М І Пилипенко, Л Я Васильев, Я Е Вікман - Другі злоякісні пухлини - страница 1

Страницы:
1  2  3 

Український Радіологічний Журнал

© ДУ Інститут медичної радіології ім. СП. Григор'єва НАМИ України (2012) УРЖ 2012; 20: 56-65

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

М.І. Пилипенко, Л.Я.Васильєв, Я.Е. Вікман, О.М.Тарасова

ДУ Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України, Харків

Другі злоякісні пухлини Частина ІІ. Чинники ризику

Second malignant tumors Part II. Factors of risk

На думку Travis L.B. [1], групи других раків (ДР) забезпечують унікальний ключ до розуміння етіології механізмів раку.

Другі раки можуть бути пізніми наслідками лікування, як і дії чинників стилю життя, еколо­гічного впливу, спадкових факторів і комбінова­них впливів, зокрема генної природи і ген-генної взаємодії. Чинниками, що, можливо, сприяють розвитку полінеоплазій, вважають також гормо­нальний фактор, спадковість (полінеоплазії в загальній популяції онкологічних хворих станов­лять 3,4 %, а в «мультиплекс»-родинах —12,0 %) і вплив використовуваних у протоколах лікуван­ня першої пухлини (ПП) радіації і цитостатиків [2]. Можливо, що переважна більшість дослід­ників вважають ДР у хворих з тривалою вижива­ністю — визнаним пізнім наслідком специфіч­ної терапії і генетичної схильності [3-10].

Travis et al. [11] згрупували ДР у три головні категорії за домінантними етіологічними впли­вами: а) синдромні; б) пов'язані з лікуванням і в) пов'язані з поєднаними етіологічними чин­никами, роблячи наголос на невинятковості цих груп.

Подальше вивчення причин ДР, які включають вплив віку, стилю життя, хемотерапії (XT), радіо­терапії (РТ) і генетичну схильність, вимагає про­довження дослідження великої кількості хворих, що вижили після пухлин при широкому спектрі лікування [12, 13].

Вік

Виживання після лікування дитячого раку за останні десятиріччя значно поліпшилось, і 75 % хворих дітей виживають як мінімум 5 років [14]. Проте живі впродовж тривалого часу після дитя­чих і юнацьких раків підвладні істотній додат­ковій смертності, рецидивам первинної хвороби і ДР, котрі стають найчастішими причинами смерті [15, 16]. Вочевидь, що ПП в дітей і підлітків переважно є наслідком особливостей геному за­хворілої дитини, які, ймовірно, зберігаються і після її вилікування. Зважаючи на особливу чутливість тканин дитини до дії радіації і цитостатиків [17-21], є підстави вважати, що юний вік може бути найголовнішим кофактором підвищеного ризику розвитку ДР.

Молодий вік на час діагнозу раку грудної зало­зи (РГЗ) є предиктором збільшеного ризику ДР [22]. У багатьох дослідженнях показано, що юний вік під час встановлення діагнозу лімфоми Годж-кіна (ЛГ) становить головний чинник ризику на­ступного РГЗ, а у віці до 14 років—він найвищий [23-29]. У Франції і Англії вивчено 4230 випадків 5-річної виживаності після солідних пухлин дитячого віку. По 28 роках нагляду виникло 134 смертельних випадки ДР порівняно з очікувани­ми 13,3 для загальної популяції [30]. Аналіз SEER (Surveillance Epidemiology and End Results Program cancer registries) [31] стосовно радіоіндукованих солідних пухлин у хворих на РГЗ (328691 випадок першого РГЗ) показав, що солідні ДР частіше ви­никали у молодих жінок, ніж у жінок у менопаузі. Жінки з РГЗ мають більший ризик розвитку дру­гого первинного РГЗ (ДРГЗ), ніж загальна попу­ляція. Здається, що ця різниця ризиків вища для жінок віком до 45 років під час їх початкового діагнозу РГЗ, ніж для більш старших жінок

[32-36].

Оцінено довготривалий ризик ДР після радіо­терапії (РТ) гліом зорових шляхів (ГЗШ), пов'я­заних з нейрофіброматозом І (НФ1) [37]. Вста­новлено істотне підвищення ризику ДР нервовоїсистеми в пацієнтів з НФ1, які отримували РТ ГЗШ у дитинстві.

