилпеніцилін новокаїнової солі);

       біцилін-5 (бензилпеніцилін прокаїн + бензатин бензилпеніцилін).

 

-      Для ентерального введення (кислотостійкі): п феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V).

II.   Напівсинтетичні ПЦЛ:

-      Антистафілококові пеніциліназорезистентні ПЦЛ: п оксацилін;

° клоксацилін; п диклоксацилін; п флуклоксацилін; п нафцилін; ° метацилін.

-      Широкого спектру дії:

° амінопеніциліни - ампіцилін і його похідні (амоксицилін, полу-, бак- і талампіцилін та ін.).

-      Антисинєгнойні:

п карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тікарцилін);

п урєїдопеніциліни (азлоцилін,  піперацилін,  апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін).

-      Амідопеніциліни:

° мецилінам (амідіноцилін і його похідні).

-      Комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз (інгібіторозахищені): ° амоксицилін/клавуланат;

° ампіцилін/сульбактам; ° тикарцилін/клавуланат; п піперацилін/тазобактам.I. Природні ПЦЛ

Солі бензилпеніциліну (калієва, натрієва) мають однаковий спектр протимікроб­ної дії, який обмежується переважно грампозитивною мікрофлорою; вводяться тільки парентерально внаслідок руйнування в шлунку під впливом соляної кислоти; до них швидко розвивається антибіотикорезистентність внаслідок їх нестійкості до дії бакте­ріальних бета-лактамаз.

Бензилпеніциліна натрієва сіль вводиться в/м, в/в, у порожнини, калієва сіль -переважно в/м. Калієва сіль бензилпеніциліну містить багато калію, її не рекоменду­ється застосовувати у хворих з нирковою недостатністю. Солі бензилпеніциліну добре проникають в органи, тканини та рідини організму, за виключенням тканин ока, прос­тати і ліквору в нормальних фізіологічних умовах (але при запаленні оболонок мозку долають гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) і проникають у ліквор). Бензилпеніциліни швидко всмоктуються з місця внутрішньом'язового введення і досягають максималь­ної концентрації препарату в крові через 30-60 хв, але концентрація, що діє, у плазмі зберігається недовго, у зв'язку з чим кратність ін'єкцій складає 6-8 р/добу. Це призве­ло до застосування в медичній практиці погано розчинних солей бензилпеніциліну: бензилпеніцилін новокаїнової солі (бензилпеніциліну прокаїн) і бензатину бензил­пеніциліну (біцилін-1), а також комбінованих препаратів на їх основі (біциліни-3, 5).

Пролонговані форми бензилпеніциліну, або депо-пеніциліни (біциліни-1, 3, 5) утворюють з водою суспензії, які можна вводити тільки внутрішньом'язово, оскільки вони руйнуються в кислому середовищі шлунка. Вони поволі всмоктуються з місця введення, створюючи депо в м'язовій тканині. Це дозволяє підтримувати концентра­цію антибіотика в крові значний час і скоротити, таким чином, частоту введення пре­парату. Бензилпеніциліну новокаїнова сіль вводиться тільки внутрішньом'язово, внутрішньовенне й ендолюмбальне введення забороняються. Максимальна концен­трація бензилпеніциліну новокаїнової солі в крові після внутрішньом'язового введен­ня спостерігається через 30-60 хв, кратність введення 1-2 р/добу. Біцилін-1 вводять 1 раз на тиждень або 2 рази на місяць (залежно від дози), біцилін-5 - 1 раз у 2-3 тижні. Пролонговані ПЦЛ повністю дифундують у рідину і дуже слабко в тканини, тому не створюють високої концентрації у вогнищі запалення і застосовуються переважно для доліковування сифілісу (окрім нейросифілісу) і профілактики ревматизму, скарлатини.

Феноксиметилпеніцилін кислотостійкий, призначається всередину. При прийомі всередину швидко всмоктується в лужному середовищі тонкої кишки. Терапевтична концентрація в крові створюється через 30 хв і зберігається протягом 3-6 год. Період напіввиведення з плазми - 30-45 хв. На 60-80 % зв'язується білками плазми. Високі концентрації реєструються в нирках, менші - в печінці, шкірі, стінці тонкої кишки. Проходить через плацентарний бар'єр, у невеликій кількості виявляється в грудному молоці. Метаболізується в печінці (30-35 %). У новонароджених, немолодих людей і при нирковій недостатності період напіввиведення подовжується.Ступінь зв'язування з білками плазми для різних природних ПЦЛ коливається в невеликих межах і в середньому складає 40-60 %. Всі природні ПЦЛ у невеликій кіль­кості проникають через плацентарний бар'єр і грудне молоко, виводяться переважно нирками в незміненому вигляді (50-70 %) і мала частка у вигляді метаболітів.

II. Напівсинтетичні ПЦЛ

Напівсинтетичні ПЦЛ отримують шляхом хімічної модифікації, приєднуючи різ­ні радикали до молекули 6-амінопеніциланової кислоти. Унаслідок такої модифікації з'являється стійкість до дії бета-лактамаз, кислотостійкість, ефективність при призна­ченні всередину та розширення спектру дії.

Серед антистафілококових пеніциліназорезістентних ПЦЛ основним препаратом є оксацилін. Інші препарати цієї групи в Україні не зареєстровані. Після прийому всередину швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Стійкий в слабокислому середовищі. Зв'язування з білками плазми крові складає 93 %. Максимальна концентрація після в/м введення досягається через 1 -2 год і швид­ко зменшується через 4 год. При парентеральному введенні в крові досягаються вищі концентрації, ніж при прийомі всередину. Не проникає через непошкоджений ГЕБ, проникає через плацентарний бар'єр, виявляється в грудному молоці. Близько 20-30 % після прийому всередину і більше 40 % після в/м введення швидко виводиться з сечею.

Амінопеніциліни - кислотостійкі препарати, тому їх призначають per os. Натріє­ву сіль ампіциліну вводять внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Амоксицилін є по­хідним ампіциліну, близьким до нього за спектром активності. Має кращі фармако-кінетичні показники: при прийомі всередину всмоктується в 2,5 рази краще, біодо-ступність (95 %) не залежить від прийому їжі, дає вищі та стабільніші концентрації в крові, діарея виникає значно рідше, ніж при лікуванні ампіциліном. У нижніх відділах травного тракту концентрація препарату низька, у зв'язку з чим він не застосовується при кишкових інфекціях.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія