М І Яблучанський - Клінічна фармакологія - страница 7

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 

Підвищення тонусу мускулатури може бути наслідком лікування хлорохіном, амінокапронової кислотою.

Порушення координації м'язових зусиль (атаксія) може викликати передозування нейролептиків, а тремор - прийом b-два-адреностимуляторів.

Рабдоміоліз може викликатися цитостатиками, амфотерицином, карбеноксоло-ном, статинами, ін.

Наслідком міопатій може бути злоякісна гіперпірексія, летальність при якій дося­гає 70 %. У її основі лежить аутосомно-домінантна спадковість порушень скріплення кальцію в саркоплазматичному ретикулумі.

Побічні реакції з боку травного каналу різноманітні і виникають при прийомі багатьох лікарських препаратів, з різноманітними клінічними проявами. Тому багато з них рекомендується приймати разом з їжею. Найбільш поширені такі прояви, як ну­дота, блювота, діарея та закреп.

Нестероїдні та стероїдні протизапальні препарати, цитостатики і ін. можуть бути причиною гастриту, лікарської виразки з витікаючими наслідками. Протизаплідні за­соби можуть викликати загострення панкреатиту.Побічні реакції з боку печінки частіше виникають при ентеральному прийомі лі­карських речовин. Вони можуть бути результатом прямої токсичної дії лікарських препаратів (парацетамол, галотан) і/або їх метаболітів, включаючи ідіосинкразію на гепатоцити з порушенням обміну білірубіну, пошкодженням інших структур печінки, від помірного підвищення активності амінотрансфераз до активного гепатиту з ре­зультатом - цироз печінки.

Прийом ліків є причиною 2 % печінкових жовтяниць, які характеризуються висо­кою вірогідністю несприятливих результатів.

Побічні реакції з боку нирок одні з найбільш частих через виведення більшості лікарських препаратів і їх метаболітів цим органом.

Лікування аміноглікозидами та цефалоспоринами серед своїх побічних реакцій може мати розвиток гострого канальцевого некрозу, а також глухоту.

Лікування сульфаніламідами, рифампіцином, деякими нестероїдними проти­запальними препаратами, анальгетиками, тіазідними діуретиками, препаратами золота і літію, D-пеніцилламіном, толбутамідом може ускладнитися гострим інтерстиціаль-ним нефритом з системними проявами у вигляді шкірного висипу, лихоманки й артралгій.

Тривале використання гідралазину, бутадіону, сульфаніламідів може ускладни­тися лікарським гломерулонефритом.

Тривалий прийом лікарських препаратів, що містять кальцій, може ускладнитися утворенням каменів у сечевивідній системі.

Лікування сульфаніламідними та хіміопрепаратами може стимулювати приско­рений розпад нуклеопротедів з виділенням у надлишку уратів.

Побічні реакції з боку легенів виявляються у вигляді респіраторного дистрес-синдрому, легеневого васкуліту, легеневих тромбоемболій і тромбозів, легеневою еозінофілією, бронхіальною астмою, альвеолітом, порушеннями іннервації легенів, ін.

Легеневий васкуліт може розвиватися при лікуванні нітрофуранами, сульфа­ніламідами, пеніциліном, гідралазином і прокаїнамідом. Він виявляється на додаток до цього системними реакціями з ураженням шкіри, суглобів, м'язів, ін. При викорис­танні Д-пеніциламіна можливий розвиток синдрому Гудпасчера.

Бронхоспазм відноситься до найбільш поширених алергічних реакцій на багато лікарських препаратів. У їх числі антибіотики, бета-блокатори, холіноміметики, сим-патолітики, нестероїдні протизапальні препарати, сульфаніламіди, ін.

Альвеоліт може розвитися при використанні інсуліну, адренокортикотропного гормону, хімотрипсину, цитостатиків, похідних нітрофурану, хлорпропаміду, аміода-рону, ін.

Порушення іннервації легенів можуть відбуватися на центральному (блокада дихального центру наркотичними, седативними препаратами і транквілізаторами) та периферичному (блокада нервово-м'язових синапсів аміноглікозами, поліміксинами, курареподібними препаратами) рівнях.Поразка плеври супроводжує зміни паренхіми легенів: серозіт при реакціях гіперчутливості, вовчаночному синдромі; фіброз при променевій терапії, лікуванні пропранололом; склероз при лікуванні алкалоїдами спорин'ї, ін.

Псевдолімфоматозна трансформація лімфатичних вузлів розвивається при вико­ристанні діфенілгидантоніна або метотрексата, ліпоматоз медіастинальної клітко­вини - при лікарському синдромі Іценко-Кушинга.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи виявляються тахікардією або брадикардією в комбінаціях з різного роду порушеннями ритму та провідності, падін­ням або підвищенням артеріального тиску, порушенням скоротливої функції серця.

Особливого вираження вони набувають біля пацієнтів з серцево-судинними за­хворюваннями. Симпатоміметики у поєднанні з деякими анестезуючими препаратами надають аритмогенну дію. Описані випадки розвитку алергічного міокардиту у відпо­відь на пеніцилін, протипухлинні антибіотики, фенілбутазон, метилдоп, ін.

Побічні реакції з боку органу зору можуть виявлятися змінами шкіри повік, кон'юнктиви, білкової оболонки, кришталика, сітківки, зорового нерва, внутрішньо-окового тиску, оклорухових м'язів.

Птоз може розвиватися під впливом снодійних і седативних препаратів, нейроре-лаксантів, цитостатиків, симпатолітиків, ністагм - протиепілептичних, нейролептич­них, снодійних, протималярійних препаратів, препаратів золота і саліцилатів.

Порушення конвергенції з діплопією, стробізмом спостерігається при лікуван­ні нейролептиками, амфетаміном, седативними, стрептоміцином, глюкокортикоїдами, саліцилатами.

Зміна кольору повік зв'язана з використанням препаратів срібла (аргіроз), золота, ртуті, фенотіазинів. Кон'юнктивіт і кератокон'юнктивіт у вигляді алергічних реакцій розвиваються при використанні багатьох препаратів. Розширення зіниць із зміною внутрішньоочного тиску викликають симпатоміметики, індометацин, хлорпропамід, протисудомні препарати.

Токсичне пошкодження сітківки з порушенням зору можливе при лікуванні суль­фаніламідами, салуретиками, серцевими глікозидами.

Неврит зорового нерва зі зменшенням нічного зору, погіршенням розрізнення кольорів в результаті демієлінізуючої поразки пов'язаний з етамбутолом, ізоніазидом, хлорамфеніколом, хлорохіном, серцевими глікозидами.

Тромбоемболічні поразки судин сітківки з ішемією і атрофією сосочка можуть виникати при використанні гормональних контрацептивів.

Підвищення внутрішньоочного тиску можуть викликати парасимпатолітики, нейролептики, симпатоміметики та глюкокортикостероїди.1.6.1. МОНІТОРИНГ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Профілактика несприятливих ефектів лікарських препаратів ґрунтується, перш за все, на їх знанні та високому ступені настороженості до появи будь-якої нової ознаки (симптому), як можливо пов'язаного з несприятливим ефектом.

Важливим є ретельний лікарський анамнез, а саме, які лікарські препарати вжи­валися за призначенням лікаря, які без призначення лікаря, які при спостереженні у декількох лікарів і які призначалися різними лікарями - нейтралізуючі, такі, що під­силюють дію і т. ін.

Заставою ефективності моніторингу лікарських препаратів є достатньо гнучка і проста система подачі та надходження інформації у відповідні національні і міжнародні структури.

Виявлення можливого причиново-наслідкового зв'язку між прийомом лікар­ського засобу та невідомим несприятливим ефектом є підставою для подачі «аварій­ного сигналу»: публікація матеріалів клінічних випробувань, наукових статей, епідеміологічних досліджень.

Можливий і прямий доступ через Internet безпосередньо на сайті цих організа­цій. У Великобританії використовується спеціальна форма «аварійного сигналу» -«жовта карта», яку лікар добровільно може заповнити і направити до МСА, фірмі-виробникові і в Центр міжнародного моніторингу лікарських препаратів.

В Україні, відповідно до рекомендацій ВООЗ, Європейського Союзу та Ради Європи, надходження інформації про факти несприятливої реакції у результаті засто­сування лікарського засобу у відділ фармакологічного нагляду Державного Фармакологічного Центру (ГФЦ) організовується за чотирма незалежними каналами.

Перший канал. «Повідомлення про побічні реакції лікарських засобів», або фор­ма 137, заповнюється відповідно до інструкції, затвердженої наказом МОЗ України е347 від 19.12.2000 р. (Реєстрація в Міністерстві юстиції України за е947/5168 від 26.12.2000 р.).

Термін напряму форми е137 у відділ фармакологічного нагляду ГФЦ визнача­ється характером виявленої несприятливої реакції лікарського засобу. У разі серйозної несприятливої лікарської реакції він складає 2 доби від моменту виявлення, в решті випадків - 15 діб.

Другий канал. «Звіт про випадки побічної реакції/дії лікарських засобів в ліку­вально-профілактичних установах», або форма є69 - здоровий, щорічно (до 30 січня) подається у відділ фармакологічного нагляду ГФЦ керівниками обласних відділів охо­рони здоров'я, Автономної Республіки Крим, Головних управлінь охорони здоров'я Київською і Севастопольською міських державних адміністрацій. Цей звіт склада­ється на підставі аналогічних звітів керівників усіх лікувально-профілактичних уста­нов за даними карти стаціонарного хворого, виписки з карти стаціонарного хворого і амбулаторної карти.В усіх цих документах лікарі вперше в медичній практиці робитимуть статисти­чну позначку про наявність побічної (несприятливої) реакції у результаті застосування лікарського засобу. Ця інформація повинна поміщатися в ту саму графу, що і діагноз захворювання (Наказ МОЗ України S292 від 16.07.2001 р.).

Третій канал. Інформація виробника лікарського препарату у відділ фармаколо­гічного нагляду про всі несприятливі реакції, що розвиваються в результаті застосу­вання даних ліків: протягом перших двох років після реєстрації в Україні - двічі на рік, в подальші 3 роки - один раз на рік і вже тільки нові дані. У розвинених країнах лікарський моніторинг прийнято проводити протягом 15 років з моменту появи лікар­ського препарату на фармацевтичному ринку.

Четвертий канал. Результати клінічних досліджень як інструмент виявлення несподіваних несприятливих лікарських реакцій, порівняння клінічної ефективності та безпеки різних препаратів. Результати фармако-епідеміологічних досліджень як об'єктивний показник етнічного, вікового, статевого та іншого розподілу випадків не­сприятливих лікарських реакцій. Якщо сигналів про несприятливу реакцію конкрет­ного лікарського препарату, що поступають, стає достатньо багато, і представлена інформація має високу міру достовірності, структури, відповідальні за лікарську без­пеку, зобов'язані відреагувати.

Можливі види реагування:

-       додаткові цілеспрямовані дослідження або спеціалізований моніторинг оцінки значущості інформації, що поступила;

-       внесення до інструкції із застосування лікарського препарату додаткової інформації, яка вказує на виявлені несприятливі лікарські реакції з перераху­ванням чинників, що призводять до їх появи, і/або груп ризику, а також засте­реження пацієнтів про необхідність відстежування появи вказаних реакцій і інформування фахівців. Додатково видається інформаційний листок, що поширюється серед медиків і фармацевтів;

-       обмеження використання лікарського препарату, якщо співвідношення ри­зик/користь це дозволяє;

-        відгук на лікарський препарат з ринку або заборона на його використання.

Разом з контролюючими структурами та фірмами-виробниками ключовою лан­кою системи забезпечення лікарської безпеки є практикуючий лікар. Його інформова-ність у цих питаннях і активна життєва позиція - важливі складові безпечної фармако­терапії.

Пильний лікарський моніторинг з боку лікаря-практика може позитивно відби­тися і на національних виробниках лікарських засобів, стимулюючи розробку та виготовлення ними безпечніших і конкурентоздатних вітчизняних медикаментів. Крім того, виникнуть передумови для зменшення вірогідності застосування на ринку України і небезпечних імпортних лікарських засобів. Головне, у виграші буде насе­лення, оскільки разом зі здоровим способом життя використання високоефективних ібезпечних лікарських засобів - застава зменшення захворюваності та смертності, про­довження активного довголіття та поліпшення інших показників, що характеризують здоров'я нації.

Ятрогеніям ні

Ятрогенія не рідкісна подія. Вона в практиці кожного лікаря часто проходить непоміченою. Але від того не легше, в першу чергу, пацієнтові.1.7. ВИПРОБУВАННЯ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

 

У світі на сьогодні зареєстровано більше 200 000 лікарських препаратів, до 80 % з яких з'явилися тільки в останнє десятиліття. Темпи створення та виходу на фармацевтичний ринок нових лікарських препаратів збільшуються.

Ці процеси регулюються кодексами якісної лабораторної (GLP), клінічної (GCP) і виробничої (GMP) практики.

GLP або good laboratory practice (якісна лабораторна практика) регулює ретельне дослідження фармакологічних засобів - кандидатів у лікарські препарати на експе­риментальних тваринах для уникнення несподіваних несприятливих наслідків засто­сування у людини.

GCP або good clinical practice (якісна клінічна практика) регулює ретельне дослі­дження фармакологічних засобів на людині з гарантією надійності та достовірності отриманих даних із забезпеченням захисту прав людини. Сьогодні принципи GCP роз­повсюджуються на клінічну практику в цілому.

GMP або good manufacturing practice (якісна виробнича практика) забезпечує ви­робництво лікарських препаратів відповідно до затверджених державними органами стандартів.

 

1.7.1. ДОКЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

У доклінічних випробуваннях здійснюється скринінг біологічно активних речо­вин з метою пошуку фармакологічних засобів - кандидатів у нові лікарські препарати.

З розвитком медико-біологічних наук стало можливим проводити направлений синтез біологічно активних речовин з поліпшеними властивостями та певною фарма­кологічною активністю.

Оскільки дія біологічно активних речовин на здоровий і хворий організм може розрізнятися, в доклінічних дослідженнях використовуються моделі відповідних за­хворювань і патологічних станів.

На підготовчому (теоретичному) етапі проводиться розрахунок передбачуваних фармакологічних ефектів «кандидата» на лікарський препарат відповідно до його хімічної структури і при зіставленні з аналогічними вже наявними субстанціями.

На наступному етапі виконуються лабораторні дослідження (на зразках тканин і in vitro) з виявлення передбачуваних і пошуку непрогнозованих (несподіваних) ефектів.

Етап досліджень на лабораторних тваринах можливий тільки у разі успішності (ви­явлення у тестованої субстанції потенційних фармацевтичних властивостей) перших двох.

На лабораторних тваринах відпрацьовується експериментальна модель впливу фармакологічного засобу на фізіологічні параметри органів і систем з подальшим рете­льним аналізом отриманих результатів (у плані можливого їх проектування на людину).При отриманні достатньої кількості достовірних даних, що підтверджують наяв­ність у досліджуваного з'єднання прийнятного співвідношення ризик/користь, перехо­дять до досліджень на людях.

Доклінічні дослідження умовно поділяються на фармакологічні та токсикологічні.

У фармакологічних дослідженнях визначається терапевтична ефективність біоло­гічно активних речовин з оцінкою впливу на основні анатомічні та фізіологічні си­стеми організму, зокрема, це стосується можливих побічних реакцій.

У токсикологічних дослідженнях оцінюються можливі пошкоджувальні дії біологічно активних речовин на організм від клітинного до системного рівня. Послі­довно в три етапи вивчаються гостра токсичність при одноразовому введенні, хроніч­на токсичність при повторних введеннях впродовж 1 року і більше, а також специ­фічна токсичність - онкогенність, мутагенність, ембріотоксична, зокрема тератогенна й алергізуюча дія і здібність викликати лікарську залежність.

Вивчення пошкоджувальної дії біологічно активної речовини на клітини, тка­нини, органи й організм експериментальних тварин дозволяє визначити, які органи та тканини найбільш чутливі до нього і що повинно бути зоною особливої уваги в клінічних випробуваннях.

Дані доклінічних випробувань не гарантують безпеку біологічно активної речо­вини у людини, чому їх зазвичай проводять на декількох культурах тканин і видах тварин.

 

1.7.2. КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

Під клінічним випробуванням, відповідно до директиви 2001/83/ЕС, розуміють будь-яке систематичне вивчення фармакологічного засобу на людині (пацієнтах або здорових добровольцях) з метою виявлення або підтвердження його дії на організм; виявлення будь-якої побічної реакції; вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення для встановлення ефективності і безпеки подальшого застосування при привласненні статусу лікарського препарату.

У клінічних випробуваннях оцінюється терапевтична та інша ефективність і переносимість фармакологічних засобів як кандидатів у лікарські препарати, встанов­люються найбільш раціональні дози та схеми їх використання, а також здійснюється порівняння з відомими лікарськими препаратами.

Притому, що протокол клінічного випробування визначається досліджуваним фармакологічним засобом, структура його чітко регламентована GCP.

Протокол містить наступні основні елементи:

-       назва клінічного випробування;

-       мета і завдання клінічного випробування;

-       метод контролю (відкритий, «сліпий», «подвійний», ін.);

-       критерії включення та виключення пацієнтів, які беруть участь у досліжденні;метод віднесення до основної і контрольної групи пацієнтів, які беруть участь у досліжденні;

-       число пацієнтів за групами;

-       методи встановлення ефективних доз препарату;

-       тривалість випробування;

-       препарат порівняння і плацебо;

-       методи кількісної оцінки дії досліджуваних препаратів (показники, що під­лягають реєстрації);

-       методи статистичної обробки результатів;

-       інше.

У відкритому випробуванні лікар і пацієнт, який бере участь у досліжденні, зна­ють фармакологічний засіб, що приймається. При випробуванні «сліпим» методом пацієнт не знає, який фармакологічний засіб він приймає (це може бути плацебо). При випробуванні «подвійним сліпим» методом у цьому не обізнані не тільки пацієнт, але також лікар і керівник випробування.

Засліплення клінічних випробувань підвищує їх достовірність, усуваючи вплив суб'єктивних чинників.

Виділяють 4 взаємозв'язаних фази клінічних випробувань.

Фаза I - пілотна (англ. pilot) або «клініко-фармакологічна» - спрямована на вста­новлення переносимості досліджуваного фармакологічного засобу і наявність у нього терапевтичної дії. Проводиться на обмеженій кількості людей, які беруть участь у до­слідженні (5-10 чоловік). Часто включає вивчення фармакокінетики препарату на здорових добровольцях.

Фаза II - спрямована на встановлення ефективності та переносимості дослі­джуваного фармакологічного засобу порівняно з плацебо або лікарським препаратом з аналогічною дією, найбільш ефективною в даній групі. Окрім основної формується контрольна група пацієнтів, які беруть участь у дослідженні. Ця група істотно не від­різняється від неї за чисельністю, антропометричними та клінічними ознаками. Рандомізація (випадковий розподіл) пацієнтів здійснюється на основі принципу випадкового відбору. Поява як мінімум у кожного п'ятого пацієнта верифікованого по­зитивного ефекту є підставою для визнання даного етапу випробувань успішним, за умови відсутності серйозних несприятливих реакцій. Проводиться зазвичай на 40­200 людях.

Фаза III - спрямована на отримання додаткових відомостей про ефективність і побічну дію фармакологічного засобу. Уточнюються особливості його дії при пору­шеннях кровообігу, функції печінки та нирок, супутніх захворюваннях, визначаються відносно побічні реакції, що рідко зустрічаються, оцінюється взаємодія з лікарськими препаратами. Проводиться на сотнях і навіть тисячах людей.Фармакологічний засіб рекомендується до клінічного застосування при вико­нанні ряду умов:

-       велика ефективність і краща переносимість проти відомих лікарських препа­ратів аналогічної дії;

-       ефективність у випадках, коли лікування відомими лікарськими препаратами безуспішне;

-       при   медичній   вигоді   (зручніша   лікарська   форма,   простіша методика лікування);

-       при економічній вигоді;

-       при підвищенні ефективності лікування в умовах комбінування з іншими лікарськими препаратами;

-       при підвищенні ефективності лікування в умовах комбінування з іншими лікарськими препаратами поза збільшенням їх токсичності.

Після завершення клінічних випробувань уся отримана на попередніх етапах інформація систематизувалася в брошурі дослідника, яка подається в національний Центр контролю лікарської безпеки. Його співробітники, проаналізувавши інформа­цію про ефективність і безпеку лікарського засобу, ухвалюють рішення про допуск його на національний фармацевтичний ринок.

Фірма-виробник разом з національними контролюючими структурами та Центром міжнародного моніторингу лікарських препаратів здійснюють безперервне спостереження за безпекою його застосування, аналізуючи будь-яку інформацію про виникнення несподіваної несприятливої лікарської реакції.

Фаза IV - спрямована на вивчення дії лікарського засобу в реальних ситуаціях клінічної практики та проводиться коли фармакологічний засіб уже став лікарським препаратом, тобто отримано дозвіл на застосування в медичній практиці. Особлива увага приділяється збору й аналізу інформації про побічну дію лікарського засобу.

Відповідно до вимог GCP, умови проведення клінічного випробування є гарантією захисту здоров'я пацієнтів, які беруть участь у дослідженні, етичною основою якої є Хельсінкська декларація. Права пацієнтів захищаються регламентованими законо­давством локальними етичними комітетами, що створюються при лікувальних уста­новах. Без дозволу етичного комітету дослідження не може бути розпочате. Локальний етичний комітет складається не менше ніж з 5 членів різної статі і включає кваліфі­кованих фахівців, медсестру, фармацевта і юриста або духовну особу.

Страницы:
1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24  25  26  27  28  29  30  31  32  33  34  35  36  37  38  39  40  41  42  43  44  45  46  47  48  49 


Похожие статьи

М І Яблучанський - Факультет як факультет

М І Яблучанський - Клінічна фармакологія