Дехто пропонує клініцистам використовувати вік для коригування лікування, призначаючи дітям раннього віку терапію іншу, ніж підліткам. Проте Constine et al. [38] показали, що вік, менший 12 років не є предиктором зростання ризику. Отже така стратегія може бути неефективною. Анатомозалежність

Анатомозалежність ДР пов'язана, головним чином, з локалізацією ПП і типом лікування, зо­крема опроміненням навколишніх тканин і орга­нів. Проте, не виключається розвиток ДР у відда­лених від ПП анатомічних ділянках і навіть з пев­ним специфічним переважанням, так що можна, ймовірно, такі випадки пояснити синдромністю появи захворювань.

У великому дослідженні [39] аналізовані дані регістру Національного інституту раку США. Відібрані хворі на аденокарциному чи карцино­му тіла матки. Лікування проводилося хірургіч­не з РТ або без неї. У 12,2 % хворих, що вижили щонайменше 1 рік, виявлені ДР. Для деяких ана­томічних ділянок кількість його випадків була підвищеною: товста кишка (SIR 1,25), пряма киш­ка (SIR 1,27), сечовий міхур і сечовід (SIR 1,78), позаорганна саркома (SIR 1,76), гостра лімфоци-тарна лейкемія (SIR 1,55). Деякі анатомічні ділянки мають істотно підвищені частості ДР після цервікального інтраепітеліального раку або раку шийки матки: відхідник — у 5,9 і 6,3, відповідно, легені—у 1,8 і 2,5, вульва—у 4,4 і 1,9, піхва — 18,5 і 8,0, нирки—у 1,6 і 1,9 [40].

Після негоджкінської лімфоми (НГЛ) було оцінено довготривалий анатомоспецифічний ризик ДР [41]. Обстежено когорту у 2456 пацієнтів з НГЛ, і кількість випадків ДР серед них зіставлено з очікуваною кількістю в загальній популяції для Англії і Велса. Відносний ризик для всіх разом новоутворів був істотно збільше­ний —RR 1,3, а для лейкемії і раку легені—8,8 і 1,6, відповідно. Отже, пацієнти з НГЛ мають особливо підвищений ризик лейкемії і раку ле­гені.

Генетичні і синдромні

Декілька чинників було досліджено у відно­шенні ризику раку контралатеральної ГЗ (РКГЗ), зокрема генетична схильність, родинний анам­нез [32, 34, 36, 42-44] і расова приналежність [45]. Для хворих на РГЗ ризик РКГЗ був підвище­ний у 2-3 рази і сягав 30-50 % усіх ДР цих пацієнтів [43, 46-50]. З погляду генетики, ризик виникнення злоякісних новоутворів, зокрема множинних, зумовлюється як інтенсивністю впливу несприятливих факторів зовнішнього се­редовища, так і ступенем спадкової схильності до розвитку пухлин [51, 52]. За даними деяких авторів [53], у 25 % хворих з ДР на рак хворіли й інші члени родини. За даними аналізу Шведсько­го канцер-регістру і Шведського статистичного регістру поколінь, існує збільшення ризику ДР, асоційоване з кількістю родичів з онкологічним анамнезом: за наявності 1 родича ризик становив 3,01; при 2 и більше—3,45 [54]. Значення гене­тичної схильності як фактора розвитку ДР відмічено в роботі [12]. Стверджуються, що ДР, які виникають у пацієнтів з великим терміном виживаності, можливо є спорадичними, які ста­лися б так чи інакше завдяки зовнішнім чи гене­тичним чинникам [55], або є визнаним пізнім наслідком специфічної терапії раку і генетичної схильності [3-9].

Хворі з генетичною схильністю, як наприклад, при спадковій ретинобластомі [56-59], нейро­фіброматозі 1-го типу [37, 60, 61] та синдромі Лі-Фраумена [62, 63], мають підвищений ризик будь-якого ДР.

Проте, були доведені незалежні від генетичних факторів асоціації між специфічним типом ПП і типом ДР, наприклад, РГЗ [25, 26, 64-69], рак щитоподібної залози [65, 66] і лейкоз [65, 70] після ЛГ, злоякісна пухлина кістки після такої ж пухлини [57, 71, 72] чи після саркоми м'яких тка­нин [63, 71].

