М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 4

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Частина препарату, що потрапляє до кровоносної системи при його введенні в організм, і називається біодоступністю. Очевидно, що при внутрішньовенному введенні вона дорівнює 100 %, при інших введеннях - завжди нижче 100 %.

Біодоступність лікарського препарату є функцією багатьох змінних, а не тільки шляху введення. На неї, окрім шляху введення, впливають індивідуальні особливості організму; стан систем, що забезпечують, зрештою, його надходження до місця очіку­ваної дії; а також самі його особливості, що стосується лікарської форми, її складу, технології виробництва, ін.

Допоміжні речовини, що входять до складу лікарського препарату, є індиферент­ними і не надають фармакологічної дії, але можуть впливати на його біодоступність. Таке ж значення мають характер і склад його покриття.

У зв'язку з цим вводяться поняття абсолютної і відносної доступності лікар­ського препарату. Абсолютна біодоступність - величина, що характеризує частину поглиненого препарату при позасудинному введенні по відношенню до його кількості після внутрішньовенного введення препарату, а відносна - це величина, що визначає відносний ступінь всмоктування лікарської речовини з досліджуваного препарату по відношенню до всмоктування препарату порівняння.

Відносна біодоступність лікарського препарату має практичне значення, оскіль­ки препарати різних виробників, що містять одну і ту саму лікарську речовину, істот­но розрізняються за своєю ефективністю, частотою і вираженістю побічних ефектів.

Для порівняння препаратів різних виробників введено поняття біоеквівалент-ності (схожої біодоступності).

Біоеквівалентність - це величина, що характеризує співвідношення ефектив­ності різних лікарських препаратів, що містять одну речовину в одній фазі.

Лікарські препарати називають біоеквівалентними тоді і тільки тоді, коли вони забезпечують однакову концентрацію діючої речовини у крові і тканинах організму.В оцінці біоеквівалентних лікарських препаратів орієнтуються на максимуми їх концентрацій у крові, часи досягнення максимальної концентрації і площі під кри­вими зміни концентрації у крові.

Виділяють також хімічну еквівалентність, під якою розуміють збіг у різних пре­паратів не тільки хімічної формули лікарських речовин, але і збіг хімічної ізометрії їх молекул або, іншими словами, просторової конфігурації атомів у молекулах.1.4. КЛІНІЧНА ФАРМАКОДИНАМІКА

 

Клінічна фармакодинаміка вивчає механізми та клінічні ефекти дії лікарських препаратів у їх взаємодії.

 

1.4.1. КЛІНІЧНА ОЦІНКА ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Клінічна оцінка дії лікарських препаратів є природним атрибутом лікувально-діагностичного процесу і фактично здійснюється або повинна здійснюватися у кож­ного пацієнта. Нею визначається і контролюється весь лікувальний процес, а тому вона виконується відповідно до загальних принципів терапії.

Головні детермінанти клінічної оцінки дії лікарських препаратів:

-       якість і тривалість життя пацієнта;

-       ефективність контролю функцій, в які здійснюється втручання;

-       зміни в розвитку та результати патологічного процесу або клінічних синдро­мів, з приводу яких здійснюється втручання;

-       побічні реакції і їх ступінь.

У клінічній оцінці дії лікарського препарату використовується вся можлива без­ліч показників, у сукупності тих, що характеризують не тільки особливості перебігу патологічного процесу у пацієнта і зміни його рівня здоров'я в цілому, але і таких, що відображають його фармакодинаміку. При цьому до їх числа в обов'язковому порядку включаються об'єктивні показники, прямо пов'язані з фармакодинамікою лікарського препарату.

 

1.4.2. МЕХАНІЗМИ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Дія більшості лікарських препаратів реалізується на клітинному рівні. Вона полягає не в наданні клітинам нових функцій, що неможливо, але у зміні швидкості протікання пов'язаних з їх функціями метаболічних шляхів і породжуваних ними фі­зіологічних реакцій. Пригноблення і активація функцій клітин реалізується на тканин­ному, органному й організменному рівнях. Дія здійснюється через специфічні рецеп­тори, ферменти, зміну властивостей мембран і речовину клітин.

Специфічні рецептори є макромолекули, вибірково чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія лікарського препарату з рецептором обумовлює біохімічні та фі­зіологічні зміни організму, які і є суттю його фармакодинаміки.

Лікарські препарати, що активують рецептори або підвищують їх функціональну активність, називаються агоністами, а ті, що пригнічують і знижують - антагоністами. Розрізняють конкурентний і неконкурентний антагонізм. У першому випадку лікар­ський препарат конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця скріплення в специфічних рецепторах.Рецептори класифікують за чутливістю до природних медіаторів і їх антагоніс­тів: холінергічні, адренергічні, допамінергічні, серотонінові, опіоїдні, ін. Холінергічні, у свою чергу, класифікують на М- і Н-холінергічні, Н-хінергічні - на H1- і Н2-гіста-мінні. Одні і ті самі рецептори на різних рівнях ієрархічної організації нервової систе­ми при взаємодії з лікарським препаратом надають різну дію, тому, наприклад, виділя­ються гангліонарні Н-холінорецептори і Н-холінорецептори поперечно смугастої мускулатури. Адренергічні рецептори, у свою чергу, класифікують на альфа-1-, альфа-2-, бета-1-, бета-2-адренорецептори.

Активність ферментів під дією одних лікарських препаратів підвищується, а інших - пригноблюється. Так, фазостигмін і неостигмін пригнічують активність холі-нестерази, що руйнує ацетилхолін, чим показують ефекти, характерні збудженню парасимпатичної ланки нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази, що пригнічу­ють руйнування адреналіну, підвищують активність симпатичної нервової системи.

Зміна фізико-хімічних властивостей мембран клітин приводить до зміни потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал, що виявля­ється змінами їх функціонального стану. Так само діють деякі антиаритмічні та проти-судомні лікарські препарати, ін.

Пряма дія на речовину кліток можливо на рівні їх молекул або іонів. Прикла­дами є нейтралізація соляної кислоти антацидними лікарськими препаратами і скріп­лення іонів свинцю в клітинах етілендіамінтетрауксусною кислотою.

 

1.4.3. ДОЗУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Фармакологічна дія лікарських препаратів і його клінічні ефекти є функцією багатьох змінних, найбільш важливою серед яких виступає їх разова доза. Кінець кін­цем, доза лікарського препарату визначається ефективністю лікування та його безпе­кою для пацієнта.

Передозування лікарського препарату може викликати побічні реакції, але у бага­тьох пацієнтів середні терапевтичні дози виявляються недостатніми для досягнення необхідного клінічного ефекту.

Індивідуальна чутливість до лікарського препарату визначається віком і статтю пацієнта, масою його тіла, швидкістю метаболізму; станом кровообігу, особливостями та фазовим розвитком патологічного процесу, його ускладненнями; травного тракту, печінки, нирок; лікарською формою, складом і шляхом введення лікарського препа­рату; іншими лікарськими препаратами, які він використовує і їх взаємодією, ін.

Клінічні та побічні ефекти пов'язані з накопиченням (кумуляцією) лікарського препарату в організмі. Особливо це стосується лікарських препаратів з пролонго­ваною дією.

З повторними введеннями лікарського препарату його клінічні й інші ефекти мо­жуть слабшати, а можуть посилюватися як у зв'язку з особливостями фармакокіне­тики і реакціями систем організму на нього, змінами чутливості організму пацієнта до препарату, так і у зв'язку зі зміною його клінічного стану в цілому. Найбільш типіч-ним є ослаблення з часом дії лікарського препарату, що отримало образну назву «зви -кання». Воно може бути обумовлене різними причинами, але найбільш частими є зни­ження всмоктування, прискорення біотрансформації і виведення, так само як і зни­ження чутливості рецепторів. Що стосується протимікробних препаратів, звикання є результатом розвитку стійкості мікроорганізмів. У всіх таких випадках доза лікарсь­кого препарату збільшується, але краще його замінити іншим препаратом.

При нирковій недостатності доза лікарського препарату коригується через розра­хунок кліренсу ендогенного креатиніну як гіпотетичного об'єму плазми крові, що повністю очищається від лікарського препарату за одиницю часу. У нормі він складає 80-120 мл/хв.

При введенні постійної підтримуючої дози лікарського препарату з одним інтер­валом дозування його рівноважна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 4-5 Т1/2. Це означає, що після початку лікування пацієнта при скаргах, що про­довжуються, на них слід реагувати через даний час або збільшенням дози, або приєд­нанням іншого лікарського препарату, або заміною іншим лікарським препаратом. Цей самий час потрібний на зникнення більшості побічних реакцій.

Викладене свідчить на користь стратегії, коли доза лікарського препарату у веде­нні пацієнта не є «застиглою», але змінюється відповідно до змін рівня його здоров'я.

Не можна забувати про психофізичний і соціальний портрет пацієнта, про су­спільну «ауру», що склалася навколо лікарського препарату. Формула Вотчала «поспі­шайте скористатися, поки не припинив діяти» як ніяка інша чітко відображає роль со­ціального в клінічній ефективності нового лікарського препарату.

 

1.4.4. ВИБІРКОВІСТЬ І ПОБІЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Притому, що конкретні лікарські препарати призначаються для лікування обмеже­ного числа станів (захворювань або синдромів), жоден з них не володіє абсолютною вибірковістю і може крім очікуваної позитивної дії надавати небажані побічні реакції.

Чим вища вибірковість дії лікарського препарату, тим він кращий, і навпаки. Вибірковість залежить від дози лікарського препарату і, починаючи з деякої величини, з її підвищенням падає.

У вибірковості і, значить, безпеці застосування лікарського препарату орієнту­ються на широту його терапевтичної дії.

За міру широти терапевтичної дії лікарського препарату береться терапевтичний індекс, який визначається як співвідношення його концентрацій у плазмі крові, що ви­кликають небажані (побічні) ефекти і надають терапевтичної дії. На практиці за терапевтичний індекс береться відношення доз лікарського препарату, при яких відпо­відно викликаються небажана і терапевтична дія.Зважаючи на існування в популяції осіб з підвищеною чутливістю до лікарського препарату, для попередження його токсичної дії необхідно не тільки враховувати особливості організму пацієнта, але і ситуацію, коли лікарський препарат не можна замінити іншим, призначати його можливо в низьких терапевтичних дозах.

 

1.4.5. КЛІНІЧНА ФАРМАКОДИНАМІКА В КЛІНІЧНІЙ ФАРМАКОГЕНЕТИЦІ

ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Індивідуальність реакцій на один і той самий лікарський препарат визначається генетичними чинниками, що детермінують конституцію, метаболічні шляхи, імунітет, фізіологічні і навіть психічні особливості людини.

Усвідомлення генетичної природи чутливості організму до лікарських препаратів послужило становленню та розвитку цілого напряму клінічній фармакології - клініч­ної фармакогенетики. Термін цей запропонований Фогелем ще в 1959 р. Саме на клінічну фармакогенетику покладені завдання розробки методів діагностики, ліку­вання та профілактики неадекватних реакцій організму на дію лікарських препаратів, зокрема, що стосується лікарської безпеки.

Ключова роль ферментів і ферментних систем у метаболічних шляхах, генний контроль синтезу ферментів і метаболічних шляхів, і, як наслідок, детерміновані му­таціями генів порушення структури і властивостей ферментів і метаболічних шляхів, що об'єднуються поняттями ферментопатій і порушень обміну речовин, пояснюють генетичну природу неадекватних реакцій людини і на лікарських препаратах.

Відповідно до генетично детермінованих особливостей ферментів, ферментних систем і метаболічних шляхів у цілому виділяють швидкий, проміжний і повільний типи метаболізму лікарських засобів. Так, метаболізм інгібіторів протонної помпи (ІПП) визначається варіабельністю гена CYP2C19 - одного з основних окислювачів ізоформа цитохрому Р450. Більшість європейців - «швидкі метаболізатори» (мутація в гені CYP2C19 відсутня) і «проміжні метаболізатори» (мутація в одному з алелей гена CYP2C19). Меншина метаболізаторов - «повільні метаболізатори» (мутація в обох алелях гена CYP2C19).

Повільні метаболізатори від швидких і проміжних відрізняються двократно ви­щою концентрацією і періодом напіввиведення ІПП в крові. Звідси витікає вища віро­гідність несприятливих реакцій лікарських препаратів у повільних метаболізаторів, і цьому чиннику необхідно приділяти першорядну увагу.

Ферментопатії, що виділяються, і порушення обміну речовин, що частково пред­ставляються нижче, в своїй більшості представлені генетично детермінованими «пові­льними метаболізаторами».

Атипова псевдохолінестераза - зміна амінокислотного складу ферменту зі зни­женням його активності, що успадкована за рецесивною, детермінованою мутаціями одного або декількох генів, ознакою. У осіб з атиповою псевдохолінестеразою навведення міорелаксанту сукцинілхоліну може розвиватися тривале апное, яке вдається купірувати лише внутрішньовенним введенням свіжої донорської крові з нормальною активністю ферменту або ж внутрішньовенним введенням розчинів псевдохолі-нестерази, виділеною з донорської крові.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази виявляється масивним руйну­ванням еритроцитів з гемолітичним кризом після прийому деяких лікарських препара­тів, як протималярійного препарату прімахину, а також споживання деяких продуктів (кінські боби, аґрус, червона смородина).

Недостатність ацетілтрансферази як один з генетичних варіантів повільних метаболізаторів виявляється поганою переносимістю препаратів гідразиду ізоникоти-нової кислоти, які використовуються в лікуванні туберкульозу, а також, можливо, сульфадімезину, гідралазину та празозину.

Недостатність каталази передається за аутосомно-рецесивним типом і виявляється в найбільш важкому випадку (акаталазії) розвитком рецидивуючих вира­зок ясен, альвеолярною гангреною, атрофією ясен, випаданням зубів. У окремих ви­падках гангрена розповсюджується на м'які тканини та кістки щелеп. Одна з ознак недостатності каталази, не рахуючи лабораторних даних, - відсутність утворення бульбашок кисню при обробці рани розчином перекису водню зі зміною кольору крові на коричнево-чорний. Обличчя з недостатністю каталази відрізняються високою чутливістю до спиртних напоїв через зменшення швидкості окислення етилового спирту. Специфічне лікування відсутнє, у лікуванні запальних вогнищ використову­ються протимікробні засоби.

Природжена метгемоглобінемія розвивається при спадковій недостатності мет-гемоглобінредуктази і виявляється підвищеною чутливістю до токсичної дії метгемо-глобінобразуючих лікарських препаратів. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. При розвитку метгемоглобінемії внутрішньовенно вводиться метіленовий си­ній у дозі 1-2 мг/кг і призначаються препарати аскорбінової кислоти в дозі 0,3 г.

Порфирії розвиваються унаслідок генетично детермінованого підвищення актив­ності синтетази d-амінолевуленової кислоти. Виявляються як збільшенням активності останніми в крові, так і посиленим виділенням порфобіліногена з сечею. Провокують­ся барбітуратами, сульфаніламідами, естрогеном, грізеофульвіном, деякими транкві-лізуючими та протисудомними препаратами.

Спадкові негемолітичні жовтяниці мають наслідком порушення біотрансфор-мації ряду лікарських препаратів (кортизон, хлорміцетин), що не перетворюються на глюкуроніди й акумулюються в організмі, що на практиці вимагає використання їх у низьких дозах. Фенобарбітал, зіксорин, ін. через підвищення активності глюкуро-нілтрансферази використовуються в їх лікуванні.

Вагітність і лактація

У третині випадків плід реагує на прийом лікарських препаратів вагітною, те саме стосується новонароджених у період грудного вигодовування.У період вагітності результатом прийому лікарського препарату може бути токсична дія, результат якої - викидні, смерть плоду та новонародженого, недо- і пере­ношування, внутріутробна гіпотрофія, пороки розвитку, синдром діссемінованого внутрішньосудинного згортання, порушення дихання та кровообігу, неврологічні роз­лади, гостра ниркова недостатність, порушення функцій щитовидної залози, наднир­кових, пухлинні процеси, ін.

Токсична дія лікарських препаратів чітко пов'язана з віком плоду.

На першому тижні вагітності найчастіше спостерігається загибель зародка і ва­гітність переривається. Кінець першого тижня, коли чутливість зародка до лікарських препаратів особливо висока, отримав назву першого критичного періоду.

Впродовж трьох-чотирьох місяців після імплантації зародка основним в ембріогенезі є органогенез. При цьому найбільш чутливими є третій-восьмий тижні, названі другим критичним періодом, коли лікарські препарати можуть надавати тера-тогенної і ембріотоксичної дії відповідно з формуванням пороків розвитку і/або за­гибеллю плоду. Уражаються органи, які знаходяться на етапі диференціації. Різні препарати показують різну (специфічне) тератогенну дію.

У проміжок часу, що залишився, аж до народження плоду, починається плодовий, або фетальний період розвитку, що продовжується до 40 тижнів. При цьому зазвичай не спостерігається ембріотоксичної і тератогенної дії, за винятком аномалій розвитку статевих органів у плодів жіночої статі під впливом препаратів андрогенної дії. Період між 18-20 тижнями, коли відбувається інтенсивний розвиток мозку, гемопоезу й ендокріногенезу, отримав назву третього критичного періоду.

Необхідно враховувати, що за певних умов будь-який лікарський препарат може надати тератогенної або іншої шкідливої дії на плід, і тому ухвалення рішення на його призначення у вагітної повинно бути чітко обґрунтовано.

Категорії лікарських препаратів за ступенем тератогенності (США):

А - з невиявленою тератогенною дією в клініці й експерименті (ризик терато-генної дії ніколи ні для якого лікарського препарату не виключається);

В - з відсутньою тератогенністю в експерименті, клінічні дані відносно тератогенності відсутні;

С - такі, що несприятливо діють на плід в експерименті, адекватні клінічні дані відсутні;

D - такі, що надають тератогенної дії, але необхідність призначення перевищує потенційний ризик ураження плоду, використовуються за життєвими показниками, жінка інформується про можливі наслідки для плоду;

Х - з доведеною тератогенністю в експерименті та клініці, при вагітності проти­показані.

Літній і старечий вік

У літньому та старечому віці відбувається інволюція організму, сповільнюються метаболічні шляхи, порушуються функції усіх без виключення органів і систем, у пер­шу чергу, серцевою, нервовою, сечовивідною, травною, ін., накопичуються хвороби, знижується загальний рівень здоров'я, різко зростає ризик фатальних порушень. Як наслідок, сповільнюється метаболізм лікарських препаратів, підвищується їх кумуля­ція і зростає ризик побічних реакцій.

При секреторних порушеннях і серцевій недостатності знижується біодоступ-ність пероральних лікарських препаратів. Важливе місце належить пов'язаним з віком змінам (уповільнення) процесів біотрансформації лікарських препаратів у печінці, і як наслідок, їх метаболізм може не просто бути сповільненим, але і перекручуватися з підвищенням ризику побічних реакцій.

Виникають такі проблеми, як недонадходження та передозування лікарськими препаратами з витікаючими наслідками.

Все це означає необхідність індивідуалізації терапії у осіб старечого віку, що стосується підбору лікарських препаратів, їх дозувань, частоти прийому, схем при­значення і т. ін.

 

1.4.6. ФАРМАКОДИНАМІЧНА ВЗАЄМОДІЯ

Лікарські препарати взаємодіють на рівні рецепторів або медіаторів, при цьому їх біодоступність не змінюється. Ці взаємодії називають фармакодинамічними. Конкуренція за специфічні рецептори

Конкурувати можуть агоністи й антагоністи. Результати конкуренції можуть бути як позитивними, так і негативними. Конкуренція блокаторів із стимуляторами холі-нергічних рецепторів використовується при передозуванні стимуляторів або отруєнні ними і навпаки. Конкуренція ж у пацієнта з глаукомою небезпечна для пацієнта, якщо тільки йому будуть призначені на тлі стимуляторів блокатори холінергічних рецеп­торів. З конкуренцією завжди пов'язано зниження фармакодинамічного та фармако-терапевтичного ефектів лікарських препаратів, недооцінка яких має своїм наслідком недосягнення клінічного результату.

Зміна чутливості (сенсибілізація) рецепторів

Цей механізм до кінця не ясний. Підвищення чутливості міокарда до адреналіну під час циклопропанового або фторотанового наркозу приводить до порушень ритму серця. Виснаження запасів калію під впливом діуретиків підвищує чутливість міокар­да до серцевих глікозидів.

Конкуренція за медіатори

Ті ж результати можуть бути отримані не через конкуренцію за специфічні рецептори, а через вплив на одні медіатори проведення збудження. Ефективність та­ких препаратів істотно змінюється при одночасному прийомі лікарських речовин, що діють на одні медіатори.

Фізіологічна взаємодія

Лікарські препарати через вплив на стан відмінних органів і систем або через вплив на відмінні механізми можуть підсилювати та послаблювати дію один одного.Так, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотен-зину, блокатори альдостерону, сечогінні препарати дозволяють підвищити ефектив-ность терапії серцевої недостатності.

Фармакодинамічна взаємодія лікарських препаратів на етапі елімінації

Оскільки більшість лікарських препаратів слабкі електроліти, розчинність яких залежить від ступеня іонізації, яка визначається рН сечі, яку можна змінювати, на­приклад, через прийом бікарбонату натрію або аскорбінової кислоти, можливий вплив на їх елімінацію з сечею.

Інші лікарські препарати, такі як органічні кислоти, потрапляють з крові в сечу через канальцевий епітелій шляхом активного транспорту, і цим процесом можна та­кож управляти через використання інших лікарських препаратів з тим самим (конку­рентним) шляхом елімінації.

Взаємодія лікарських препаратів при виведенні з організму може приводити до побічних реакцій. Наприклад, фенілбутазон через придушення виведення оксиацето-гексамідину викликає гіпоглікемію. Хлорид амонію знижує рН сечі тих, хто вживає сульфадіазин. Ацетилсульфадіазин, що утворюється, осідає у кислому середовищі та призводить до ураження нирок.

Алкоголь

Алкоголь істотним чином впливає на метаболізм і фармакодинаміку лікарських препаратів, прискорюючи одні процеси біотрансформації і елімінації й уповільнюючи інші. Одні препарати потенціюють дію алкоголю, інші послаблюють його.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія