М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 6

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Елементами портрета несприятливого ефекту лікарського засобу є компоненти його опису, а саме: діагноз (ознаки/симптоми, якщо діагноз ще не встановлений), дата початку, можливий зв'язок з ліками, що вивчаються, причина, тяжкість, дата закінчен­ня і результат (повне повернення до початкового стану, продовження, часткове повер­нення з наслідками (ускладненнями), фатальний перебіг). Важлива формула - кожен несприятливий ефект вимагає повного вичерпного опису.Виділяють чотири основні типи несприятливих ефектів лікарських препаратів:

-       Тип «А» - додаткові, але обумовлені фармакологічно очікуваною активністю лікарського препарату реакції, які потенційно визначають на будь-якому з до-клінічних етапів його вивчення. Їх основні властивості - залежність від дози, ординарність, низька захворюваність і смертність.

-       Тип «В» - дивні, непередбачувані і достатньо рідкісні (щорічна частота тих, що зустрічаються - менш ніж 1:1 000) реакції, обумовлені переважно гіпер-реактивністю організму, у тому числі і генетично детермінованою. Як пра­вило, вони дозонезалежні, але характеризуються високою захворюваністю та смертністю.

-       Тип «С» - в основі яких лежать ефекти лікарського препарату на тлі його три­валого використання.

-       Тип «D» - рідкісні, відстрочені в часі реакції організму на той, що мав місце у минулому прийом лікарського препарату.

Найбільші складнощі виникають у верифікації реакцій трьох останніх типів реакцій. Для виявлення реакцій типу «В» необхідні дослідження популяцій, що охоп­люють мільйони пацієнтів. Визначення реакцій «С» і «D» типів важке через відсут­ність єдиної методології дослідження, помилок, що виникають при виявленні і описі (трактуванні) реакції. Наявність у частини пацієнтів фонових (супутніх) захворювань також сприяє зниженню вірогідності їх визначення.

Виділяють три ступені тяжкості несприятливих ефектів лікарських препа­ратів:

-       м'яка - скороминущий несприятливий ефект, що легко переноситься суб'єктом;

-       помірна - несприятливий ефект викликає у суб'єкта дискомфорт і порушує його звичайну активність;

-       важка - несприятливий ефект обумовлює значні порушення звичайної актив­ності у суб'єкта.

Різноманіття несприятливих ефектів лікарських препаратів класифікують на де­кілька груп.

Найбільш важливими є:

-       Багатосистемні (А. Лихоманка).

-       Ендокринні (А. Порушення функції щитовидної залози).

-       Обмінні (А. Гіпонатріємія, Б. Гіперкаліємія).

-       Шкіряні (А. Ексфоліативний дерматит).

-       Кров'яні (А. Панцитопенія (апластична анемія)).

-       Серцево-судинні (А. Загострення стенокардії).

-       Дихальні (А. Гіперемія і набряк слизової оболонки носа).

-       Шлунково-кишкові (А. Зміна кольору зубів).

-       Ниркові (А. Нефротичний синдром).Генітальні, в т. ч. ендокринні (А. Рак піхви).

-       Неврологічні (А. Невропатія (поразка периферичних нервів)).

-       Очні (А. Помутніння рогівки).

-       ЛОР (Л. Вестибулярні розлади).

-       Скелетно-м'язові (А. Міопатія або міалгія).

-       Психічні (А. Шизотипічні або параноїдні реакції, В. Гіпоманіакальний стан, маніакальний синдром, реакції психомоторного збудження).

Під серйозним несприятливим ефектом лікарського препарату розуміють будь-який випадок його застосування незалежно від його дозування, що призвів до одного з наслідків:

-       смерть пацієнта;

-       розвиток життєво небезпечної ситуації;

-       екстрена госпіталізація або збільшення термінів стаціонарного лікування;

-       стійка або значна втрата працездатності і/або дієздатності;

-       поява природженої аномалії (дефекту) у нащадків.

Заміна терміну «серйозний» на «важкий» недоцільна через відмінності в смисло­вому навантаженні. «Серйозний» означає значущий за наслідками для організму, а «важкий» є критерієм вираженості, але не значущості чого-небудь.

Прикладами серйозних несприятливих ефектів лікарських препаратів є агрануло­цитоз, анафілактичний шок, апластична анемія, аритмія типу пірует, шлуночкова фі­бриляція, злоякісна артеріальна гіпертензія, легенева гіпертензія, некроз печінки, гостра дихальна недостатність, гостра печінкова недостатність, гостра ниркова недо­статність, гострий респіраторний дистрес-синдром, підтверджена або передбачувана передача інфекційного агента досліджуваним продуктом, підтверджений або передба­чуваний ендотоксичний шок, синдром Стівена-Джонсона (злоякісний варіант ексуда­тивної еритеми), судомні припадки, токсичний епідермальний некроліз і фіброз легенів.

Виділяють шість патогенетичних типів побічних реакцій лікарських препаратів:

-       обумовлені фармакологічними властивостями;

-       обумовлені передозуванням;

-       обумовлені порушеннями імунобіологічних властивостей організму;

-       обумовлені алергічними (імунобіологічними) реакціями;

-       ідіосинкразія;

-       лікарська залежність.

Обумовлені фармакологічними властивостями лікарських препаратів побічні реакції, яких очікують через їх системну дію. Вони приводяться в інструкціях, і по­винні враховуватися в терапії. Так, діплопія і сухість у роті слідують за призначенням тріциклічних антидепресантів, тахікардія - за призначенням бета-адреностимуля-торів. При правильному плануванні терапії ці побічні реакції можуть дати позитивнийклінічний ефект. Наприклад, якщо у пацієнта з тахікардією від бета-стимулятора краще відмовитися, у пацієнта з брадикардією останній може поліпшити його за­гальний стан.

Обумовлені передозуванням лікарських препаратів або токсичні побічні реакції найбільш вірогідні при обмеженій широті їх терапевтичної дії або, що одне і те саме, обмеженому терапевтичному індексі - різниці в дозах терапевтичної і токсичної дії. Про вірогідність токсичної дії необхідно пам'ятати при призначенні більшості анти­біотиків, цитостатиків, препаратів інших груп. Вона зростає при комбінуванні лікар­ських препаратів, і в цьому відношенні завжди необхідно проявляти обережність. Токсична дія часто має топічний характер і для можливого органа, що вражається, називається як гепато-, нефро-, ото- і т. д. токсичність. У деяких випадках токсичності уникнути не вдається, як наприклад, при лікуванні цитостатиками.

Обумовлені порушеннями імунобіологічних властивостей організму побічні реакції клінічно виявляються розвитком різноманітних інфекцій, бактерійних, вірус­них, грибкових. У їх механізмах як безпосередній вплив лікарського препарату на системи імунітету, так і опосередковане через порушення природної мікрофлори організму, найчастіше, з боку травного каналу при пероральному лікуванні проти­мікробними препаратами.

Обумовлені алергічними реакціями, пов'язані з індивідуальними генетично детермінованими особливостями організму, побічні реакції розвиваються на лікарські препарати з антигенними властивостями або такі, що набувають антигенних власти­востей у середовищах організму за механізмом формування реакції антиген-антитіло. Навіть лікарські препарати зі слабкими антигенними властивостями можуть викли­кати алергічні реакції за рівними механізмами: як гаптени через пов'язання з білками та придбання антигенних властивостей, через зміни властивостей білків окремих тка­нин і додання до них антигенних властивостей і через стимуляцію продукції антитіл, що перехресно реагують з власними білками.

Виділяють реакції гіперчутливості негайного типу, цитотоксичні та цитолітичні реакції, і реакції гіперчутливості сповільненого типу. Перші пов'язані з синтезом і звільненням IgE-антитіл, а також дегрануляцією огрядних клітин зі звільненням медіаторів запалення і виявляються анафілактичним шоком, кропив'янкою, бронхо-спазмом, кон'юнктивітом, шкірним висипом. Цитотоксичні та цитолітичні реакції пов'язані з утворенням IGG і IGM антитіл і реакцією компліменту, і виявляються гемолітичною анемією, агранулоцитозом і тромбоцитопенією. Реакції гіперчутливості сповільненого типу пов'язані з утворенням IGG- імунних комплексів і порушеннями клітинного імунітету, і виявляються артритом, лімфаденопатієй, нефритом, васкулі­том, розвитком волчаночного синдрому.

Ідіосинкразія та несприятливі ефекти лікарських препаратів. Під ідіосин­кразією розуміють генетично обумовлену різко підвищену чутливість людини до лікарського препарату з незвичайно сильними і/або тривалими побічними реакціями.У її основі лежать спадково обумовлені дефекти ферментних систем і метаболічних шляхів.

