О І Сміян, В А Плахута, О М Емець - Роль helicobacter pylori в патогенезі виразкової хвороби у дітей - страница 1

Страницы:
1  2  3 

УДК 616.33-002.44-022.7-053.3

РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI В ПАТОГЕНЕЗІ ВИРАЗКОВОЇ

ХВОРОБИ У ДІТЕЙ

О.І. Сміян, В.А. Плахута, О.М. Емець, Я.О. Лата,

Медичний інститут Сумського державного університету, м. Суми

У статті викладені дані про особливості ураження шлунково-кишкового тракту у дітей, інфікованих H. рцЫН. Роль H. руіотг в розвитку захворювань шлунково-кишкового тракту достовірно доведена. У результаті двадцятирічних досліджень було встановлено зв'язок між цією бактерією та розвитком захворювання слизової оболонки шлунка. Захворювання розвивається в результаті тісної взаємодії між факторами зовнішнього середовища, бактерії та організму хазяїна. Генетична мінливість факторів патогенності, таких, як vacA та cagA, не лише сприяє колонізації в організмі бактерій, спричиняючи при цьому розвиток хвороби, але й провокує запалення. Перебуваючи в безперервній взаємодії з організмом хазяїна, бактерії можуть пристосовуватися, мутуючи, перебудовувати свій генотип. З боку хазяїна, варіації імунної відповіді на хронічну персистенцію H. руїогі безпосередньо впливають на розвиток хелікобактерасоційованих захворювань шлунка. Взаємодія між H. руїогі та організмом хазяїна подібна до взаємодії між кишковою флорою та слизовою оболонкою і може служити парадигмою взаємодії між бактерією та організмом хазяїна.

Ключові слова: Helicobacter pylori, патогенез, шлунково-кишковий тракт, діти.

В статье изложены данные об особенностях поражения желудочно-кишечного тракта у детей, инфицированных H. Pylori. Роль H. Pylori в развитии заболеваний желудочно-кишечного тракта достоверно доказана. В результате двадцатилетних исследований факторов патогенности H. Pylori, таких, как vacA и cagA, была установлена связь между этой бактерией и развитием заболевания слизистой оболочки желудка. Заболевание развивается в результате тесного, продолжительного взаимодействия между факторами внешней среды, бактерии и организма хозяина. Генетическая изменчивость факторов патогенности, таких, как vacA и cagA, не только способствует колонизации в организме бактерий, вызывая при этом развитие болезни, но и провоцирует воспаление. Находясь в непрерывном взаимодействии с организмом хозяина, бактерии могут приспосабливаться, мутируя, перестраивать свой генотип. Со стороны хозяина вариации иммунного ответа на хроническую персистенцию H. pylori непосредственно влияют на развитие хеликобактер-ассоциированных заболеваний желудка. Взаимодействие между H. ру^гі и организмом хозяина имеет сходство с взаимодействием между кишечной флорой и слизистой оболочкой и может служить парадигмой взаимодействия между бактерией и организмом хозяина.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, патогенез, желудочно-кишечный тракт, дети.

ВСТУП

Хвороби органів травлення сьогодні займають третє місце серед неінфекційних захворювань. Причому в структурі гастроентерологічної патології останні десять років переважають ураження верхніх відділів травного тракту. Серед них найбільш поширеними є виразкова хвороба (ВХ) і гастроезофагальна рефлюксна хвороба (ГЕРБ). При цьому захворюваність ВХ серед дитячого населення в Східній Європі за останні десятиліття навіть зросла, зокрема поширеність ВХ в Україні становить 1,8-4,7 %. На цей час у світовій літературі вже є однозначні наукові докази зв'язку між хворобами шлунково-кишкового тракту (у тому числі й ВХ) та Helicobacter руїогі, що ставить діагностику інфікування цієюбактерією та вибір оптимальних схем лікування в ряд найважливіших завдань сучасної медицини [1,2].

Саме тому питання профілактики, підвищення ефективності діагностики та лікування виразкової хвороби у дітей, інфікованих H. Руїогі, є надзвичайно важливими для більшості країн світу, в тому числі й для України [3].

Мета роботи - вивчення літературних джерел щодо особливостей ураження шлунково-кишкового тракту у дітей, інфікованих Helicobacter pylori для сучасної діагностики, лікування та запобігання в подальшому розвитку цієї патології.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ВХ хронічне циклічне мультифакторне захворювання з рецидивним перебігом, що характеризується виникненням у періоді загострення дефекту слизової оболонки шлунка або дванадцятипалої кишки, схильне до прогресування і розвитку ускладнень, які загрожують життю пацієнта [4] .

Серед особливостей сучасного перебігу ВХ у дітей найбільш значуща -це значне помолодшання патології (нерідко вона маніфестує в 7-9-річному віці), що є маркером екологічного неблагополуччя, збільшення кількості рецидивів, тривалого збереження гостроти запально-деструктивних процесів, зміни морфогенезу хвороби, атипового перебігу (олігосимптомний перебіг, безбольовий варіант спостерігається майже у 50 % хворих), збільшення частоти ускладнень і тяжких варіантів перебігу (кровотечі супроводжують загострення у 20-25 % випадків), нівелювання сезонності загострень, відсутності бажаного ефекту від лікування або стійкості до лікувальних заходів, що проводяться [5].

Впродовж останніх років постійно змінюється точка зору щодо етіології та патогенезу виразкової хвороби. У її формуванні та хронізації в дитячому віці беруть участь нервово-психічні, ендокринні, спадково-конституційні фактори, мікроорганізми, медикаментозні та токсичні впливи, харчова алергія, порушення режиму харчування та ін.

Сучасні уявлення про формування та розвиток запально-деструктивних захворювань шлунково-кишкового тракту базуються на узагальнюючій концепції дисбалансу факторів агресії та захисту слизових оболонок шлунка і дванадцятипалої кишки. Вони добре відомі та постійно доповнюються [3,6,7].

До основних агресивних факторів шлункового та дуоденального вмісту відносять соляну кислоту, пепсин, панкреатичні ферменти, жовчні кислоти, ізолецитини, а до факторів захисту - слиноутворення, лужну секрецію, регенерацію епітелію, повноцінність мікроциркуляції, антиоксидантний та імунний гомеостаз організму та ін.

На сучасному етапі розвиток виразкової хвороби пов'язують з інфекцією Helicobacter pylori як з одним з факторів агресії [8].

Близько 60 % населення планети схильне до H. pylori-інфекціі; численні епідеміологічні дослідження виявили велике її поширення. На думку D.Y. Graham H. pylori-інфекція є однією з інфекцій людини, що найчастіше трапляються.

Уже з'ясовано, що існують два варіанти поширеності H. pylori. Згідно з першим варіантом, що характерний в основному для країн, які розвиваються (Нігерія, Чилі, Бразилія, Перу, Таїланд, Саудівська Аравія та ін.), H. pylori виявляється з високою частотою до 90% вже у дитячому віці, а до 30 років H. pylori інфіковано майже все населення.

При іншому варіанті поширеності H. pylori відбувається поступове зростання інфікованості з віком людини - у дітей у 5-15 % випадків, а у дорослих у 20-65%. Цей варіант поширеності H. pylori спостерігається восновному в розвинених країнах - Фінляндії, США, Бельгії, Італії, Франції. Інфікування в переважній більшості випадків відбувається в дитячому віці, при цьому має місце так званий ефект "вікових когорт" -люди, які народилися в певний рік (вікова когорта), мають певний ризик зараження H. pylori, відмінний від нього в іншому поколінні. Відповідно до ефекту «вікових когорт» можна пояснити вражаюче зниження частоти інфікування H. pylori за останні десятиліття в деяких країнах.

Існує думка, що етнічні відмінності можуть відображатися на частоті інфікованості населення H.pylori. Так, при обстеженні негритянського і іспанського населення інфікованість H. pylori негритянського населення становила 76%, а білого - 26%. У Новій Зеландії серед вихідців з Танзанії інфікованість H. pylori була 70%, із Саома - 44%, а серед європейців - 15%. Цікаві результати були одержані при обстеженні двох незалежних популяцій в Папуа Нова Гвінея. Так, у жителів побережжя антитіла проти H. pylori були виявлені у 2%, а у жителів гірської частини країни - у 20%. Та все ж значення цього чинника до цього часу залишається дискутабельним. Так, наприклад, у дітей-турків, які проживають на півдні Туреччини, обсіменіння H. pylori становило 72%, а тих, які проживають у Німеччині, - 64%.

H.pylori-інфекція має персистентний характер. Проте лише частина інфікованих захворює маніфестними формами хелікобактеріозу. Причини цього криються, як припускають, у неповній діагностиці захворювання, особливостях реактивності макроорганізму та/або у відмінностях вірулентності збудника.

При вивченні патогенезу H. рукігі впродовж останніх років було встановлено, що ступінь ризику захворювання визначає специфічна взаємодія між самим патогеном (Н. pylori) та організмом - носієм. Ця взаємодія, у свою чергу, прямо залежить від штамспецифічних бактеріальних факторів та ефекторів, безпосередньо індукованих у носія.

До основних факторів патогенності Н. pylori відносять як властивості самих бактерій (колонізацію слизової оболонки шлунка, адгезивність до шлункового епітелію, внутрішньоклітинну пенетрацію, цитотоксини, острівці патогенності, специфічну реакцію на стрес), так і відповідну реакцію макроорганізму на інфікування (імунна відповідь, процеси апоптозу та проліферації в слизовій оболонці гастродуоденальної зони, зміни моторної функції шлунка).

Колонізація слизової оболонки шлунка Н. pylori забезпечена їх продукцією уреази, яка розщеплює сечовину та за рахунок аміаку нейтралізує Н-іони, захищає бактерії від дії соляної кислоти шлункового вмісту. На відміну від інших бактерій, які також утворюють уреазу (наприклад, кишкова паличка, протея, клебсієлла), у Н. pylori уреаза міститься не тільки в цитоплазмі, але й на поверхні клітин. Уреаза, що продукується Н. pylori, являє собою нікелевмісний гексадимер. У генному кластері уреази H. pylori виявлено сім генів: ureA, шгєВ (кодує структурні субодиниці уреази), ureE, ureF, ureG, шгєН (кодують додаткові білки, необхідні для збору та включення іонів Ni2+), urel (кодує канал уреази для Н+ і є, по суті, транспортною системою для переміщення сечовини в цитоплазму бактерії [8]. Гени ureA/B формують мембранний комплекс з urel. Будучи сильним антигеном, уреаза, яка виробляється H. ру^гі, зв'язує антитіла, потенційно шкідливі для бактерій, що видаляються з поверхні бактеріальних клітин у вигляді комплексу антиген-антитіло. Нещодавно була відкрита потенційно нова функція уреази - залежність регуляції індуцибельної синтаз оксиду водню та звільнення оксиду водню від експресії ureA, що дозволило висунути гіпотезу про те, що уреаза є не тільки необхідним компонентом для продукції аміаку, але й бере участь в регуляції запалення [9].

Більшість H. pylori при колонізації організму перебувають у вільному стані, але близько 20% приєднується до епітеліальних клітин шлунка. Саме завдяки адгезії H^ylori до епітеліальних клітин шлунка, створюються передумови до реалізації їх патогенного потенціалу. Адгезія відбувається за рахунок взаємодії лігандів H. pylori з відповідними рецепторами шлункового епітелію. У H. pylori виявлено декілька адгезинів, що визначають вибір хазяїна. Серед них найбільш вивчені білки bab (blood-group associated binding adhesion), кожний ген яких -babA та babВ-наявний у вигляді декількох алелей [10]. За рецептори адгезини H. pylori використовують залишки сіалових кислот, гліколіпіди, сульфогрупи глікопротеїнів, фосфоліпіди, фукозу Льюїс -подібних антигенів. Крім того, мікроби також можуть прилипати до білків сполучної тканини (колагену, ламініну, вітронектину). За останній рік ідентифіковано декілька нових H. pylori лігандів організму-носія. Так, як рецептор H^ylori був визначений сіатил-димерний Lewis(x) [(Le(x)] глікосфінголіпід, при цьому було показано, що бактеріальна колонізація індукувала експресію сіатил Le(x)-антигенів у слизовій оболонці шлунка людини та мавп [11], необхідних для зв'язування адгезин H.pylori, був ідентифікований як SabA. Оскільки антигени сіатил Le(x) є встановленими антигенами пухлини та маркерами дисплазії шлунка, була підтверджена гіпотеза про те, що адгезія H. pylori цілком ймовірно відіграє основну роль в індукції канцерогенезу [12]. BabA -мембранно-зв'язаний адгезин, кодується штамоселективним геном babAl, який зв'язується з антигеном групи крові Le(b), що наявний на мембранах клітин епітелію шлунка. Як було показано, цьому сприяє структура Le(b) глікоформ муцину. Різноманітність глікоформ муцину може пояснити відмінності в сприйнятті до H. рук>гі. у людей [13 -15].

Окрім колонізації та адгезії, до факторів вірулентності H. pylori відносять їх здатність до пенетрації (клітинної інвазії). Ця здатність бактерії проникати в епітеліальні клітини останніми роками досліджувалася шляхом використання диференціальної контрастної відео- та імунофлуоресцентної мікроскопії [16].

H. pylori виявлялися усередині великих цитоплазматичних вакуолей; після еволюції вакуолей вони знову з'являлися в позаклітинному просторі, при цьому усередині вакуолей вони не виявлялися. Цей факт свідчить про вивільнення H. pylori з внутрішньовакуолярної ніші. Саме цим можна пояснити труднощі, пов'язані зі знищенням (ерадикацією) H. ру^гі. Згідно з даними на ультраструктурному рівні H. pylori проникає в клітину за допомогою механізму, подібного до застібки-блискавки (інтерналізовані бактерії зв'язані усередині фаголізосом із згустками ниткоподібного актину) [17]. Під час вивчення патогенних властивостей H. рукігі було виявило, що вірулентність цих бактерій багато в чому визначається здатністю виділяти токсини. На цей час найбільш вивчений цитотоксин А, що викликає вакуолізацію еукаріотичних епітеліальних клітин, шляхом утворення пор в їх цитоплазматичній мембрані (vacA). Близько 50% ізолятів H. pylori виділяють токсин з вакуолізуючою активністю, а штамоспецифічні відмінності в здатності індукувати вакуолізацію мають місце внаслідок варіацій послідовностей усередині vacA. Окрім вакуолізації, цитотоксин vacA створює й інші біологічні ефекти, які можуть впливати на клінічний результат інфікування. Саме з експресією vacA найбільшою мірою пов'язаний розвиток виразкової хвороби і аденокарциноми шлунка, що було підтверджено на генетичних моделях [18]. Саме токсиногенні штами H. pylori інгібують розвиток фагосом після захоплення бактерій макрофагами [19] і збільшують проникність судин, адгезію лейкоцитів, агрегацію тромбоцитів і вазоконструкцію мікроциркуляторного русла слизової оболонки шлунка (в експерименті)

[20].

Більше 40 генів вірулентності H. ру^гі зібрано в одному із сегментів хромосоми бактерії, унаслідок чого ця ділянка отримала назву «Острівця патогенності». Його маркером вважається імунодомінантний білок з молекулярною масою 120-140 кД, що кодується цитокінасоційованим геном А, - cagA. Крім того, острівець патогенності містить гени систем секреції типів III і IV - обов'язкових атрибутів вірулентності. «Острівець патогенності» наявний у 60-70 % штамів H. рукігі. Саме з сagA асоціюється розвиток аденокарциноми шлунка. CagA транслокуються в епітеліальні клітини організму-носія, де піддаються src-залежній тирозинофосфориляції і активізують еукаріотичну фосфатазу (Shp-2), приводячи до дефосфориляції протеїни епітеліальних клітин хазяїна з їх подальшими морфологічними змінами. Послідовності сagA, які переважають у східноазіатських штамах H. рук>п., відрізняються від виявлених у більшості ізолятів західних країн. Крім того, східноазіатські cagA, що містять унікальну ділянку тирозинуфосфориляції, проявляють сильніше скріплення Shp-2 і більш виражену здатність змінювати клітинну морфологію, ніж західні cagA [21]. Цим можна пояснити різну частоту захворюваності на рак шлунка, що спостерігається в цих регіонах світу. За останній рік були проведені дослідження ефектів компонентів cag «острівця патогенності» на реакцію організму - носія. Були виявлені відмінності в клітинній відповіді, які безпосередньо залежали від властивостей генів cag. Усі мутантні штами H. ру^гі колонізували з меншою ефективністю, ніж «дикі» штами, за винятком ізогенного cagA- негативного похідного, що дозволило передбачити безпосередній вплив на ранню фазу колонізації шлунка H. pylori секреторного апарату «острівця патогенності» cag [22]. Ряд проведених експериментів з вивчення ефектів cag-позитивних штамів H. pylori позашлункового епітелію показав, що cag-позитивні штами викликали утворення великих гомотипних макрофагоподібних клітинних агрегатів [23]. Антитіла до anti- сagA реагували з компонентами гладком'язових клітин, фібропластами і ендотеліальними клітинами усередині препаратів стінок артеріальних судин, що дозволило передбачити вірогідність скріплення системних антитіл до сaga з антигенами усередині судинної стінки і можливість впливу на розвиток атеросклерозу в осіб, інфікованих cag-позитивними штамами H. pylori [24].

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

О І Сміян, В А Плахута, О М Емець - Роль helicobacter pylori в патогенезі виразкової хвороби у дітей