Автор неизвестен - Руководство европейской ассоциации по изучению заболеваний печени - страница 1

Страницы:
1  2  3 

удк 616.36-002-085(075)                                                                                              ISSN 1727-5725

 

 

 

 

Руководство Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени: лечение инфекции вирусного гепатита С[1]

Часть І1. Введение

Инфекция вирусного гепатита С (HCV) явля­ется одной из главных причин хронических забо­леваний печени в мире [37]. Эффекты долго­срочного влияния инфекции HCV широко варьируют: от минимальных изменений до хро­нического гепатита, распространенного фиброза и цирроза печени с/без развития гепатоцеллю-лярной карциномы (ГЦК). Количество лиц с хронической инфекцией в мире, по подсчетам, может превышать 200 млн, но большинство из них не знают о своем инфицировании или о по­ражении печени вследствие инфицирования. Стратегия лечения пациентов с заболеваниями печени, ассоциированными с HCV, была значи­тельно усовершенствована за последние два де­сятилетия вследствие получения новых знаний о механизме развития заболевания, значительного прогресса в области диагностических процедур и совершенствования терапевтических и профи­лактических мероприятий. Однако многие ас­пекты данной проблемы до сих пор не изучены.

Это руководство по клинической практике (Clinical Practice Guidelines, CPGs), разработан­ное Европейской ассоциацией по изучению забо­леваний печени (EASL), призвано помочь вра­чам и другим работникам системы здравоохране­ния, а также пациентам и заинтересованным ли­цам принять клиническое решение путем опи­сания оптимального ведения пациентов с острой и хронической инфекцией HCV.

В данном руководстве используются схемы ле­чения, разрешенные к применению на момент его публикации. Некоторые терапевтические подходы завершили III фазу исследований для пациентов, инфицированных генотипом 1 HCV, и находятся в состоянии получения лицензии и регистрации в Европе и США. Поэтому стандар­ты EASL по лечению инфекции HCV будут об­новляться в зависимости от внедрения новых подходов к лечению.

 

2. Сложившаяся ситуация

2.1. Эпидемиология

и ухудшение общественного здоровья

По приблизительным оценкам, около 130— 210 млн человек, то есть 3 % населения земного шара, хронически инфицированы HCV [37, 58]. Частота инфицирования значительно варьирует в зависимости от географической области и оце­ниваемой популяции. В Западной Европе часто­та инфицирования HCV составляет от 0,4 до 3 %. Этот показатель выше в Восточной Европе и на Среднем Востоке, однако, точные цифры неиз­вестны [22]. Для Египта характерен наиболее вы­сокий показатель: 9 % в целом по стране, 50 % — в сельской местности в связи со специфически­ми путями распространения инфекции [35]. До 1990-х главными путями передачи HCV были переливание крови, инъекции с нарушением правил асептики и антисептики и внутривенное введение наркотиков. Эти способы распростра­нения были причиной приблизительно 70 % слу­чаев инфицирования в развивающихся странах. Скрининг препаратов крови на HCV путем им-муноферментного анализа и в большинстве стран Европы — путем анализа нуклеиновых кислот практически исключил трансфузионно-трансмиссивный путь передачи гепатита С. В настоящее время новые случаи инфицирования HCV обусловлены преимущественно внутри­венным или интраназальным использованием наркотиков и в меньшей степени — нарушением техники проведения медицинских процедур или хирургических вмешательств. Также возможен парентеральный путь заражения через нанесение татуировок или при акупунктурных техниках с использованием нестерильных материалов. Риск перинатального инфицирования или инфициро­вания при гетеросексуальных контактах являет­ся низким, тогда как мужчины гомосексуальной ориентации, ведущие беспорядочную половую жизнь, по последним данным, имеют повышен­ный риск инфицирования HCV [68].

В литературе описано 6 генотипов HCV, про­нумерованных от 1 до 6, и большое количество подтипов [61]. Их выявили в различных облас­тях Африки и Азии, некоторые из них распрост­ранены по всему миру. Генотип 1 (подтипы 1a и 1b), несомненно, является наиболее распростра­ненным генотипом в мире, с большей распрост­раненностью 1b в Европе и 1a в США. Генотип 3a широко распространен в Европе среди инъек­ционных наркоманов [22]. В настоящее время в этой группе риска наблюдается повышение час­тоты инфекций, вызванных генотипом 4 HCV. Генотип 2 выявляется у отдельных групп населе­ния Средиземноморского региона, тогда как 5 и 6 генотипы редко встречаются [2].

2.2. Течение инфекции

Острая инфекция HCV бессимптомна в 50—90 % случаев. Невозможность спонтанной эради-кации инфекции наблюдается в 50—90 % случаев и зависит от пути передачи, наличия симптома­тики гепатита и возраста, в котором произошло инфицирование [53, 71]. В Европе частота HCV-инфекции составляет около 10 % всех острых ге­патитов [22]. Частота острой инфекции HCV в настоящее время уменьшилась и составляет около 1 случая на 100 тыс. вновь инфицирован­ных лиц в год, но эта цифра считается занижен­ной в связи с тем, что может не включать случаи бессимптомных инфекций. Хроническая инфек­ция связана с различной степенью воспаления печеночной ткани и прогрессированием фиброза, независимо от генотипа HCV и вирусной нагруз­ки. Только в исключительных случаях она может излечиваться спонтанно. Прогрессирование забо­левания печени происходит в течение несколь­ких десятилетий и ускоряется при наличии таких кофакторов, как злоупотребление алкоголем, са­харный диабет (к которому инфекция сама по се­бе предрасполагает), заражение в пожилом воз­расте, ко-инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или другими гепатотропными вирусами. В зависимости от наличия кофакторов цирроз печени развивается у 10—40 % пациентов с хронической инфекцией HCV [1]. Осложнения цирроза печени могут приводить к летальному исходу с частотой около 4 % в год, тогда как час­тота ГЦК в этой популяции пациентов достигает 1—5 % в год [65]. Вероятность смерти пациентов с диагностированной ГЦК составляет 33 % в тече­ние первого года [6, 72].

Инфекция HCV стала ведущей причиной пер­вичных опухолей печени в Европе. Основыва­ясь на французских моделях выявления предик­торов для частоты смертности вследствие свя­занной с HCV ГЦК, максимальная смертность, связанная с инфекцией HCV, опережает резуль­таты исследований [20], а доступные в настоя­щее время методы лечения мало влияют на по­казатели смертности [19]. Подобные результа­ты, вероятно, характерны для большинства дру­гих европейских стран. Могут возникать внепе-ченочные проявления, включающие криоглобу-линемию, плоский лишай, позднюю кожную порфирию, лимфоцитарный сиалоаденит и мембранозный гломерулонефрит. Также выяв­лена связь между неходжкинскими лимфомами и инфекцией гепатита С [73].

 

2.3. Доступные методы диагностики, оценки тяжести заболевания и мониторинга

2.3.1. Вирусологические методы исследования

Диагностика хронической инфекции HCV ос­нована на наличии как анти-HCV антител, опре­деляемых с помощью иммуноферментного ана­лиза, как и HCV-РНК, выявляемой с помощью молекулярного анализа. Тестирование HCV-РНК необходимо для назначения лечения HCV [13]. Недавние разработки основаны на полиме-разной цепной реакции (ПЦР) в режиме реаль­ного времени. Благодаря этому стало возмож­ным определение количества HCV-РНК за ми­нуту (до 10 МЕ/мл) и точное определение уровня HCV-РНК примерно до 107 МЕ/мл. Ди­намический режим подсчета соответствует кли­ническим потребностям диагностики и монито­ринга [12, 25, 70]. С тех пор, как появились новые препараты, в частности, противовирусные сред­ства прямого действия, высокий уровень чув­ствительности имеет наибольшую значимость для характеристики вирусологического ответа и принятия решений при назначении лечения. Также необходимо повторное количественное определение того, насколько низкими являются выявленные титры HCV-РНК.

Генотип и подтип генотипа HCV можно опре­делить различными методами, включая прямое определение нуклеотидной последовательности,метод обратной гибридизации и генотип-специ­фическую ПЦР в режиме реального времени [13]. Было показано, что доступные на современ­ном рынке методы анализа позволяют опреде­лить 6 генотипов HCV. Однако методики для оп­ределения 5'-нетранслируемой области генома HCV неспособны отличить подтипы HCV 1а и 1b у большого количества пациентов. Важность правильной идентификации подтипов может по­выситься в связи с доступностью новых антиви­русных средств прямого действия, поэтому необ­ходимы методы, основанные на определении последовательности или обратной гибридизации для выявления других сегментов, помимо 5'-не-транслируемой области [11].

2.3.2. Оценка тяжести поражения печени

Оценка тяжести фиброза печени является важ­ной для принятия решения о лечении и при оп­ределении прогноза хронического вирусного ге­патита С. Биопсия печени до сих пор считается эталонным методом для оценки степени воспа­ления и стадии фиброза [16, 31]. В последние го­ды выявлены недостатки биопсии, поэтому по­явились неинвазивные методы оценки фиброза у пациентов с хронической инфекцией HCV, кото­рые подвергают всестороннему анализу. Они включают серологические маркеры и транзит­ную эластографию [8, 48]. Было показано, что информативность данных методов как при са­мостоятельном, так и при совместном использо­вании сравнима с таковой биопсии печени [8, 48]. Обе неинвазивные методики способны точ­но идентифицировать пациентов со слабой сте­пенью фиброза или цирроза, но способность раз­личать умеренную и тяжелую степень фиброза у них менее выражена.

23.3. Генетические особенности организма хозяина

Несколько независимых исследований по изу­чению связей с геномом человека продемонстри­ровали, что полиморфизм в верхней области гена IL28B (интерферон-^3) ассоциирован со стой­ким вирусологическим ответом на лечение пеги-лированным интерфероном (ИФН) альфа в комбинации с рибавирином [26, 49, 62, 63]. По­лиморфизм этого участка также ассоциирован со спонтанным клиренсом острой инфекции HCV, в частности у пациентов с бессимптомным тече­нием [64, 66]. Распространенность полиморфиз­ма гена IL28B варьирует в разных регионах, что может объяснить гетерогенность ответа на лече­ние на основе интерферона в различных этничес­ких или расовых группах [64]. Определение по­лиморфизма IL28B может быть полезным для выяснения предположительного ответа пациен­та на лечение пегилированным ИФНи риба-вирином, однако прогностическая ценность дан­ного метода является низкой. Другие генетичес­кие варианты также могут коррелировать с прог-рессированием заболевания в ответ на лечение.

2.4. Действующие стандарты лечения и терапевтические подходы в стадии разработки

Первичной целью терапии HCV является изле­чение инфекции, что приводит к элиминации цир­кулирующего HCV после отмены лечения. Устой­чивый вирусологический ответ (УВО) — это не­определяемый уровень HCV-РНК (< 50 МЕ/мл) через 24 нед после отмены лечения. УВО обычно сопровождается излечением поражения печени у пациентов без цирроза. У больных с циррозом сохраняется риск угрожающих жизни осложне­ний, в частности, ГЦК может возникнуть даже после эрадикации вирусной инфекции. Комби­нация пегилированного ИФНи рибавирина является рекомендованным и общепринятым стандартом лечения (SoC) хронического гепати­та C [14, 27, 32, 42, 54]. У пациентов, инфициро­ванных генотипом 1, в большинстве исследова­ний частота УВО после использования SoC сос­тавляет 40 % в Северной Америке и 50 % — в За­падной Европе. Частота УВО существенно выше у пациентов, инфицированных генотипами HCV 2, 3, 5 и 6 (примерно 80 % и является более высо­кой для генотипа 2 по сравнению с генотипами 3, 5, 6). Результаты терапии для пациентов, инфи­цированных генотипом 4, приближаются к тако­вым для генотипа 1 или несколько выше [2].

В комбинации с рибавирином могут быть ис­пользованы два вида пегилированных молекул ИФН— пегилированный ИФН2a и пеги-лированный ИФН2к Эти молекулы отлича­ются по фармакокинетическим характеристи­кам. Широкомасштабное пострегистрационное исследование, проведенное в США, в котором сравнивали различные режимы назначения пе-гилированных ИФН2a и ИФН^2Ь с рибави-рином у пациентов, инфицированных геноти­пом 1 HCV, показало отсутствие достоверной разницы между исследуемыми режимами [43]. В противоположность этому, в двух исследова­ниях, проведенных в Италии, у пациентов, инфи­цированных генотипами 1, 2, 3, 4 HCV, было по­казано определенное преимущество пегилиро-ванного ИФН2a в комбинации с рибавири-ном, в основном у пациентом с генотипом 1 [3, 51]. Хотя эффективность пегилированных моле­кул до сих пор является спорной, в настоящее время нет убедительных доказательств того, чтоодин пегилированный ИФН-а следует предпо­честь другому в качестве терапии первой линии.

Большое количество препаратов для лечения HCV находятся на различных стадиях доклини­ческих и клинических испытаний [60]. Новые те­рапевтические стратегии направлены на повыше­ние эффективности, сокращение сроков лечения, упрощение схем назначения, улучшение перено­симости и приверженности пациентов. Недавно были получены результаты исследования III фа­зы двух ингибиторов протеаз NS3/4 — телапреви-ра и боцепревира в комбинации с пегилирован-ным ИФН-а и рибавирином как у нелеченных, так и у не отвечающих на лечение пациентов (неответчиков), инфицированных генотипом 1 HCV [5, 33, 46, 59]. Другие антивирусные препа­раты прямого действия находятся на ранних ста­диях клинических испытаний, включая дополни­тельные ингибиторы протеаз, аналоги нуклеози-дов/нуклеотидов, ненуклеозидных ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV, ингиби­торов NS5A, а также ингибиторов циклофилина. В настоящее время также изучаются режимы те­рапии с/без рибавирина у пациентов, не ответив­ших на лечение интерферонами.

3. Методология

Стандарты EASL по лечению инфекции HCV были разработаны рабочей группой CPG, состо­ящей из экспертов, входящих в состав руковод­ства EASL. Представленные рекомендации прошли экспертную оценку внешними независи­мыми экспертами и утверждены руководством EASL. Стандарты были разработаны с использо­ванием поисковых систем баз данных PubMed и Кокрановского сообщества до декабря 2010 г.

Они основаны, по возможности, на доказатель­ной базе из имеющихся публикаций, а в случае, если доказательная база недоступна, — на опыте и мнении экспертов. По возможности указыва­ется уровень доказательности и степень реко­мендаций. Доказательность и рекомендации оценивали в соответствии с системой GRADE (Grading of Recommendations Assessment Develop­ment and Evaluation System). Таким образом, сте­пень достоверности рекомендаций отображает качество использованной доказательной базы. Качество доказательности в CPG классифици­ровано по одному из трех уровней: высокий (A), средний (B) или низкий (C). Система GRADE предлагает две степени оценки рекомендатель-ности: сильная (1) и слабая (2) (таблица). Таким образом, в руководстве оценивается качество до­казательности: чем выше качество доказатель­ности, тем сильнее степень рекомендаций; чем больше вариабельность значений и преимуществ или чем выше неопределенность, тем больше ве­роятность слабой рекомендательности.

Рабочая группа CPG HCV считает важными следующие вопросы:

   Как диагностировать острую и хроническую инфекцию вирусом гепатита С?

   Каковы цели и конечные точки лечения?

   Каковы результаты лечения, применяемого в настоящее время, и предикторы ответа?

   Как следует оценивать пациентов перед нача­лом терапии?

   Какие противопоказания к лечению?

   Каких пациентов следует лечить?

   Какое лечение следует использовать в качестве первой линии?

Как следует регулировать лечение?Таблица. Степень доказательности, используемая в руководстве EASL по клинической практике лечения инфекции вирусного гепатита С (адаптировано из системы GRADE)Уровень

доказательностиА

Высокий В

Средний С

Низкий


Маловероятно, что дальнейшие исследования изменят уверенность в оценке или эффекте

 

Существует вероятность, что дальнейшие исследования будут иметь большое значение для нашей уверенности в оценке или эффекте и могут изменить оценку

Очень высока вероятность того, что дальнейшие исследования будут иметь большое значение для нашей уверенности в оценке или эффекте и могут изменить оценку Направление изменения оценки неизвестноСтепень

рекомендательности1

Высокая 2

Слабая


Факторы, влияющие на степень рекомендательности, включают качество доказательств, предполагаемые исходы для пациентов и стоимость

   Вариабельность преимуществ и значений или другие варианты неопределенности Рекомендации даются с меньшей уверенностью, большими затратами или вовлечением ресурсовКак лечение должно быть адаптировано сог­ласно вирусологическому ответу?

   Как улучшить эффективность SoC?

   Как следует далее вести пациентов со УВО?

   Что следует рекомендовать при нестойком от­вете на SoC?

   Как лечить пациентов с тяжелым поражением печени?

   Как лечить особые группы пациентов?

   Как лечить пациентов с острым гепатитом С?

   Как следует вести нелеченных пациентов и пациентов с нестойким вирусологическим от­ветом?

   Каковы перспективы новых схем лечения? 4. Рекомендации

4.1. Диагноз острого и хронического гепатита С

Диагноз инфекции HCV основывается на оп­ределении анти-HCV антител методом иммуно-ферментного анализа и определения HCV-РНК с использованием чувствительного молекуляр­ного метода (нижняя граница определения < 50 МЕ/мл), в идеале — с помощью ПЦР в ре­жиме реального времени.

Диагноз хронического гепатита С основывает­ся на определении инфицирования HCV (поло­жительные анти-HCV антитела и HCV-РНК) у пациентов с признаками хронического гепатита. Реже (у пациентов с глубокой иммуносупрес-сией) анти-HCV антитела не определяются и HCV-РНК присутствует изолированно.

Рекомендации

1.     Необходим детальный сбор анамнеза и объективное исследование (A2), пациентов так­же следует опросить на предмет употребления алкоголя (A1).

2.     Диагноз инфекции HCV основывается на определении анти-HCV антител путем иммуно-ферментного анализа и HCV-РНК с помощью чувствительного молекулярного метода (A1).

3.     Для диагностики острого гепатита С, необ­ходимо определение HCV-РНК, так как HCV-РНК может появиться раньше, чем анти-HCV антитела (A2).

4.     Пациенты, положительные по анти-HCV и отрицательные по HCV-РНК, подлежат пов­торному тестированию через несколько недель

(B2).

5.     Положительные результаты анализов на анти-HCV и HCV-РНК не позволяют диффе­ренцировать острый гепатит С от обострения хронического гепатита С или острого гепатита другой этиологии у пациента с предсуществую-щим хроническим гепатитом С (B2).

 

6.      Диагноз хронического гепатита С следует верифицировать путем одновременного опреде­ления анти-HCV антител и HCV-РНК (A1).

7.      У пациентов с иммуносупрессией может потребоваться анализ на HCV-РНК при наличии гепатита в отсутствие анти-HCV антител (B2).

4.1.1. Профилактика передачи HCV и вакцинация против HAV и HBV

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

Автор неизвестен - 13 самых важных уроков библии

Автор неизвестен - Беседы на книгу бытие

Автор неизвестен - Беседы на шестоднев

Автор неизвестен - Богословие

Автор неизвестен - Божественность христа