Прикладами є ідіосинкразія на лікування сульфаніламідами пацієнта з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази з розвитком гемолітичної анемії, на лікування нітра­тами пацієнта з дефіцитом метгемоглобінредуктази з розвитком метгемоглобінемії, на лікування аллопуринолом пацієнта з дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибоксил-трансферази з інтенсивним виділенням нирками пуринів і утворенням каменів.

Лікарська залежність визначається як настійна потреба організму в прийомі да­ного препарату і/або його заступників з психологічними та соматичними порушен­нями у вигляді синдрому відміни й абстиненції унаслідок припинення його прийому.

Комітет експертів ВООЗ дає наступне поняття лікарській залежності:

«Стан психічний, а іноді також фізичний, такий, що є результатом взаємодії між живим організмом та препаратом і що характеризується поведінковими й іншими реакціями, які завжди включають бажання приймати препарат на постійній або пе­ріодичній основі, для того, щоб уникнути дискомфорту, що виникає без прийому пре­парату. Людина може випробовувати залежність більш ніж від одного препарату. Толерантність - зниження чутливості до препарату після його повторного вживання; при цьому потрібне підвищення дози препарату, для того, щоб викликати ефект такої ж інтенсивності, що і раніше, при прийомі меншої дози. Необхідність у підвищенні дози може бути обумовлена змінами в метаболізмі препарату, клітинною, фізіоло­гічною або поведінковою адаптацією до його дії».

Лікарська залежність зазвичай розвивається в усіх випадках замісної терапії, а також при хронічних захворюваннях з прогресуючим перебігом при проведенні так званої регулюючої терапії.

Замісна терапія проводиться при дефіциті ендогенних речовин, наприклад, гормонів.

Як регулююча терапія можна привести використання нітрогліцерину в кардіоло­гії, бета-адреноміметиків у пульмонології, блокаторів іонів водородної помпи в гастроентерології, протисудомних у неврології, антиангінальних і нестероїдних протизапальних препаратів у різних областях соматичної клинки.

Розрізняють ненаркотичну та наркотичну лікарську залежність.

Ненаркотична лікарська залежність розвивається при використанні не тільки психотропних, але і соматропних лікарських препаратів. Її причинами є неправильне використання безрецептурних і самостійне неправильне використання рецептурних препаратів. Головною небезпекою вважається як підвищений ризик побічних ефектів, так і перехід у наркотичну лікарську залежність у разі прийому нейропсихоактивних препаратів.

При ненаркотичній лікарській залежності, на відміну від наркотичної, що розви­вається в рамках наркоманій і токсикоманій, відміна лікарського препарату приводить до загострення захворювання, але не до виникнення абстиненції.Класичним варіантом лікарської залежності є наркотична лікарська залежність. Вона характеризується як клінічний синдром, що розвивається при вживанні психо­тропних препаратів, і характеризується патологічною потребою в їх прийомі, щоб уникнути розвитку абстиненції або психічних порушень і стану дискомфорту як унаслідок припинення прийому, так і унаслідок введення їх антагоністів.

Наркотична лікарська залежність розвивається при повторних введеннях в орга­нізм психотропних препаратів. Необхідно зважати на те, що деякі психотропні препа­рати (налорфін, циклазоцин) можуть викликати лікарську залежність без розвитку наркоманій або токсикоманій. Розрізняють психічну та фізичну лікарську залежність. При першій - припинення прийому препарату супроводжується емоційним і пси­хічним дискомфортом, часто нав'язливий, а іноді і непереборний потяг до його повторних прийомів. Вона протікає без явищ абстиненції. При другій - відміна лікар­ського препарату призводить до розвитку синдрому абстиненції з комплексом психо-нейро-соматичних порушень. Абстиненція може розвиватися і на прийом антагоніста лікарського препарату, що викликав фізичну залежність. Вона визначається типом того препарату, що її викликав, тривалістю його вживання, дозуванням, частотою прийому і, природно, психосоматичним профілем пацієнта.

Одні психотропні препарати викликають переважно психічну, а інші психічну та фізичну залежність.

Лікарська залежність часто супроводжується розвитком звикання, особливо що стосується наркотичних анальгетиків.

Рекомендації з раціонального використання психотропних препаратів:

-        свідчення не означають автоматичного призначення, треба намагатися обій­тися альтернативними препаратами та методами;

-        мінімальні дози мінімальними курсами, що чергуються, під контролем стану пацієнта;

-        призначати тільки після очного спілкування з пацієнтом;

-        тільки поетапне зниження дозування без різкої відміни;

-        продаж ліків за рецептом;

-    не призначати хворим на алкоголізм і тим, хто вживає наркотики. В цілому, чинниками несприятливих ефектів лікарських засобів є:

-        аномальне посилення передбаченої фармакологічної дії;

-       зміна кривої доза-ефект з посиленням дії лікарського препарату при незмінній концентрації;

-       аномально високі концентрації у місці локалізації рецепторів (місці дії), пряма цитотоксична дія;

-       зміни біодоступності через пов'язання з білком, швидкості метаболізму, в результаті конкуренції за рецептори;

-        розлади обміну речовин у осіб з підвищеною чутливістю в результаті гене­тичних дефектів ферментної системи;аномальні імунні реакції;

-        дозування без урахування індивідуальних особливостей організму та рівня здоров'я пацієнта;

-        призначення на фоні поліпрагмазії.

Найбільш несприятливі ефекти лікарського препарату, що часто зустрічаються: шкіряні свербіння та висип, лихоманка, нудота, блювота, запаморочення, головний біль, нейропсихічні розлади. Відміна препарату зазвичай має наслідком зворотний розвиток цих ефектів, а повторний прийом - появу рецидивів.

Побічні реакції з боку шкіри розвиваються як при прямому зовнішньому кон­такті з лікарським препаратом, так і при його введенні в організм, і можуть носити різноманітний характер. Вони можуть бути токсичними, алергічними, а також пов'яза­ними зі змінами шкірної мікрофлори. Кропив'янка та набряк Квінке відносяться до анафілактичних реакцій. Висипання на зразок псоріатичних можуть виникати при прийомі бета-блокаторів.

Контактна кропив'янка виникає при ланоліналкогольних аплікаціях. Важка фор­ма мультиформної ексудативної еритеми (синдром Стівенса-Джонсона) з розповсю­дженням на слизові оболонки є причиною смерті 1/3 пацієнтів. При розвитку токсич­ного буллезного некролізу епідермісу (синдром Лайла) вмирає половина пацієнтів.

Гіперпігментація шкіри часто пов'язана з відкладенням у шкірі срібла (аргіроз), каротину або накопиченням меланіну (меланоз) під впливом фенотіазінів, цитоста­тиків, адренокортикотропного гормону.

Коричневе фарбування шкіри особи меланіном розвивається при багаторічному прийомі гормональних контрацептивів.

Депігментація (вітіліго) може бути результатом місцевого застосування кортікоїдів.

Фотодерматози на відкритих ділянках шкіри розвиваються при використанні фенотіазінов, тетрацикліну, сульфаніламідів, аміодарона, контрацептивів, барбіту­ратів, хлорохіна, хлортіазида, хлорпропаміда, сульфаніламідів, ін.

Лікарська пурпура і геморагічні некрози шкіри можуть бути проявами алергіч­ного васкуліту або тромбоцитопенії при лікуванні цитостатиками, b-блокаторами, ін.

Підшкірні ліпоатрофії є наслідком багатократних ін'єкцій інсуліну.

Паннікуліт (осередкові запальні зміни підшкірної жирової клітковини) часто є наслідком швидкої відміни глюкокортикостероїдів.

Себорея з акнеподібними висипаннями пустул розвивається при прийомі андро­генів, кортикостероїдів, протисудомних туберкулостатиків.

Зменшення зростання або незворотна втрата (алопеція) волосся розвивається при прийомі цитостатиків, і зворотна - андрогенів, тіреостатиків, гиполіпідемічних засобів, ретіноїдів.

Гипертрихоз виникає при прийомі глюкокортикостероїдів, міноксидила, пені-циламіна.Гірсутизм (надмірне зростання волосся за чоловічим типом у жінок і дітей) розвивається під впливом надлишку андрогенів.

Зворотні зміни кольору волосся можуть спостерігатися при лікуванні хлорохіном.

Зміни кольору нігтів можуть розвиватися після прийому деяких лікарських пре­паратів. Жовтий колір дає тетрациклін, червоний - фенолфталеїн, коричневий - мар­ганцевокислий калій та перманганат калію, темно-коричневий - золото, дітранол, чорний - нітрат срібла. Порушення росту нігтів виникають при прийомі цитостатиків, а також деяких інших препаратів.

Побічні реакції з боку системи крові виявляються на рівні всіх паростків крово­творення і є одними з поширених. Основною точкою додатку побічних ефектів лікар­ських препаратів є стволова, поліпотентні й уніпотентні клітини крові, пошкодження яких відбивається на системній пригноблюючій дії на кровотворення або ж окремих з його паростків.

Перш за все, мова йде про анемії. Гемолітична анемія може розвиватися при прийомі багатьох лікарських препаратів, як, наприклад, антибіотиків з груп пеніціліна та цефалоспорина, інсуліну, хлорпропаміда, ацетилсаліцилової кислоти та ін. Мегало-бластна анемія відноситься до нерідких побічних реакцій при лікуванні цитоста­тиками, фенітоїном. Сидеробластна - ізоніазидом, циклосерином, левоміцетином. Апластична - цитостатиками, нестероїдними протизапальними препаратами, левомі­цетином, солями важких металів, хлорпропамідом, колхіцином, стрептоміцином, сульфаніламідами, толбутамідом.

Агранулоцитоз є однією з побічних дій цитостатиків, нестероїдних протизапаль­них препаратів, при лікуванні каптоприлом, цепорином, левоміцетином, хлортіазидом, хлорпропамідом, фуросемідом, толбутамідом і ін.

Тромбоцитопенія має ті ж причини, що і анемія й агранулоцитоз і відноситься до ускладнень лікування цитостатиками, рядом антибіотиків, діуретиків, інших пре­паратів.

Серйозна тема - порушення агрегатного стану крові з розвитком синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Тромбоз відноситься до ускладнень прийому протизаплідних засобів, що містять естроген і гістогени.

Побічні реакції з боку системи сполучної тканини й опорно-рухового апарату не менш рідкісні, ніж з боку крові, і пояснення цьому в тому, що принаймні вся сис­тема сполучної тканини має загальне з клітинами крові походження. Ці реакції вини­кають на більшість тих самих препаратів, що і побічні реакції з боку системи крові, і також виявляються найрізноманітнішими.

Фіброз на різних рівнях, від загрудинного та зачеревинного просторів до легенів, ендо- і перикарду може розвиватися під впливом метісергіда, бета-блокаторів та ін.

Лікарський червоний вовчак і дерматоміозит можуть бути викликані Д-пеніцила-міном, метилтіоурацилом, метилдопою, гідралазином, ізоніазидом, новокаїнамідом, протисудонними засобами, хлорпромазином, ін.Атрофічні зміни системи сполучної тканини слідують за призначенням кортико­стероїдів, цитостатиків і нестероїдних протизапальних препаратів. На шкірі можуть утворюватися стрії, погіршується заживання ран.

Артралгії і артрити є як результатом прямого впливу лікарських препаратів на сполучну тканину опорно-рухового апарату, так і результатом алергічних реакцій. Де­які препарати можуть спровокувати подагричний артрит внаслідок затримки сечової кислоти (салуретики, етамбутол, цитостатики).

Близькі за природою до атрофічних змін системи сполучної тканини виявляється остеопороз, в якому, проте, важлива роль належить і порушенням обміну кальцію. Цими побічними ефектами володіють протисудомні, кортікостероїдні, цитостатичні і ряд інших лікарських препаратів.

Важче порушення - асептичний некроз кісток - може виникати в результаті по­рушення кровообігу унаслідок ангіоконтрастної артеріографії.

Остеосклероз розвивається при передозуванні фторидів, вітаміну Д і антацидів.

Альгодистрофія, під якою розуміють хворобливі трофічні зміни кісток, м'язів, суглобів і шкіри, є результатом фіброзування, зокрема тканин, капсул суглобів з роз­витком відповідних клінічних синдромів, як, наприклад, синдрому плече-рука. Може розвиватися при лікуванні ізоніазидом і фенобарбіталом.

Міалгії, зокрема що супроводжуються м'язовими судомами і полінейропатією, можуть виникати при лікуванні метісергідом, а також при прийомі гормональних контрацептивів.

М'язова слабкість може бути викликана периферичними міорелаксантами, антибіотиками, місцевими анестетиками, b-блокаторами, діуретиками, ін.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія