Н Н Смоляр - Синтез и биологическая активность конденсированных производных тетрагидропиридина содержащих триазольный цикл - страница 1

Страницы:
1  2  3 

УДК 547.83+547.784

 

Смоляр Н. Н.1, Абрамянц М. Г.1, |Ютилов Ю. М.]1, Семенов Н. С.2, Тюренков И. Н.3 (1ИнФОУ НАНУ, 2ДонНТУУ ^Волгоградский государственный медицинский университет)

 

 

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА, СОДЕРЖАЩИХ ТРИАЗОЛЬНЫЙ ЦИКЛ

Взаимодействием 1-метил-, 1-фенил- и 1-бензил-1,2,3-триазоло[4,5-с]пиридинов с алкил(бензил)галогенидами или пивалоилбромидом в ацетонитриле синтезированы соответствующие моночетвертичные соли. Восстановлением данных солей борогидридом натрия в спиртовой среде или кипячением в муравьиной кислоте получены N1-, Ы5-замещенные 2-азаспинацеамина, дигидрохлориды которых были исследованы на кардиоваскулярную и нейротропную активность. Полученные результаты подтверждают перспективность синтеза и поиска биологически активных соединений среди производных данного ряда.

2-Азаспинацеамин или 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,3-триазоло[4,5-с]пиридин является ближайшим структурным 2-азааналогом спинацеамина, т.е. 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридина. Спинацеамин и его производное спинацин, или 4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновая кислота, играют важную биологическую роль в животном и растительном мире [1-4]. Производные спинацеамина, полученные синтетическим путем, также обладают широким спектром биологических свойств. В их ряду выявлены вещества с антиконвульсивным [5], антивирусным [6], антимикробным и фунгистатическим действием [7, 8]. Обнаружены производные спинацеамина со значительным анальгетическим и противовоспалительным эффектом [9, 10], а также с высокой противоязвенной и антисекреторной активностью [11, 12].

Широкий спектр биологической активности производных спинацеамина и молекулярно-структурная близость спинацеамина и 2-азаспинацеамина побудили нас к исследованию биологических свойств производных последнего. По аналогии с получением производных спинацеамина [6] мы разработали простой метод синтеза замещенных 2-азаспинацеамина [13] путем восстановления моночетвертичных солей производных 1,2,3-триазоло[4,5-с]пиридина борогидридом натрия в спиртовой среде.

Первые же испытания на биологическую активность показали, что производные 2-азаспинацеамина проявляют гипотензивное, психоседативное, миорелаксирующее и антигипоксическое действие [14]. В связи с этим мы сочли целесообразным продолжить синтез новых производных 2-азаспинацеамина и исследование их кардиоваскулярных и нейротропных свойств.

При нагревании 1-метил-, 1-фенил- и 1-бензил-1,2,3-триазоло[4,5-
с]пиридинов                   в   ацетонитриле   с   алкил(бензил)галогенидами или

пивалоилбромидом легко образуются моночетвертичные соли IV-IX. Восстановление солей IV-IX борогидридом натрия в спиртовой среде или посредством кипячения их в муравьиной кислоте [15] приводит к образованию N1-, ^-замещенных 2-азаспинацеамина (X-XV).


(I, IV, X)R = CH3, R' = CH2CH3; (II, V, XI)R = CaHs, R' = CH2CH3; (III, VI, XII)R = CH2CaHs, R' = CH3; (III, VII, XIII)R = CH2CaHs, R' = CH2CH3; (III, VIII, XIV)R = R' = CH2CaHs; (I, IX)R = CH3; R' = H2C(CO)C(CH3)3; (XV)R = CH3, R' = H2CCHOHC(CH3)3; (IV-VII)X = I; (VIII)X = Cl; (IX)X = Br.

Строение полученных солей IV-IX и оснований X-XV подтверждено данными ИК- и ЯМР 1Н-спектров. В спектрах ЯМР 1Н солей IV-IX, помимо сигналов заместителей R и R', присутствуют сигналы ароматических протонов пиридинового фрагмента, тогда как в спектрах оснований X-XV наблюдаются сигналы протонов метиленовых групп тетрагидропиридинового фрагмента. Поскольку производные 2-азаспинацеамина X-XV представляют собой низкоплавкие вещества, то путем обработки их спиртовых растворов концентрированной соляной кислотой были получены соответствующие дигидрохлориды, которые затем исследовались на биологическую активность [16-18].

 

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры соединений записаны на спектрофотометре UR-20 в вазелиновом масле. ЯМР 1Н-спектры записаны на приборе «Tesla BS-467C» (с рабочей частотой 80 МГц) в СF3COOH, внутренний стандарт — ТМС. Контроль за чистотой и индивидуальностью полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-245 (спирт, обнаружение парами иода или в УФ-свете). Данные элементного анализа соответствуют брутто-формулам. Исходные 1,2,3-триазоло[4,5-с/пиридины получены по методам, приведенным в работах [19, 20].

Получение галогенидов 1,5-дизамещенных 1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридиния (IV-IX). К раствору 10 ммоль основания в 15 мл ацетонитрила прибавляют 15 ммоль соответствующего алкил(бензил)галогенида. Смесь нагревают при температуре кипения в течение 4-5 ч. Выпавшую в осадок соль отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из 2-пропанола.

1-Метил-5-этил-1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридинийиодид (IV). Выход 97%. Тпл. 195-197°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 1,80 (т, 3Н, ^-СН2СН3); 4,60 (с, 3Н, СН3); 4,93 (к, 2Н, N5-CH2CH3); 8,48 (д, 1Н, 7-Н, J 7,0 Гц); 8,81 (д, 1Н, 6-Н, J 7,0 Гц); 10,06 (с, 1Н, 4-Н). Найдено, %: С 32,95; Н 3,76; N 19,13. C8H11IN4. Вычислено, %: С 33,12; Н 3,82; N 19,31.

5-Этил-1-фенил-1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридинийиодид (V). Выход 85%. Тпл. 165-166^. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 1,75 (т, 3Н, N5-CH2CH3); 4,91 (к, 2Н, N5-CH2CH3); 7,63 (с, 5Н, С6Н5); 8,35 (д, 1Н, 7-Н, J 7,0 Гц); 8,83 (д, 1Н, 6-Н, J 7,0 Гц); 10,10 (с, 1Н, 4-Н). Найдено, %: С 44,22; Н 3,65; N 15,77. C13H13IN4. Вычислено, %: С 44,33; Н 3,72; N 15,91.

5-Метил-1-бензил-1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридинийиодид (VI). Выход 85%. Тпл 193-195°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 4,55 (с, 3Н, СН3); 6,05 (с, 2Н, N1-C_H2C6H5); 7,30 (с, 5Н, N1-CH2CgH5); 8,10 (д, 1Н, 7-Н, J 7,0 Гц); 8,55 (д, 1Н, 6-Н, J 7,0 Гц); 9,96 (с, 1Н 4-Н). Найдено, %: С 44,19; Н 3,68; N 15,73. C13H13IH4. Вычислено, %: С 44,33; Н 3,72; N 15,91.

5-Этил-1-бензил-1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридинийиодид (VII). Выход 98%. Тпл 114-116°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 1,90 (м, 3Н, СН3); 4,87 (к, 2Н, N5-C_H|2CH3); 6,12 (с, 2Н, N1-CH2C6H5); 7,40 (с, 5Н, N^CH^^; 8,10 (д, 1Н, 7-Н, J 7,0 Гц); 8,67 (д, 1Н, 6-Н, J 7,0 Гц); 10,03 (с, 1Н, 4-Н). Найдено, %: С 45,75; Н 4,07; N 15,14. C14H15IN4. Вычислено, %: С 45,92; Н 4,13; N 15,30.

1,5-Дибензил-1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридинийхлорид (VIII). Выход 85%. Тпл. 177-180°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 5,52 (с, 2Н, N1-C_H2C6H5); 5,63 (с, 2Н, N5-C_H2C6H5); 6,90 (с, 5Н, N1-CH2CgH5); 6,97 (с, 5Н, N5-CH2C§H5); 7,45 (д, 1Н, 7-Н, J 7,0 Гц); 8,08 (д, 1Н, 6-Н, J 7,0 Гц); 9,33 (с, 1Н, 4-Н). Найдено, %: С 67,58; Н 5,03; N 16,49. C19H17CW4. Вычислено, %: С 67,75; Н 5,09; N 16,63.

1-Метил-5-пивалоилметил-1,2,3-триазоло/4,5-с/пиридинийбромид (IX). Выход 94%. Тпл > 340°С. ИК-спектр, Vmax, см-1: 1680 (С=О). Найдено, %: С 45,87; Н 5,41; N 17,72. C^H^Br^O. Вычислено, %: С 46,01; Н 5,47; N 17,89.

 

Получение дигидрохлоридов 1,5-дизамещенных 2-азаспинацеамина

(X-XV)

Метод А. К раствору 10 ммоль четвертичной соли IV-IX в 25 мл спирта и 25 мл воды прибавляют частями в течение 2 ч при перемешивании и комнатной температуре 0,57 г (15 ммоль) борогидрида натрия. Спустя 15-20 ч реакционную смесь упаривают досуха, а из остатка продукт реакции экстрагируют бензолом. После отгонки бензола остаток растворяют в 8 мл спирта, прибавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха. Полученные дигидрохлориды оснований X-XV перекристаллизовывают из 2-пропанола.

Дигидрохлорид 1-метил-5-этил-2-азаспинацеамина (X). Выход 95%. Тпл. 258-261°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 1,50 (т, 3Н, СН3); 3,50 (т, 2Н, 7-СН2); 3,70 (т, 2Н, 6-СН2); 4,22 (с, 3Н, ^-СН2С_Н3); 4,73 (к, 2Н, N5-CH2CH3); 5,06 (т, 2Н, 4-СН2). Найдено, %: С 40,00; Н 6,88; N 23,28. C8H14N42HCL Вычислено, %: С 40,18; Н 6,74; N 23,43.

Дигидрохлорид 5-этил-1-фенил-2-азаспинацеамина (XI). Выход 83%. Тпл. 204-207°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 1,55 (т, 3Н, СН3); 3,55 (т, 2Н, 7-СН2); 3,70 (т, 2Н, 6-СН2); 4,13 (к, 2Н, N1-C_H2C6H5); 5,11 (т, 2Н, 4-СН2); 7,43 (с, 5Н, N1-CH2CgH5). Найдено, %: С 51,62; Н 6,07; N 18,40. СН1aN4■2HCl. Вычислено, %: С 51,81; Н 6,02; N 18,59.

Дигидрохлорид 5-метил-1-бензил-2-азаспинацеамина (XII). Выход 93%. Тпл 199-202°С. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 3,18 (с, 3Н, СН3); 3,50 (т, 2Н, 7-СН2); 3,93 (т, 2Н, 6-СН2); 5,00 (к, 2Н, 4-СН2); 5,72 (с, 2Н, N1-C_H2C6H5); 7,32 (с, 5Н, N1-CH2CgH5). Найдено, %: С 51,65; Н 6,13; N 18,42. C^^N^HC!. Вычислено, %: С 51,81; Н 6,02;

N 18,59.

Дигидрохлорид 5-этил-1-бензил-2-азаспинацеамина (XIII). Выход 92%. Тпл.
164-166^. ЯМР 1Н-спектр, 5, м.д.: 1,45 (т, 3Н, N5-CH2CH3); 3,25 (к, 2Н, N5-CH2CH3);
3,57 (т, 2Н, 7-СН2); 3,97 (т, 2Н,                  5,10 (т, 2Н, 4-СН2); 5,73 (с, 2Н, N^(^6^);

7,35 (с, 5Н, N1-CH2CgH5). Найдено, %: С 53,15; Н 6,43; N 17,60. CnH^N^HCl. Вычислено, %: С 53,34; Н 6,39; N 17,77.

Страницы:
1  2  3 


Похожие статьи

Н Н Смоляр - Синтез и биологическая активность конденсированных производных тетрагидропиридина содержащих триазольный цикл