Декілька генетичних синдромів збільшують ризик другого РГЗ (ДРГЗ), злоякісних пухлин яєчників і пухлин інших локалізацій (РГЗ у чо­ловіків, первинно-множинний РГЗ, рак яєчника із сімейним анамнезом РГЗ або яєчника, РГЗ і рак яєчника в однієї жінки, двосторонній РГЗ, єв­рейська спадковість Ашкеназі). Знання цих син­дромів має поліпшувати стратегію своєчасної діагностики ДРГЗ у такого контингенту підви­щеного ризику [73]. У хворих на ДРГЗ ризик ви­никнення раку ендометрія підвищується на 12 % [73]. Дослідження статевих відмінностей у рів­нях ризику виникнення других пухлин після ліку­вання ЛГ у дитинстві засвідчило, що чоловікимали захворюваність на них у 18 разів більшу, ніж очікувана в загальній популяції, тоді як жінки— у 57 разів [74].

Стиль життя

Обстежено 58068 пацієнток з діагнозом інва-зивного РГЗ у порівнянні з загальною голланд­ською жіночою популяцією [75]. Встановлено, що спадкова схильність і такі фактори, як над­лишкова маса тіла, паління, репродуктивні фак­тори істотно впливають на ризик розвитку будь-якого ДР після РГЗ, що зумовлює, як відмічають автори, необхідність вести просвітницьку робо­ту щодо запобігання ДР після РГЗ.

Асинхронний РКГЗ є важливою обставиною для пацієнток з РГЗ, що вижили, позаяк ризик розвитку в них РКГЗ у 2-6 разів вищий, ніж ризик розвитку першого РГЗ у жінок загальної популяції [32]. У двох дослідженнях не встановлено залеж­ності між ожирінням і РКГЗ [42, 76], у чотирьох пізніших дослідженнях такий зв'язок встанов­лено [77-80]. Дані відносно вживання алкоголю і паління дозволяють говорити про деякий підви­щений ризик [42, 76]. Проте Trentham-Dietz et al. [79] не знайшли зростання ризику при вживанні алкоголю і палінні, у роботі Knight et al. [81] не встановлено зв'язку між палінням і ризиком РКГЗ, а Li et al. повідомили про відсутність зв'яз­ку між ризиком РКГЗ і вживанням алкоголю [80]. В подальших опублікованих великих дослід­женнях методом «випадок-контроль» було пока­зано, що регулярне вживання алкоголю збільшує ризик РКГЗ на 30 %, а паління—не збільшує [81]. Дещо інші дані отримано в дослідженні [82], в яко­му теж оцінювали зв'язок між ожирінням, вжи­ванням алкоголю та палінням і ризиком інвазив-них РКГЗ. В дослідження включено 365 пацієн­ток з інвазивними РГЗ з наявними естрогенними рецепторами і РКГЗ, і 726 контрольних випад­ків —тільки з першим РГЗ і також позитивними естрогенними рецепторами. Ожиріння, вживан­ня 7 разів на тиждень і більше алкогольних напоїв і поточне паління всі прямо корелювали з ризи­ком РКГЗ: ці фактори збільшують ризик такого раку в 7,2 разу.

Автори Li et al. в своїй публікації [82] зробили припущення, що підвищена маса тіла збільшує ризик РКГЗ через зміни рівня естрогену. Це особ­ливо вражає, оскільки в їх дослідженні 39 % осіб досліджуваної групи і 30 % контрольної ніколи не отримували будь-якої гормональної терапії після ПРГЗ, і тільки 14,5 % хворих першої групи і 18,5 % контролю повністю завершили рекомен­дований 5-тирічний курс ад'ювантного гормо­нального лікування.

Увагу багатьох дослідників привертало з'ясу­вання зв'язку репродуктивного анамнезу і ризи­ку РКГЗ. Деякі з них повідомляли, що пізня вагіт­ність [34, 83, 84] і мала кількість пологів чи їх відсутність [34, 43, 76, 85] асоційовані зі збільше­ним ризиком РКГЗ, тоді як інші не знайшли жод­них істотних асоціацій між цими чинниками і ризиком РКГЗ [35, 42, 86]. Ідентифікація чин­ників, асоційованих зі збільшеним ризиком асинхронного РКГЗ, важлива для розвитку стра­тегії його раннього виявлення. Аби вирішити деякі з неузгодженостей попередніх досліджень стосовно взаємовідношення репродуктивного анамнезу і ризику РКГЗ, було проведено дослід­ження методом «випадок-контроль» серед вели­кої кількості пацієнтів з РГЗ у п'яти профільних канцер-регістрах, щоб визначити, чи змінюють спостережувані асоціації інші чинники ризику [87]. Було встановлено, що збільшення кількості доношених вагітностей істотно зворотно асо­ціює з ризиком РКГЗ (Р = 0,001). Жінкам з раннім менархе (до 13 років) властивий підвищений ризик РКГЗ (RR = 1,26). Вік першої доношеної ва­гітності, анамнез грудного годування і вік мено-паузи невірогідно асоціюють з ризиком РКГЗ. Отже, вік менархе і аналогічні фактори ризику для ПРГЗ, асоціюють також і з РКГЗ, тоді як інші репродуктивні фактори ризику, пов'язані з ПРГЗ, є маловажливими чинниками розвитку

РКГЗ [87].

У чоловіків, які вижили після будь-якої ПП, досліджено залежність ризику ДР від паління, ожиріння та інсулінорезистентності. Другий рак легені був істотно асоційованим з палінням. Ожиріння істотно асоціювалося з високим ризи­ком колоректального і генітоуринального ДР. Пацієнти з високим рівнем сироваткової глюкози натщесерце мали підвищений ризик гепатопан-креатобіліарного ДР [88].

Рак шийки матки (РШМ) зустрічається у двох гістологічних формах: як плоскоклітинний рак (ПКР) і аденокарцинома (АК) [89], що спричиня­ються людською папіломавірусною (HPV) ін­фекцією за участю кількох кофакторів ризику,зокрема особливостей сексуальної поведінки [90-94]. Оцінено ризик ДР серед хворих на РШМ [95-100], що вижили. Підвищений ризик ДР є результатом впливу кількох факторів, зокрема РТ, HPV-інфекції, паління і гормональних чин­ників. Ризик для курців сигарет був істотно під­вищений в обох групах тільки для раку легені. Хірургія

Хворі, що отримали хірургічне лікування з при­воду недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ) ранньої стадії, мають високий ризик розвитку ДР, які є однією з головних причин низького рівня виживаності [101]. Після радикальної простатек-томії рецидив раку настає протягом 2 перших років приблизно у 45 % чоловіків; у 77 %—про­тягом перших 5 і у 96 %—9 років. Дані щодо ДР простати менш чіткі [40].

Хемотерапія

Найбільше досліджень щодо значення хемоте-рапії (ХТ) першої пухлини як чинника розвитку ДР було проведено серед жінок, вилікуваних від РГЗ, та хворих, що вижили після ЛГ.

Роль РТ, ХТ і гормональних факторів в етіо­логії виникнення ДР після лікування ЛГ викла­дено Travis [1]. Ризик зростає як після ХТ, так і після РТ (переважно після ХТ). Пік захворюва­ності після ХТ припадає на 5-10 років. Основний фактор ризику розвитку гострого мієлолейкозу (ГМЛ) — алкілуючі агенти. Доза препарату збільшує ризик; 5-річна виживаність усього 4,9 %. Ризик ГМЛ після РТ ЛГ у 2 рази менший, ніж після ХТ. Після лікування ЛГ мустаргеном, дакарбазином і циклофосфаном збільшується вірогідність захворювання на рак легені, сечово­го міхура і остеосаркому. Обстежено 58068 паці­єнток з діагнозом інвазивного РГЗ в порівнянні із загальною жіночою популяцією, Schaapveld M. et al. [75]. Абсолютний надлишковий ризик ДР після інвазивного РГЗ становив 13,6 випадку на 10000 людино-років. Серед пацієнток, які отри­мували ХТ, був підвищений ризик меланоми і раку матки. В дослідженні Kirova Y.M. et al. [55] проаналізовано дані 16705 виживших хворих на РГЗ, лікованих у Curie Institute різними режима­ми ХТ і/або гормонотерапією (2-5 років тамок-сифен). Обчислено стандартизований коефі­цієнт ризику (SIR) для кожного типу ДР на основі даних для загальної популяції 5 регіональних регістрів Франції. Медіана послідовного нагля­ду 10,5 року, протягом яких у 709 пацієнток роз­винувся ДР. Найбільше підвищення ризику було для лейкемії (SIR: 2,07), раку яєчника (SIR: 1,6) і гінекологічного (шийка/ендометрій) раку (SIR: 1,6). Підвищення ризику лейкемії було чітко по­в'язане з ХТ, а для гінекологічних раків—з гор­монотерапією. Встановлено, що ад'ювантна гор­монотерапія дозволяє знизити ризик РКГЗ на 47 % [102], а використання тамоксифену при лікуванні РГЗ асоціюється зі зростанням ризику ДР матки [103-107].

Деякі автори повідомили, що ліковані ХТ, особливо алкілуючими засобами в поєднанні з РТ при ЛГ, зазнавали зниженого ризику РГЗ [66, 108-110]. Дія алкілуючих засобів на функцію яєчників з можливою індукцією передчасної менопаузи, а також зменшення полів опромінен­ня, асоційоване із застосуванням ХТ, можуть пояснити цей знижений ризик. Але Travis et al. [66] пишуть про те, що зниження ризику РГЗ, пов'язаного з ХТ, може бути обмежене жінками Європи з причини превалювання і дієвості гор­мональної терапії в Північній Америці, яка про­тидіє захисному ефекту ХТ [66]. Hancock et al. [23] повідомили, що хворі, ліковані тільки РТ з при­воду ЛГ, мали знижений ризик порівняно з ліко­ваними комбінованою терапією. Проте, ефект ХТ зникав при наступному нагляді протягом більше 15 років. Alm el-Din M. A. et al. [111] від­значають, що додавання ХТ як з алкілуючими засобами, так і без них, не спричиняє істотної редукції ризику РГЗ серед тих, хто вижив після

ЛГ.

У жінок з ЛГ, лікованих у віці до 41 року, що вижили, із застосуванням антиестрогенної ХТ і РТ на ділянку таза, ризик радіогенного РГЗ був нижчий у зв'язку з більш раннім настанням ме-нопаузи [67, 109]. Проте у тих з них, хто вижив після дитячої ЛГ, цей захисний ефект анти-естрогенної ХТ не був явним, тоді як ефект РТ на ділянку таза мав місце [25, 112]. Показано висо­кий ризик РГЗ після ЛГ (RR 7,01) і незалежність цього надлишку ризику від ХТ [113].

Прогноз хворих на рак яєчка і ЛГ істотно поліпшився із застосуванням сучасної ХТ і РТ. Утім, ті, хто вижив при цих захворюваннях, піддаються ризику виникнення других солідних злоякісних утворів, починаючи з 10-15 років після встановлення діагнозу [67, 114-124].

Діти, яких лікували алкілуючими агентами, епі-подофілотоксинами і антиметаболітами з приво­ду пухлини, зазнають збільшеного ризику роз­витку ДР [12, 70, 125-129].

Згідно зі спостереженнями [130], ризик роз­витку ДР після перенесеного лікування істотно зростає внаслідок впливу мутагенної та імуно-супресивної дії ХТ, наявності у частини паці­єнтів генетичних або спадкових синдромів. Відо­мо, що тією чи іншою мірою лейкозогенна дія властива таким препаратам: алкілуючі агенти, інгібітори топоізомерази та препарати платини. Пік захворюваності на гострі мієлолейкози при­падає на 5-10-й роки після ХТ першої пухлини.

Оцінено ризик розвитку ангіосаркоми після РТ і ХТ серед усіх пацієнтів з РГЗ, раком шийки матки, тіла матки, легені, яєчників, простати і прямої кишки, а також лімфомами, діагностова­ними у Фінляндії протягом 1953-2003 рр. Під послідовним наглядом було 1,8 млн людино-років, розвинулось 19 ангіосарком, усі—після РГЗ чи гінекологічних раків. Надлишковий роз­виток ангіосарком при РТ без ХТ SIR=6,0, а після комбінованого лікування РТ + ХТ = 100 [131].

Ризик лейкемії був суттєво збільшеним після ХТ (RR 10,5) негоджкінської лімфоми (НГЛ) [41]. Встановлено також збільшення ризиків після ХТ для раку легені (RR 1,9) і товстої кишки (RR 2,1). Отже, ХТ надає схильність до підвищен­ня ризику лейкемії і, можливо, колоректального раку і раку легені.

У деяких дослідженнях [132-136], але не всіх [137-141], повідомлялося про підвищений ризик ДР, наступного за НГЛ. Більшість дослідників ви­явили збільшений ризик лейкемії, особливо гост­рої нелімфоцитарної лейкемії (ГНЛЛ) [133, 136, 141-144], асоційованої з алкілуючою ХТ як єдиним методом лікування чи комбінованим з опромінен­ням [145, 146]. Збільшений ризик раку сечового міхура після НГЛ був пов'язаний з накопиченими дозами циклофосфаміду [147, 148]. Ризик ДР після НГЛ відповідно до лікування оцінено також Mudie N. Y. et al. [41]. Відносний ризик (RR) для всіх ра­зом новоутворів був збільшеним (RR 1,3), ризик лейкемії—суттєво збільшеним після ХТ (RR 10,5) і змішаного типу лікування (RR13,0).

Стандартизоване відношення смертності (СВС) у тих, хто вижив протягом щонайменше 5 років після солідних дитячих пухлин, було одна­ковим для однієї тільки РТ чи ХТ, проте при їх по­єднаному застосуванні величина показника була вищою. Впродовж нагляду СВС знижувалося, а абсолютний надлишок істотно зростав щонай­менше протягом 25 років. Ця часова особливість характерна як для окремих РТ і ХТ, так для їх по­єднаного застосування. Особливо високий ризик був у тих, кого лікували алкілуючими препарата­ми [30].

Радіотерапія

Призначення радіотерапії з приводу збільшен­ня тимуса в немовлят і протягом раннього ди­тинства ґрунтувалося на непорозуміннях віднос­но діапазону норми розміру дитячих зобних залоз і остраху, що збільшений тимус міг призвести до status lymphaticus і задушення [149, 150]. Когорту осіб, яких лікували від цього стану в Рочестері (штат Нью-Йорк) між 1926 і 1957 роками, і їх не-лікованих сіблінгів обстежували на рак [17]. Вста­новлено, що жінки з опроміненою зобною зало­зою мали у 3,6 разу вищий ризик РГЗ, ніж неліко-вані.

Після хемопроменевого лікування ЛГ часто спостерігаються ДР, зумовлені тривалим і інтен­сивним лікуванням із застосуванням цитоста­тиків і значних доз опроміненння [151, 152]. Ра­діація — відомий чинник ризику виникнення РГЗ, особливо коли опромінення відбулося в мо­лодому віці [153, 154]. Вірогідне свідчення цьо­го отримано з досліджень жінок з ЛГ, що вижи­ли [23, 25, 66, 108, 119, 155-159]. Пацієнтки, ліко­вані у віці до 20 років, з середніми дозами ~40 Гр мають оцінену кумулятивну захворюваність на РГЗ 1 на 8 у віці 40 років, подібно до типової аме­риканської жінки, що живе до 75 років [25, 112, 156]. Знання цього збільшеного ризику РГЗ й іншої захворюваності від РТ вимагає в поточній практиці загалом обмежувати протягом дитин­ства сумарну дозу опромінення грудної клітки 25 Гр або менше, що при застосуванні захисту дає ~1,25 Гр (5 % з 25 Гр) на ГЗ. Проте, ця межа вста­новлена відносно недавно, так що її вплив на за­хворюваність на РГЗ залишається значною мірою невідомим.

У когорті 3-річних дівчинок, які вижили після лікування ЛГ у восьми центрах Франції і Англії, зібрано дані щодо застосування РТ [113]. Серед­ня доза на залозу становила 5,06 Гр, підведених в середньому за 20 фракцій. Після РТ у 13 пацієн­ток розвинувся РГЗ. Кумулятивний ризик за 30 років після першого раку становив 2,8 %, а за 40 років—5,1 %. Дані підтверджують високий ри­зик РГЗ після ЛГ (RR 7,01) і незалежність цього надлишку ризику від дози радіації.

Значно підвищений ризик РГЗ після РТ з при­воду ЛГ істотно впливає на виживаність жінок при цьому захворюванні [8, 68, 120, 160-163]. Зокрема, значно підвищений ризик РГЗ після РТ був ідентифікований як серйозний наслідок для тих жінок, що вижили [23, 25, 28, 156, 164]. У двох дослідженнях встановлено, що ризик РГЗ протя­гом перших 5-10 років після РТ-лікування ЛГ значно підвищений [26, 111]. Зі збільшенням тер­міну після опромінення ризик зростає протягом 15 років і більше [23, 24, 26, 28, 111]. Досліджен­ня також демонструють збільшений ризик РГЗ аж до 30 і більше років після лікування у жінок, що мали РТ у молодому віці [25, 29, 65, 120, 123]. Чим молодше пацієнт під час РТ, тим вищий ризик, а найвищий відзначено у пацієнтів, молодших 14 років. Вірогідно найвищий ризик спостерігаєть­ся по 15 і більше років після мантійного опромі­нення [29], а за даними дослідження [111], ризик РГЗ не залежить від методики опромінення. Кан­церогенний ефект починається вже з дози 10 Гр, тому всі хворі потрапляють після РТ до групи ризику. Після ЛГ ризик РГЗ пов'язують, голов­ним чином, з опроміненням уражень, локалізо­ваних вище діафрагми. Жінки, що отримували опромінення у формі мантії, зазнають ризик РГЗ у 30 разів вищий, ніж жінки в загальній популяції [165]. Travis et al. [66] повідомили про зростан­ня ризику РГЗ від підвищення дози. В інших до­слідженнях також був показаний вищий ризик РГЗ у пацієнток, які отримали 40 Гр чи більше протягом лікування ЛГ порівняно з тими, яким було відпущено нижчі дози [23, 156, 166]. Недавні тривалі дослідження пацієнток з ЛГ [66, 109], яких піддавали РТ, показали високий ризик радіо­генного раку в ділянках, опромінених у дозі 40 Гр. Залежність «доза-ефект» доведена для поглинутої дози в ділянці груді, в якій розвинулася пухлина [67, 109]. Аналогічно Tinger et al. [166] припису­ють підвищену частість РГЗ в ранній період ліку­вання практиці переднього мантійного поля і пов'язаній з цим високій дозі на ГЗ. У дослід­женні Koh et al. [167] відмічено істотне відносне зниження ризику РГЗ при переході від мантійно­го опромінення в дозі 35 Гр до опромінення в тій же дозі зі складного поля. Мантійне поле опро­мінення (аксилярні, середостінні і шийні вузли) було пов'язано з підвищеним у 2,7 разу ризиком порівняно з опроміненням у таких же дозах (36­44 Гр) тільки середостіння [168]. Жінки з інтакт­ною оваріальною функцією > 20 років після РТ у молодому віці (< 31 року) зазнавали більшого ри­зику, ніж з меншою 10 років інтактною функцією яєчників. Зменшення об'єму опромінення про­являлося в зниженні ризику РГЗ після ЛГ.

Ризик розвитку ДР після лікування ЛГ у дівчи­нок становить 107, а у хлопчиків тільки 30. До того ж, у дівчинок майже весь ризик припадає на РГЗ. Чи варто знижати дози РТ при лікуванні ЛГ заради зменшення ризику ДР? Ні, оскільки «на компенсацію» зниження ризику другого раку зростає ризик рецидиву ЛГ. Стурбовані клініци­сти бачать розв'язання проблеми ДР у виклю­ченні РТ з програм лікування ЛГ. Проте Constine et al. [38] показали, що вік, менший 12 років, не є предиктором зростання, отже, така стратегія може бути не ефективною. Інші дослідники про­понують виключати РТ з протоколів для дівчи-нок-підлітків, яким необхідне опромінення грудної клітки. Але найчастіший підтип ЛГ, кла­сична ЛГ, зазвичай проявляється ураженням се­редостіння в дівчинок-підлітків і часто велико­го об'єму. Це саме та клінічна ситуація, за якої опромінення необхідне.

Серед пацієнток із інвазивним РГЗ, які отри­мували РТ у віці менше 50 років, був підвищений ризик раку легені порівняно із загальною жіно­чою популяцією [75].

Жінки з РГЗ, що отримали хірургічне лікуван­ня з РТ, мали порівняно з жінками загальної по­пуляції вищий майже вдвічі ризик солідних ДР пухлин плеври, стравоходу, кісток, м'яких тканин і другої груді—у місцях, що отримали дозу оп­ромінення від РТ в 1 Гр і більше. Частота ДР зни­зилася після 1993 р., коли було впроваджено точ­не планування РТ і опромінення на лінійних при­скорювачах [31].

У праці [55] досліджено ризик ДР у тих, хто ви­жив, після лікування РГЗ відповідно до отриманої терапії. Істотний вплив на виникнення лейкемії і гінекологічних раків мала РТ. Підвищений ризик сарком і раку легені був властивий РТ. Проте аб­солютний ризик малий.

Рандомізовані дослідження та дослідження на базі канцер-регістру показали, що РТ значно ско­рочує ризик рецидиву і смертності у хворих на РГЗ, але також збільшує ризик других раків — легені, стравоходу, м'якої тканини, протилежної грудної залози та лейкемії [10, 45, 169-171].

Аналізовані дані SEER стосуються радіоінду-кованих солідних пухлин у хворих на РГЗ [31]. Із 328691 клінічного випадку першого РГЗ, вне­сеного до SEER з 1973 по 2000 р., відібрано 182057 хворих, що прожили 5 і більше років. З них 38 % проведено лікування в обсязі операція + РТ, а 62 %—тільки хірургічне. Солідний ДР розви­нувся у 15498 осіб (8,5 %), зокрема в 6491 випад­ку —РКГЗ. Хворі, що отримали хірургічне ліку­вання з РТ, мали порівняно з жінками загальної популяції вищий майже вдвічі ризик розвитку ДР плеври, стравоходу, кісток, м'яких тканин і дру­гої ГЗ—у місцях, що отримали дозу опромінен­ня в 1 Гр і більше. Частіше ДР виникають у моло­дих жінок, ніж у жінок у менопаузі. Частота дру­гих пухлин знизилася після 1993 р., коли було впроваджено точне планування РТ і опромінен­ня на лінійних прискорювачах. Оскільки зараз у всьому світі використовують у ризик-адаптова-них протоколах низькі дози, обмежені поля опро­мінення і ХТ у лікуванні більшості дітей з ЛГ, можемо припустити, що ризик послідовних дру­гих злоякісних пухлин після ЛГ знижуватиметься в прийдешні роки [172].

Оцінено ризик розвитку ангіосаркоми після РТ серед усіх пацієнтів з раком ГЗ, шийки матки, тіла матки, легені, яєчників, простати і прямої кишки, а також лімфом. Під послідовним нагля­дом було 1,8 млн людино-років, розвинулося 19 ангіосарком, усі—після РГЗ чи гінекологічних раків. Надлишковий розвиток ангіосарком при РТ SIR становив порівняно з контрольною гру­пою 6,0, а після РТ + ХТ — 100. Щодо підвище­ного ризику розвитку ангіосарком як ДР, вста­новлено, що зв'язок їх появи з РТ непевний [131].

Гліоми зорових шляхів (ГЗШ) — найпоши­реніші пухлини ЦНС у хворих на нейрофіброма­тоз І (НФ 1). Оцінено тривалий ризик других пух­лин після РТ ГЗШ [37]. Існує істотне підвищення ризику ДР нервової системи в пацієнтів, які отри­мували РТ ГЗШ, особливо, якщо лікування про­водилося в дитинстві. Отже, РТ у дітей із ГЗШ може бути використано тільки за умови її абсо­лютної необхідності. Також повідомлялося про підвищений ризик гліом не-ЗТ і злоякісних пух­лин оболонок периферичних нервів після РТ [173]. Взагалі пілоїдні (волосоподібні) астроци­томи зберігають свій доброякісний стан протягом багатьох років, але є поодинокі приклади малі-гнізації, в основному в пацієнтів з попередньою РТ [174]. Оцінка результатів РТ щодо ДР таза— раку передміхурової залози, яєчка, шийки і тіла матки підтвердила концепцію підвищеного ризику ДР серед пацієнтів, лікованих РТ [97, 175-179].

Проаналізовано поширеність ДР у пацієнтів з ректальним раком, лікованих додатково до хі­рургії зовнішньою РТ [180]. Преоперативну РТ призначали в усіх стадіях, а постоперативну — у ІІ і ІІІ (фінські дані), або проводили тільки хірур­гічне лікування. Загалом розвинулось 122 других раки у 115 пацієнтів (7 %) із 1599 лікованих від першого раку. Більше ДР виникло в хворих, які приймали РТ (відносний ризик RR 1,85). Істот­но вищий ризик ДР у групі таких пацієнтів спо­стерігався для органів у об'ємі опромінення або суміжних з ним, але не за його межами. Локаль­ний рецидив або ДР мали 20,3 % пацієнтів з РТ, порівняно з 30,7 % хворих без РТ. Підвищений ризик ДР виявляється у пацієнтів, лікованих РТ додатково до хірургії ректального раку, проте позитивний ефект опромінення видається домі­нуючим, як показує редукція сумарних ризиків локальних рецидивів і других пухлин.

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

М І Пилипенко, Л Я Васильев, Я Е Вікман - Другі злоякісні пухлини