М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 44

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Фармакокінетичні особливості БДА залежать від їх фізико-хімічних властивостей (у першу чергу ліпофільності/гідрофільності молекули) і особливостей механізму дії.

Гідрофільні молекули (сальбутамол, фенотерол, тербуталін) легко розчиняються в слизу, що покриває епітелій бронхів, і швидко (протягом декількох хвилин) зв'язу­ються з рецепторами, що пояснює швидкий початок дії. Однак, через високу гідро­фільність вони і швидко «вимиваються» із зони рецептора, що обумовлює коротко­часність їх дії (до 4-6 год).

Довгі ліпофільні молекули (салметерол, формотерол) швидко депонуються в клітинах слизової оболонки бронхів і довгий час затримуються в них, що забезпечує тривалий ефект (до 12 год).

При пероральному прийомі більшою мірою всмоктуються ізопреналін, салмете-рол і сальбутамол 80-85 %, формотерол 65 %, меншою мірою - тербуталін 25-80 %.

Ізопреналін, сальбутамол і тербуталін при внутрішньовенному введенні виво­дяться в значній мірі (50-60 % дози) у незміненому вигляді, при пероральному при­йомі - головним чином у вигляді метаболітів.

Ізопреналін швидко і повністю метаболізується у стінці кишківника і печінці, тому його біодоступність дуже мала (<10 %); у формотеролу, сальбутамолу і тербута-ліну вона дорівнює 30-50 %, у орципреналіну і фенотеролу дещо вища.БДА незначно зв'язуються з білками плазми крові, за винятком формотеролу 61­65 %, з них 53 % зв'язуються з альбумінами).


Деякі фармакокінетичні характеристики основних БДА зведені в табл. 2.83.

Фармакодинаміка

БДА, стимулюючи бета-адренорецептори бронхів, приводять до розслаблення їх гладкої мускулатури і збільшення діаметру. Стимуляція бета-адренорецепторів при­зводить до активації аденілатциклази з утворенням комплексу з G-протеїном, під впливом якого підвищується вміст внутрішньоклітинного циклічного аденозин-3,5-монофосфату (цАМФ). Останнє призводить до активації протеїнкінази А, яка фосфо-рилює деякі внутрішньоклітинні білки, в результаті чого відбувається зниження внутрішньоклітинної концентрації кальцію (активне його «перекачування» з клітини в позаклітинний простір), гальмується гідроліз фосфоінозитида, інгібуються кінази лег­ких ланцюгів міозину і, нарешті, «відкриваються» великі кальцій-активуючі калієві канали, що обумовлює реполяризацію (розслаблення) гладком'язових клітин і секве­страцію кальцію в позаклітинне депо. Окрім того, бета-2-агоністи можуть безпосе­редньо зв'язуватися з калієвими каналами і викликати релаксацію гладких клітин незалежно від підвищення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ.

Додаткові ефекти бета-2-агоністів включають:

-       протизапальний (у БДА пролонгованої дії) за рахунок пригнічення вивіль­нення медіаторів запалення, зменшення проникності капілярів (запобігання розвитку набряку слизової бронхів);

зменшення холінергічної рефлекторної бронхоконстрикції за рахунок пригні­чення холінергічної передачі;- оптимізація мукоциліарного кліренсу за рахунок модуляції продукції слизу підслизовими залозами.

 

Селективність бета-2-агоністів

До селективних БДА, що вибірково блокують бета-2-адренорецептори, локалізо­ваних переважно в бронхіальному дереві, відносяться сальбутамол, фенотерол, тербу-талін, формотерол, сальметерол.

Перевага віддається селективним БДА для забезпечення бронходилатації та мінімізації небажаних явищ, за рахунок стимуляції альфа- і бета-1-рецепторів.

У більшості випадків помірне застосування бета-2-агоністів не веде до розвитку небажаних ефектів. Селективність до бета-2-адренорецепторів завжди відносна і зале­жить від дози. Незначна активація альфа- і бета-1-адренорецепторів, непомітна при звичайних середньотерапевтичних дозах, стає клінічно значущою при збільшенні дози препарату або частоти його прийому протягом дня.


Вплив основних бета-адреноміметиків на бета-адренорецептори представлені в табл. 2.84.

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

-       бронхіальна астма (БА), включаючи профілактику бронхоспазму, спричине­ного фізичним навантаженням;

-       хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ);

-       бронхолегеневі захворювання, що супроводжуються гіперреактивністю і брон­хіальною обструкцією (силікоз, бронхоектатична хвороба, туберкульоз легень, емфізема легень, ін.);

-       підготовка перед введенням лікарських препаратів в аерозолях (у т. ч. антибіотиків, муколітичних засобів, глюкокортикостероїдів). Проведення бронходілатаційних тестів при дослідженні функції зовнішнього дихання;

загрозливі передчасні пологи зі скорочувальною діяльністю матки; пологи до 37-38 тижнів вагітності; істміко-цервікальна недостатність, зменшення час­тоти серцевих скорочень плода в залежності від скорочень матки в періоди розкриття шийки матки і вигнання.Найбільшою мірою БДА використовуються в пульмонології. Інгаляційні БДА включені до міжнародних та національних протоколів з надання медичної допомоги пацієнтам з бронхіальною астмою і ХОЗЛ.

БДА призначаються з профілактичною метою тривало і/або за потребою (для ліквідації симптомів). Перевага віддається інгаляційним формам лікарських засобів. При цьому більш ефективними вважаються пролонговані і комбіновані препарати.

БДА короткої дії застосовуються як препарати «швидкої допомоги» для зняття гострого бронхоспазму або профілактично.

У хворих на бронхіальну астму пролонговані БДА призначаються додатково до інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), замість підвищення дози останніх у ви­падку, якщо проведена базисна терапія стандартними дозами ІГКС була недостатньою для досягнення контролю захворювання.

У пацієнтів ХОЗЛ пролонговані БДА можуть призначатися в якості препаратів базисної терапії захворювання.

Дозування основних форм БДА представлено в табл. 2.85.

 

Побічна дія

БДА викликають різноманітні побічні ефекти, що пояснюється присутністю бета-адренергічних рецепторів у всіх органах і тканинах організму.

Найбільш важливі побічні ефекти БДА:

-       синусова тахікардія, транзиторне розширення периферичних судин;

-       м'язовий тремор, внутрішнє тремтіння;

-        гіпокаліємія та, як наслідок, - подовження інтервалу QT і порушення серце­вого ритму;

-        з боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, занепо­коєння, нудота, блювота;

-        метаболічні порушення (підвищення рівня вільних жирних кислот у сироватці крові, інсуліну, глюкози, пірувату та лактату) при системному введенні вели­ких доз;

-       алергічні реакції: у поодиноких випадках - ангіоневротичний набряк, шкірні висипання, кропивниця, артеріальна гіпотензія, колапс;з боку травної системи: можливі нудота, відрижка, блювання, погіршення пе­ристальтики кишківника;

-       кашель, рідко - парадоксальний бронхоспазм.

Часте регулярне застосування інгаляційних БДА може призвести до розвитку толерантності (десенситизації) до них.

Надмірно інтенсивна стимуляція бета-адренорецепторів сприяє зниженню чутли­вості рецепторів до БДА в результаті їх роз'єднання з G-протеїном і аденілатцикла-зою. Накопичення цАМФ сприяє переходу рецептора в неактивний стан. При збере -женні надмірної стимуляції зменшується число рецепторів на поверхні клітини (<<до\¥П>>-регуляція). При цьому бета-рецептори гладких м'язів бронхіального дерева більш стійкі до десенситизації, ніж рецептори нереспіраторних зон (наприклад, ске­летної мускулатури або ті, що регулюють метаболізм). Десенситизація розвивається довгостроково, протягом декількох днів або тижнів, на відміну від тахіфілаксії, яка розвивається дуже швидко і не пов'язана з функціональним станом рецепторів. Цей факт пояснює зниження ефективності лікування і вимагає обмеження частоти застосу­вання БДА.

Встановлено, що у здорових осіб швидко розвивається толерантність до високих доз сальбутамолу, а до фенотеролу і тербуталіну - ні. Разом з тим у хворих на БА толерантність до бронхолітичного ефекту бета-2-агоністів з'являється рідко, набагато частіше розвивається толерантність до їх бронхопротективної дії.

 

Протипоказання

-       загроза викидня в I і II триместрах вагітності, передчасне відшарування плаценти, кровотеча або токсикоз у III триместрі вагітності;

-       дитячий вік до 2 років;

-       ішемічна хвороба серця;

-       порушення серцевого ритму і провідності, особливо атріовентрикулярна бло­када III ступеня;

-       важка серцева недостатність;

-       гостра коронарна патологія;

-       пороки серця;

-       гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія;

-       тиреотоксикоз;

-       відоме або підозрюване подовження інтервалу QT (QT скорегований > 0,44 сек);

-       декомпенсований цукровий діабет (пацієнтам, що страждають на діабет, на по­чатку лікування слід додатково контролювати концентрацію глюкози в крові, оскільки бета-2-агоністи мають гіперглікемічний ефект;

підвищена чутливість до бета-адреноміметиків.Взаємодія БДА з іншими лікарськими засобами

БАБ сумісні з більшістю препаратів, що використовуються в пульмонологічній практиці.

При комбінації з антихолінергічними препаратами вдається досягти посилення і пролонгації бронходилатуючого ефекту.

Доведена доцільність комбінованого застосування ІГКС і бронходилататорів. Кортикостероїди посилюють експресію бета-2-рецепторів і зменшують потенційну десенситизацію у той час, як пролонговані бета-2-агоністи збільшують чутливість кортикостероїдних рецепторів до ІГКС. Перевага віддається комбінованим формам препаратів: сальметерол з флютиказоном і формотерол з будесонідом. При цьому від­значається краща комплаєнтність, потенціювання дії, виключається ризик використан­ня тільки одного з препаратів у рамках тривалої терапії захворювання.

Одночасне призначення бронхолітиків з подібним механізмом дії призводить до адитивного ефекту і явищ передозування. При одночасному застосуванні сальбутамо-лу з некардіоселективними бета-адреноблокаторами можливе взаємне пригнічення терапевтичних ефектів; з теофіліном (відбувається уповільнення його біотрансформа-ції у печінці та кумуляція) - підвищується ризик розвитку тахікардії та аритмії, зокре­ма надшлуночкової екстрасистолії. При одночасному застосуванні з похідними ксан-тину, ГКС або діуретиками зростає ризик розвитку гіпокаліємії.

При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО і трициклічними анти­депресантами відзначається посилення дії фенотеролу. Не рекомендується призначати з препаратами кальцію, вітаміну Д, мінералокортикоїдами.

 

Тести для контролю

1.        Які з перерахованих препаратів використовуються при нападі бронхільної астми?

 

A.  Бета-2-агоністи.

B.  Бета-2-адреноблокатори.

C.  Антихолінергичні препарати.

D.  Муколітики.

E.   Інгаляційні глюкокортикостероїди.

2.        Бета-2-агоніст короткої дії це: А Іпратропій бромід.

 

B.  Сальметерол.

C.  Сальбутамол.

D.  Формотерол.

E.   Будесонід.

3.        До групи бета-2-агоністів тривалої дії відноситься:

 

A.  Сальбутамол.

B.  Фенотерол.

C.  Тербуталін.

D.  Сальметерол.

Ізопреналін.R03B. ІНШІ ПРОТИАСТМАТИЧНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ІНГАЛЯЦІЙНОГО

ЗАСТОСУВАННЯ

 

 

R03BB. Антихолінергічні засоби

 

Антихолінергічні препарати (холінолітики, холіноблокатори) - клас лікарських засобів, механізм дії яких заснований на блокуванні холінорецепторів.

 

Історична довідка

Атропін і атропіноподібні препарати раніше широко використовувалися для усунення бронхоспазму, в першу чергу у пацієнтів з бронхіальною астмою. Проте во­ни характеризувалися великою кількістю небажаних ефектів, що обмежувало їх засто­сування. У 1960-х роках антихолінергичні препарати було витіснено ефективнішими і безпечнішими симпатоміметиками. Нові уточнені дані про роль парасимпатичної нер­вової системи в розвитку бронхообструктивного синдрому й розробка сучасних анти-холінергічних препаратів, що не мають системних ефектів атропіну, поклали початок нової ери у використанні даної групи препаратів у пульмонології. З 1999 р. холіно-блокатори включено в національні стандарти лікування бронхіальної астми і хроніч­ного обструктивного захворювання легенів. Інноваційний препарат цієї групи тіотро-пію бромід став проривом у терапії Хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Препарат характеризується пролонгованою дією до 24 год, достовірно зменшує прояви задишки і частоту загострень.

 

Класифікації антихолінергичних препаратів

АТС класифікація

R: ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РЕСПІРАТОРНУ СИСТЕМУ R03 Протиастматичні засоби

R03B Інші протиастматичні засоби для інгаляційного застосування R03BE Антихолінергічні засоби R03BB01  Іпратропій бромід

Клінічна класифікація

У клінічній практиці антихолінергічні препарати розділено на групи залежно від переважного впливу на рецептори і в залежності від їх селективності: - Залежно від впливу на рецептори:

° М-холіноблокатори (М1, М2, М3): атропін, гоматропін, скополамін, плати-

-       філін, метадин, пірензепін, іпратромій бромід, тіотропію бромід та ін.; ° Н-холіноблокатори (гангліоблокатори і курареподібні речовини): бензо-гексоній, пентамін, арфонад, гигроній, тубокурарин, дитилін і ін.За селективністю дії:

п неселективні (центральні): атропін, гоматропін, скополамін, платифілін,

метадин, пірензепін і др.; п селективні (периферичні): іпратропій бромід, тіотропію бромід і ін. У даному розділі буде розглянуто М-холіноблокатори, що застосовуються в пульмонологічній практиці.

 

Фармакокінетика

М-холіноблокатори приймаються інгаляційно, перорально або вводяться парентерально.

Фармакокінетика залежить від шляху введення.

Усі М-холіноблокатори характеризуються вкрай низькою абсорбцією. Виводяться через кишківник. Погано розчиняються в жирах і слабко проникають через біологічні мембрани. Невелика частина, що всмоктується, метаболізується в неактивні або слаб­ко активні антихолінергічні метаболіти, які виводяться нирками.

При інгаляційному шляху введення біодоступність іпратропіума броміду складає не більше 10 %, а решта осідає у глотці або порожнині рота і проковтується; при при­значенні всередину біодоступність складає 5-10 %, при парентеральному введенні -90 %. T1/2 при призначенні всередину - 3-4 год. Бронходілатуючий ефект розвивається через 5-15 хв, досягає максимуму через 1-2 год і продовжується до 6 год (іноді до

8 год).

При інгаляційному способі введення абсолютна біодоступність тіотропіума броміду складає 19,5 %. Cmax після інгаляції порошку в дозі 18 мкг досягається через 5 хв. Зв'язування з білками плазми - 72 %. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Після інгаляції термінальне T1/2 складає 5-6 діб. Бронходілатуючий ефект розвивається через 30 хв і продовжується до 24 год, що пов'язано з повільною ди­соціацією від М3-рецепторів.

 

Фармакодинаміка

Блокують М3-холінорецептори гладкої мускулатури трахеобронхіального дерева (переважно на рівні крупних і середніх бронхів) і пригнічують рефлекторну бронхо-констрікцію, пов'язану з впливом n. vagus; зменшують секрецію залоз слизової оболонки порожнини носа і бронхіальних залоз. Являються конкурентними антагоніс -тами ацетилхоліну на рецепторах постсинаптичних мембран гладкої мускулатури бронхів і слизових залоз.

Інші ефекти М-холіноблокаторів:

-       Розширення зіниці (мідріаз), підвищення внутрішньоочного тиску, параліч акомодації.

Пригнічення секреторної активності залоз зовнішньої секреції: слинних, брон­хіальних, потових, шлункових і кишкових. Виявляється сухістю в порожнинірота і ускладненням ковтання, сухістю шкіри, зниженням секреції шлункового соку, зменшенням утворення бронхіального слизу; зниження потовиділення може призвести до підвищення температури тіла.

-       Тахікардія як результат ослаблення вагусних впливів на серце і переважання симпатичної імпульсації.

-       Розслаблення гладкої мускулатури внутрішніх органів (спазмолітична дія).

-       Дія на центральну нервову систему у препаратів, проникаючих через гемато-енцефалічний бар'єр (збудлива дія атропіну, при передозуванні - неспокій, ру­хове і мовне збудження, психоз. Пригнічення центральної нервової системи і вестибулярні розлади при прийомі скопаламіна).

 

Показання та принципи використання в терапевтичній клініці

Основні показання:

-       ХОЗЛ;

-       бронхіальна астма (БА);

-       бронхообструктивний синдром іншого ґенезу, у тому числі і при хірургічних операціях;

-       проби на зворотність бронхообструкції;

-       підготовка дихальних шляхів перед введенням інших лікарських препаратів в аерозолях (антибіотиків, муколітичних препаратів, ГКС і ін.);

-       застосування антихолінергічних засобів при захворюваннях інших органів і систем:

п кардіологія - синусна брадикардія, обумовлена впливом n. vagus, брадіарит-мія, СА-блокада, АВ-блокада II ст., миготлива аритмія (брадісистолічна форма);

п анестезіологія - підготовка перед наркозом; для зниження секреції слинних залоз, попередження ларингоспазму, нудоти і інших побічних ефектів, пов'язаних із збудженням блукаючого нерва;

п офтальмологія - для дослідження очного дна;

п отруєння М-холіноміметикамі і антихолінестеразними засобами (високі дози атропіну).

М-холіноблокатори широко використовуються в пульмонології. Інгаляційні М-холіноблокатори включено до міжнародних і національних протоколів з надання ме­дичної допомоги пацієнтам з ХОЗЛ і БА. Перевага надається інгаляційним формам. При цьому ефективнішими вважаються пролонговані і комбіновані препарати. До М-холінолітиків не виникає тахіфілаксії при повторному застосуванні. При застосуванні в рекомендованих дозах відсутня кардіотоксична дія, що дозволяє використовувати їх у пацієнтів з поєднаною патологією з боку серцево-судинної системи.

М-холіноблокатори є препаратами першої лінії як засоби базисної терапії ХОЗЛ. У пацієнтів з ХОЗЛ чутливість М-холінорецепторів бронхів не зменшується з віком,що дозволяє ефективно застосовувати холінолітики у хворих ХОЗЛ похилого та літ­нього віку. Призначаються для базисної терапії з II стадії захворювання.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія