М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 43

 

Алгоритм лікування НПЗЗ

Починати лікування НПЗЗ (особливо у хворих літнього і старечого віку, з супут­німи захворюваннями і виразковим анамнезом) слід з найменш токсичних препаратів. До відносно безпечних «стандартних» НПЗЗ відносяться короткоживучі (що швидко всмоктуються і швидко елімінуються) препарати, які не акумулюють при порушенні метаболічних процесів у дорослих пацієнтів. До них відносяться похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, кетопрофен), диклофенак, а також переважний інгібітор ЦОГ-2 -мелоксикам. Слід зазначити, що у хворих на РА лікування німесулідом може дещо збільшувати токсичність метотрексату, що може призвести до зростання ускладнень з боку печінки (підвищення рівня трансаміназ).

Індометацин і піроксикам (препарат з дуже тривалим періодом напівжиття, близько 32 год) необхідно застосовувати з особливою обережністю під ретельним клі­нічним, лабораторним контролем і лише у осіб без чинників ризику побічних ефектів. Найчастіше гемодинамічні порушення спостерігаються при прийомі індометацину, який не повинен призначатися при супутніх захворюваннях нирок і серцево-судинної системи. Крім того, індометацин негативно впливає на метаболізм хрящу у хворих на ОА і може викликати розвиток психічних порушень у осіб літнього віку. Його можна призначати тільки пацієнтам молодого і середнього віку (без чинників ризику) з сіро-негативними артропатіями (перш за все з хворобою Бехтєрева) і гострим подагричним артритом. Для усунення гострого нападу подагричного артриту також можна засто­совувати коротким курсом (1-2 тижні) німесулід, який володіє сильним анальгетичним і протизапальним ефектом.

Особливо високий ризик важких гастроентерологічних побічних ефектів спосте­рігається на тлі лікування кеторолаком, застосування якого для усунення ревматичних болів небажано. Найбільш токсичним препаратом (затримка рідини, агранулоцитоз і ін.) є фенілбутазон, який слід виключити з клінічної практики.

 

Побічні дії

Емпіричний підхід до індивідуального підбору ефективного НПЗЗ неприйнятний відносно пошуку найбільш безпечного препарату. Хоча деякі побічні ефекти характер­ніші для певних НПЗЗ або розвиваються частіше при одних захворюваннях, ніж при інших, але найбільш часті з них клас-специфічні. Вони безпосередньо пов'язані з ос­новним механізмом дії НПЗЗ, а саме пригніченням ЦОГ-1 залежного синтезу ПГ. До побічних ефектів відносяться поразка ШКТ, порушення агрегації тромбоцитів, функ­ції нирок, негативний вплив на систему кровообігу. Інші побічні ефекти зустрічаютьсязначно рідше і, ймовірно, не пов'язані з інгібіцією синтезу ПГ. Слід особливо підкрес­лити, що ризик майже всіх побічних ефектів вищий у осіб немолодого і старечого, ніж молодого віку.

1.    Поразка ШКТ (НПЗЗ-гастропатія) найбільш характерний і частий побічний ефект НПЗЗ. Прояви: нудота, диспепсія, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкова кровотеча, діарея.

Симптоматичні побічні ефекти розвиваються приблизно у половини пацієнтів і нерідко стають підставою для переривання лікування. Частота виразкової поразки шлунка, що виявляється при ендоскопічному дослідженні, коливається від 15 до 30 % і в 10 разів вища, ніж дванадцятипалої кишки. Хоча абсолютна частота важких ускладнень (перфорація, кровотеча) на тлі прийому стандартних НПЗЗ невелика (0,1­4 % на пацієнта/року), вони представляють серйозну медико-соціальну проблему через широке застосування НПЗЗ у клінічній практиці.

Ризик виразки безпосередньо залежить від дози і тривалості лікування. Для зни­ження вірогідності виразкоутворення необхідно використовувати мінімально ефектив­ну дозу препарату протягом мінімального періоду часу. Дані рекомендації зазвичай правило ігноруються.

Чіткий зв'язок між суб'єктивними (симптоматичними) побічними ефектами, ви­разками, які виявляються ендоскопічно, та важкими ускладненнями часто відсутній. Крім того, у хворих без симптоматичних побічних ефектів виразкова поразка шлунка при ендоскопії виявляється з тією ж частотою або навіть частіше, ніж у хворих з цими ефектами. Тому при виборі НПЗЗ лікар у першу чергу повинен звертати увагу на чин­ники ризику важких ускладнень, а у другу - на суб'єктивні скарги пацієнтів.

Чинники ризику НПЗЗ індукованих поразок ШКТ: літній вік, висока доза НПЗЗ, пов'язане з прийомом НПЗЗ поразка ШКТ або виразкова хвороба дванадцятипалої кишки в анамнезі, одночасний прийом глюкокортикоїдів, антикоагулянтів або декіль­кох НПЗЗ (включаючи низькі дози ацетилсаліцилової кислоти).

Роль інфекції Helicobacter pylori як чинника ризику НПЗЗ-індукованої поразки ШКТ до кінця не вивчена. Разом з основними, існує ряд супутніх чинників ризику. Наприклад, відзначено зростання частоти шлункових кровотеч у пацієнтів, що приймають НПЗЗ у поєднанні з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і, ймовірно, інгібіторами кальцієвих каналів.

Ризик гастроентерологічних побічних ефектів певною мірою залежить від типу НПЗЗ, специфічні інгібітори ЦОГ-2 рідше викликають ураження ШКТ, включаючи більш важкі ускладнення, ніж інші НПЗЗ.

2.    Негативний вплив «стандартних» НПЗЗ на функцію нирок і систему крово­обігу також характерний для осіб літнього і похилого віку, особливо тих, хто страждає на захворювання серцево-судинної системи і нирок. У цілому ці ускладнення зустрі­чаються приблизно у 1-5 % пацієнтів і нерідко вимагають стаціонарного лікування.

НПЗЗ, особливо у поєднанні з іншими нефротоксичними препаратами, можутьвикликати ниркову недостатність.

Порівняно рідкі ускладнення: інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гостра ниркова недостатність, гострий сосочковий некроз.

Ризик загострення хронічної серцевої недостатності (ХСН) при прийомі НПЗЗ в 10 разів вищий, ніж без них. Прийом НПЗЗ подвоює ризик госпіталізацій, пов'язаних із загостренням ХСН. Ризик декомпенсації кровообігу у немолодих пацієнтів з «при­хованою» ХСН на тлі недавнього прийому НПЗЗ приблизно такий самий, як і важких шлунково-кишкових ускладнень.

Чинники ризику ниркових і серцево-судинних побічних ефектів НПЗЗ: застійна серцева недостатність, цироз печінки, гломерулонефрит, гіперкальцемія, обезвод­нення.

У хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) прийом НПЗЗ асоціюється зі збіль­шенням діастолічного АТ. Прийом навіть низьких доз ацетилсаліцилової кислоти зни­жує ефективність ІАПФ, діуретиків, сприяє збільшенню АТ і негативно впливає на за­гальний відсоток виживання пацієнтів на ХСН. Фактично НПЗЗ не впливають на ефективність тільки блокаторів кальцієвих каналів, але прийом останніх асоціюється зі збільшенням ризику НПЗЗ-індукованої поразки ШКТ.

3.    На тлі прийому НПЗЗ можуть виникати зміни активності трансаміназ і інших ферментів. У важких випадках - жовтяниця, гепатит.

4.    Не рекомендується застосовувати НПЗЗ при вагітності, особливо в третьому триместрі. Хоча прямих тератогенних ефектів не виявлено, НПЗЗ можуть викликати передчасне закриття артеріальної протоки (Боталлова протока) і ниркові ускладнення у плода. Так само є відомості про передчасні пологи, бо простагландини (ПГ-Е2 і ПГ-F2a) стимулюють біометрій, при тому, що ацетилсаліцилова кислота у поєднанні з гепарином успішно застосовується у вагітних з антифосфоліпідним синдромом.

Безпечний і добре переноситься під час вагітності парацетамол, проте необхідне строге дотримання дозового режиму у зв'язку з підвищеним ризику печінкової недо­статності.

5.    Гематотоксичність найбільш характерна для піразолідинів і піразолонів. Най­більш поширені грізні ускладнення при їх застосуванні - апластична анемія і аграну­лоцитоз. НПЗЗ гальмують агрегацію тромбоцитів і надають помірного антикоагу-лянтного ефекту за рахунок гальмування утворення протромбіну в печінці. В резуль­таті можуть розвиватися кровотечі, частіше з ШКТ.

6.    Реакції гіперчутливості (алергія): висипи, набряк Квінке, анафілактичний шок, синдроми Лайела і Стівенса-Джонсона, алергічний інтерстиціальний нефрит. Шкірні прояви частіше виникають при використанні піразолонів і піразолідинів.

Бронхоспазм зазвичай розвивається у хворих на бронхіальну астму, частіше при прийомі ацетилсаліцилової кислоти. Його причинами можуть бути алергічні механіз­ми, а також гальмування синтезу ПГ-Е2, який є ендогенним бронходилататором.

На тлі прийому деяких НПЗЗ можуть спостерігатися фотодерматити.7. Інші ускладнення, які рідко зустрічаються: головний біль, запаморочення, серцева недостатність, гіперкаліємія і сплутаність свідомості.

Для забезпечення безпеки лікування необхідно строго дотримуватися рекоменда­цій щодо динамічного спостереження за хворими, які приймають НПЗЗ.

 

Заходи контролю при тривалому застосуванні

-       Шлунково-кишковий тракт - своєчасне попередження пацієнтів щодо симптомів ураження ШКТ. Кожні 1 -3 місяці дослідження калу на приховану кров, періодично фіброгастродуоденоскопічне дослідження.

Особам, що перенесли операції на верхніх відділах ШКТ, і тим, які одночасно отримують декілька лікарських засобів, слід пропонувати використання ректальних свічок з НПЗЗ, проте вони не повинні застосовуватися при запа­ленні прямої кишки або анусу та після нещодавно перенесених аноректальних крововиливів.

-       Нирки - контроль появи набряків і АТ, особливо у хворих на АГ. Один раз на 3 тижні дослідження клінічного аналізу сечі. Кожні 1 -3 місяці визначення рів­ня креатиніну сироватки та його кліренс.

-       Печінка - при тривалому призначенні НПЗЗ своєчасна діагностика клінічних ознак ураження печінки. Кожні 1 -3 місяці контроль функції печінки, визначен­ня рівня трансаміназ.

-       Кровотворення - один раз на 2-3 тижні контроль клінічного аналізу крові, особливо при призначенні похідних піразолону і піразолідину.

 

Правила призначення та дозування

1.   Індивідуалізація вибору препарату - для кожного хворого слід підбирати най­більш ефективний препарат з найкращою переносимістю. Чутливість пацієнтів до НПЗЗ навіть однієї хімічної групи може варіювати в широких межах, тому неефектив­ність одного з препаратів ще не свідчить про неефективність групи в цілому.

При використанні НПЗЗ у ревматології, особливо заміні одного препарату іншим, необхідно враховувати, що розвиток протизапального ефекту відстає за часом від анальгезуючого. Якщо останній виникає у першу годину, протизапальний - через 10-14 днів регулярного прийому, а при призначенні напроксену або оксикамів пізніше ще на 2-4 тижні.

Дозування - будь-який новий для пацієнта препарат необхідно призначати з найменшої дози. В разі гарного перенесення через 2-3 дні добову дозу підвищують. Терапевтичні дози НПЗЗ знаходяться в широкому діапазоні, причому останніми рока­ми позначилася тенденція до збільшення разових і добових доз препаратів, що ха­рактеризується найгарнішою переносимістю (напроксен, ібупрофен), при збереженні обмежень на максимальні дози ацетилсаліцилової кислоти, диклофенаку, індомета-цину, фенілбутазону, піроксикаму. У деяких пацієнтів лікувальний ефект досягаєтьсятільки при використанні дуже високих доз НПЗЗ.

3.   Час прийому - при тривалому курсовому призначенні (наприклад, у ревмато­логії) НПЗЗ приймають після їжі. Для отримання швидкого анальгезуючого або жаро­знижуючого ефекту переважно призначати їх за 30 хв до або через 2 год після їжі, запиваючи 1/2-1 стаканом води. Після прийому протягом 15 хв бажано не лягати з метою профілактики розвитку езофагиту.

Момент прийому НПЗЗ може визначатися також часом максимальної вираже-ності симптомів захворювання (біль, скутість у суглобах). При цьому можна відходи­ти від загальноприйнятих схем (2-3 рази на день) і призначати НПЗЗ у потрібний час доби, що нерідко дозволяє досягти більшого лікувального ефекту при меншій добовій дозі. Наприклад, при РА максимальна інтенсивність скутості, при болях у суглобах і зниженні сили стиснення кисті спостерігаються у вранішні години, тоді як при ОА симптоми посилюються до вечора. Є дані про те, що при РА прийом флурбіпрофену в нічний час надає сильнішого знеболюючого ефекту, ніж прийом препарату у вранішні години, в денний час або вдень і увечері. При вираженій вранішній скутості до­цільний якомога ранній (відразу після пробудження) прийом НПЗЗ, що швидко всмоктуються, або призначення препаратів, які тривало діють, на ніч. Доведено, що такий ритм прийому призводить до істотного зниження частоти побічних ефектів.

Синхронізація призначення НПЗЗ з «ритмом» клінічної активності дозволяє під­вищити ефективність лікування, особливо препаратами з коротким періодом напів-життя. Останні слід призначати перед максимальним наростанням симптомів.

Найбільшою швидкістю всмоктування в ШКТ і, отже, швидше настання ефекту мають напроксен-натрій, диклофенак-калій, водорозчинний («шипучий») ацетилсалі­цилова кислота, кетопрофен.

4.   Монотерапія - одночасне застосування два або більше НПЗЗ недоцільно з на­ступних причин:

 

-       ефективність таких комбінацій об'єктивно не доведена;

-       у низці подібних випадків виникає зниження концентрації препаратів у крові (наприклад, ацетилсаліцилова кислота знижує концентрацію індометацину, диклофенаку, ібупрофена, напроксена, піроксикама), що веде до ослаблення ефекту;

-       зростає небезпека розвитку небажаних реакцій.

Виключенням є можливість застосування парацетамолу з будь-яким іншим НПЗЗ для посилення анальгезуючого ефекту.

У деяких хворих два НПЗЗ можуть призначатися в різний час доби, наприклад, що швидко всмоктуються - вранці і вдень, а що тривало діють - увечері.

 

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами

Досить часто НПЗЗ використовуються з іншими лікарськими препаратами. При цьому необхідно враховувати можливість їх взаємодії. НПЗЗ можуть підсилювати діюнепрямих антикоагулянтів і пероральних гіпоглікемічних засобів. У той же час, вони послаблюють ефект антигіпертензивних препаратів, підвищують токсичність анти-біотиків-аміноглікозидів, дігоксину і деяких інших лікарських засобів, що має істотне клінічне значення та приводить до необхідності виконання ряду практичних рекомен­дацій: слід, за можливістю, уникати одночасного призначення НПЗЗ і діуретиків, зважаючи на, з одного боку, послаблення ефекту діуретика та, з іншого, ризику роз­витку ниркової недостатності. Найбільш небезпечною є комбінація індометацину з тріамтереном.

Багато препаратів, що призначаються одночасно з НПЗЗ, у свою чергу, можуть впливати на їх фармакокінетику і фармакодинаміку:

-        антациди, що містять алюміній (альмагель, маалокс та інші) і холестирамін послаблюють всмоктування НПЗЗ в ШКТ, тому їх супутнє призначення може потребувати збільшення дози НПЗЗ, а між прийомами холестираміну і НПЗЗ необхідні інтервали не менше 4 год;

-        натрію бікарбонат підсилює всмоктування НПЗЗ в ШКТ;

-        протизапальну дію НПЗЗ підсилюють глюкокортикоїди та базисні препарати для лікування РА (препарати золота, амінохіноліни);

-        анальгезуючий ефект НПЗЗ підсилюють наркотичні анальгетики і седативні препарати.

 

Тести для контролю

1.        Хворому з остеоартрозом (гонартроз) та виразковою хворобою шлунка в анамнезі показано призначення наступного НПЗП:

 

A.  Індометацин.

B.  Ацетилсаліцилова кислота.

C.  Ібупрофен.

D.  Мелоксикам.

E.   Піроксикам.

2.        Який з нижченаведених НПЗП інгібує біосинтез глікозаміногліканів хряща:

 

A.  Ібупрофен.

B.  ПІроксикам.

C.  Мелоксикам.

D.  Парацетамол.

E.   Диклофенак.

3.        До механізмів дії НПЗП відноситься все, зокрема:

 

A.  Анальгезуюча дія.

B.  Жарознижуюча дія.

C.  Протизапальна дія.

D.  Антиагрегатійна дія.

Десенсибілізуюча дія.r: засоби, що діють на респіраторну систему r03. протиастматичні засоби

 

R03A. АДРЕНЕРГІЧНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ІНГАЛЯЦІЙНОГО

ЗАСТОСУВАННЯ

 

Бета-адренергічні препарати (бета-агоністи) - клас лікарських засобів, меха­нізм дії яких заснований на стимуляції бета-рецепторів.

 

Історична довідка

Адреналін (епінефрин) в якості бронхолітика у пацієнтів, хворих на бронхіальну астму (БА), застосовується з 1900 р. Доступний як в ін'єкційній, так і в інгаляційній формах, але має короткочасний ефект і велику кількість побічних реакцій. У 1940 р. з'явився ізопротеренол (синтетичний катехоламін) - перший короткодіючий неселе-ктивний бета-агоніст. Ізопротеренол також характеризується малою тривалістю дії (1 -1,5 год), його метаболіти мають бета-адреноблокуючу дію, але він не має низки побіч­них ефектів адреналіну (головний біль, затримка сечі, артеріальна гіпертензія та ін.).

Селективні бета-2-агоністи (БДА) стали застосовуватися з 1970 р. Перший пре­парат з цієї групи - сальбутамол - набув статусу «золотого стандарту» серед бета-2-агоністів. За сальбутамолом стали використовуватися інші БДА (тербуталін, феноте-рол та ін.). У 1980-х роках були розроблені пролонговані інгаляційні форми бета-2-агоністів (сальметерол, формотерол). У 1990 р. з'явився аерозольний препарат формо-теролу, а з 1994 р. він використовується у вигляді порошкового інгалятора. Останнім часом також з'явилася можливість прийому окремих бета-2-агоністів перорально.

 

Класифікації БДА

АТС класифікація

R: ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕСПІРАТОРНУ СИСТЕМУ R03 Протиастматичні засоби

ЯША Адренергічні препарати для інгаляційного застосування

Ш)3АВ Неселективні агоністи Р-адренорецепторів Ш)3АВ03 Орципреналін

Я03АС Селективні агоністи Р-адренорецепторів R03AC02 Сальбутамол R03AC04 Фенотерол R03AC12 Салметерол

Я03АК Адренергічні засоби в комбінації з іншими протиастматичними препаратами Я03АК03 Фенотерол та інші протиастматичні засоби Я03АК04 Сальбутамол та інші протиастматичні засобиКласифікація в залежності від селективності та тривалості дії

У клінічній практиці БДА розділені на групи в залежності від селективності та тривалості дії:

-       В залежності від селективності:

п неселективні (ізопреналін, орципреналін та ін.);

п бета-2-селективні (сальбутамол, фенотерол, тербуталін, сальметерол, фор-мотерол та ін.).

-       За тривалістю дії:

п короткої (сальбутамол, фенотерол, тербуталін та ін.);

п пролонгованої (сальметерол, формотерол, сальбутамол R і ін.).

 

Фармакокінетика

БДА приймаються інгаляційно, перорально або вводяться парентерально. Фармакокінетика залежить від шляху введення.

БДА піддаються пресистемному метаболізму при першому проходженні через печінку, тому біодоступність пероральних форм є порівняно низькою.

Швидкість метаболізму бета-адреноміметиків залежить від способу введення.

При інгаляційному шляху введення біодоступність бета-2-агоністів зменшується через те, що частина препарату не досягає бронхів (частина осідає у порожнині рота або виходить через дихальні шляхи з повітрям, що видихається). Біодоступність при цьому варіює у залежності від типу пристрою доставки: при застосуванні дозованого аерозолю лише близько 20 % дози досягає легенів, при вдиханні порошкових (дискхалер, турбухалер) - до 30 %, а при використанні небулайзера - лише 5-7 %.

Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія